本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及2-丁基-6-硝基吲哚的合成方法。
背景技术：
：吲哚类化合物在自然界中广泛存在，许多芳环上含有取代基的吲哚具有生物活性和药理活性，因此可作为药物先导物。一些吲哚衍生物已被证实具有药理作用，可制备成药物。例如，具有抗肿瘤活性的吲哚生物碱、磷酸二酯酶的抑制剂、肝炎C病毒NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂、CDK4的抑制剂等。目前，有机合成的吲哚得到了长足的发展，合成方法较多，合成出的吲哚大多可用作医药中间体，其中关于2-丁基-6-硝基吲哚的合成方法鲜有记载。公开号为CN104098498A、公开日为2014.10.15、申请人为天津市斯芬克司药物研发有限公司的中国专利公开了“一种吲唑类化合物及其制备方法”，该化合物为4-氟-7-硝基吲哚，制备方法如下：(1)在亚硝酸钠和浓盐酸的溶液中，化合物1重氮化后与2-甲基乙酰乙酸乙酯形成席夫碱，得到化合物2；(2)化合物2在多聚磷酸作用下闭环形成吲哚，得到化合物3；(3)化合物3通过碱性水解脂成酸，得到化合物4；(4)化合物4去羧基，得到化合物5粗品；(5)化合物5在Boc保护下分离，得到化合物5a；(6)化合物5a通过去Boc得终产品化合物5纯品；所得终产物在预防和治疗糖尿病等方面具有广泛应用前景。然而，该方法不能合成出2-丁基-6-硝基吲哚。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供2-丁基-6-硝基吲哚的合成方法，该合成方法的收率较高。为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：2-丁基-6-硝基吲哚的合成方法，包括以下步骤：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入氢氧化钠溶液，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。优选地，本发明所述步骤(1)中，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:(40-42)。优选地，本发明所述步骤(2)中，膦酸溶液的浓度为2mol/L，氯化钡溶液的浓度为2mol/L，氢氧化钠溶液的浓度为4mol/L。优选地，本发明所述步骤(2)中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2。优选地，本发明所述步骤(3)中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33。优选地，本发明所述步骤(4)中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1。优选地，本发明所述步骤(6)中，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20。优选地，本发明所述步骤(6)中，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31。优选地，本发明所述步骤(7)中，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的合成路线是先将2-氨基-4-硝基苯酚与三氟乙酸酐反应制得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚，然后将2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应制得三氟甲基磺酸酯，最后将三氟甲基磺酸酯与1-己炔关环合成制得目标产物，本发明在缩合反应时使用的碱以及关环合成时使用的催化剂均不同于现有的传统技术，本发明先是将二乙烯三胺与盐酸、甲醛、亚磷酸反应制得有机膦酸，然后将其与氯化钡反应制得有机膦酸钡，再将有机膦酸钡与氢氧化钠、钠反应制得有机膦酸钡负载钠，以及将有机膦酸钡与三苯基膦钯反应制得有机膦酸钡负载钯，有机膦酸钡负载钠用于缩合反应，有机膦酸钡负载钯则用于关环合成，有机膦酸钡负载钠与有机膦酸钡负载钯的催化活性和选择性均较好，因此大大提高了整个合成过程的收率，而且有机膦酸钡负载钠与有机膦酸钡负载钯可重复使用5次左右，易于再生，因此可有效降低成本，而且对环境友好。具体实施方式下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。实施例1按照以下步骤合成2-丁基-6-硝基吲哚：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:40，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。实施例2按照以下步骤合成2-丁基-6-硝基吲哚：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:40.4，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。实施例3按照以下步骤合成2-丁基-6-硝基吲哚：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:40.8，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。实施例4按照以下步骤合成2-丁基-6-硝基吲哚：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:41.2，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。实施例5按照以下步骤合成2-丁基-6-硝基吲哚：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:41.6，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。实施例6按照以下步骤合成2-丁基-6-硝基吲哚：(1)在反应瓶中加入二乙烯三胺，开启搅拌后滴加入36％质量浓度的盐酸溶液，调节ph值为6后加入质量浓度40％的甲醛溶液以及亚磷酸，二乙烯三胺、盐酸、甲醛、亚磷酸的质量比为10:11:18:42，加热至45℃后搅拌反应50分钟，继续加热至回流温度后继续搅拌反应3.5小时，取出后用去离子水反复洗涤至中性，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸；(2)将步骤(1)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的膦酸溶液，将氯化钡加入去离子水中，搅拌至完全溶解后得到浓度为2mol/L的氯化钡溶液，搅拌条件下将氯化钡溶解滴加入膦酸溶液中，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液，二乙烯三胺五亚甲基膦酸、氯化钡、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2，加热至回流温度后搅拌反应3小时，将得到的产物过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡；(3)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入5％质量浓度的氢氧化钠溶液中，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、氢氧化钠溶液的质量比为1:8，室温下搅拌20小时后过滤，用去离子水洗涤至ph值为8，烘干后得到二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，将金属钠加入二甲苯中，氮气氛围下搅拌回流至金属钠变为钠珠，冷却至室温后加入二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠，金属钠、二甲苯、二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡-氢氧化钠的质量比为1:570:33，加热至回流温度，搅拌反应至钠珠完全小时，减压蒸除二甲苯，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钠；(4)将步骤(2)所得二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡加入去离子水中，分散均匀后加入三苯基膦钯，二乙烯三胺五亚甲基膦酸钡、去离子水、三苯基膦钯的质量比为10:500:1，转入反应釜中，通入氢气至压力为2MPa，加热至45℃后搅拌7小时，将得到的产物抽滤后用去离子水洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到有机膦酸钡负载钯；(5)将加入冰水浴中的反应瓶中，加入吡啶、THF，滴加入三氟乙酸酐后加热至室温，2-氨基-4-硝基苯酚、吡啶、THF、三氟乙酸酐的质量比为13:110:340:20，搅拌24小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用稀盐酸、碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚；(6)将THF和步骤(3)所得有机膦酸钡负载钠加入冰水浴中的反应瓶中，滴加入步骤(5)所得2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，THF、有机膦酸钡负载钠、2-(N-三氟甲基乙酰)氨基-4-硝基苯酚、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的质量比为600:10:15:31，然后升温至室温，氮气保护下反应20小时后加入氯化钠溶液分成水层和有机层，有机层用碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到三氟甲基磺酸酯；(7)氮气保护下，将步骤(6)所得三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、步骤(4)所得有机膦酸钡负载钯、碘化铜加入反应瓶中，然后加入DMF、三乙胺、1-己炔，三氟甲基磺酸酯、四正丁基碘化铵、有机膦酸钡负载钯、碘化铜、DMF、三乙胺、1-己炔的质量比为15:24:4:2:749:192:19，加入至75℃后搅拌42小时，冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，分成水层和有机层，有机层用氯化铵、氯化钠溶液洗涤后合并，用硫酸钠干燥后过滤，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷提纯、重结晶，干燥后得到2-丁基-6-硝基吲哚。实施例1-6的收率和产物的纯度以下表所示：实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6收率/％71.571.672.372.272.471.8由该表可见，本发明实施例1-6的收率较高。上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属
技术领域：
中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。当前第1页1 2 3