本发明涉及5-溴吲哚的合成技术，具体涉及一种由吲哚经加氢、酰化、溴化、脱酰、氧化脱氢制备5-溴吲哚的合成方法。
背景技术：
5-溴吲哚，英文名称5-Bromoindole，分子式为C8H6BrN，分子量为196.05，是一种重要的医药化工中间体。
吲哚类化合物在自然界中广泛存在，许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生理活性。5-取代吲哚类化合物是一种重要的中间体，在合成医药、染料等方面有重要的应用。松果腺素(melatonin,N-acetyl-5-methoxyuyptamine)又名脑白金，主要由5-甲氧基吲哚制取，它直接作用于下丘脑，具有促进睡眠、调节内分泌，增强免疫力等多种生理功能。5-氰基取代的吲哚类化合物用于制备血管收缩剂以治疗偏头痛，同时也是抗抑郁药盐酸维拉唑酮的重要中间体。含有5-叠氮吲哚结构的染料可用于角质蛋白(头发、羊毛)的染色。5-呋喃或噻吩取代的色胺类化合物可用于作5-HTID受体的兴奋剂。5-咪基吲哚是凝血酶的抑制剂，它可由5-氰基吲哚-1-羧酸与4-苯基哌啶反应得到。5-溴吲哚是合成5-氰基吲哚、5-甲氧基吲哚等化合物的重要中间体，因此对5-溴吲哚的合成工艺开发是十分必要的。
国内外关于5-溴吲哚合成的报道，主要是采用吲哚先磺化再溴化的工艺，该工艺高酸高碱，产品含硫高，污染环境严重。反应过程耗时长，对搅拌设备要求高，收率相对较低。该工艺最大缺点是溴化过程中容易引进7位溴代异构体，对于医药行业，这是十分危险的。目前国内大多采用此方法生产5-溴吲哚，生产规模不大。为了充分利用煤焦油中的吲哚资源，开发一条反应条件温和、绿色环保、反应收率高、成本低的5-溴吲哚工艺路线，具有较高的战略意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，相对于原有醋酐和溴素溴化工艺，反应条件温和，环境污染小，成本低；确保医药产品安全性更高。
本发明采用以下技术方案实现：
医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，先通过低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，对氮进行保护，经过绿色溴化工艺，得到高纯度溴化产品，经过脱保护，氧化脱氢制备关键医药中间体5-溴吲哚。
采用的技术方案：①由吲哚经过低温低压液相加氢得到吲哚啉；②吲哚啉与酰化试剂反应合成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉经清洁溴化得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在浓盐酸的作用下脱酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉经过氧化脱氢得到关键医药中间体5-溴吲哚。具体操作步骤如下：
步骤1：吲哚啉的合成
a)将吲哚、金属催化剂、有机溶剂加入到高压釜中搅拌均匀，吲哚、金属催化剂、有机溶剂的质量比1:(0.05～0.50):(2～8)得到反应液A；
b)高压釜经过氮气，氢气充分置换后，反应液A在H2压力为1～2.50Mpa，温度70～150℃反应；
c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，过滤出催化剂，得到滤液B；
d)滤液B回收有机溶剂后，投入到减压蒸馏釜内，收集65℃/1.33×10-3Mpa的馏分，得到吲哚啉产品。
步骤2：N-乙酰基吲哚啉合成
a)将吲哚啉、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，得到反应混合物C；
b)向混合物C中滴加酰化试剂，滴加完毕后，监控至原料消失。吲哚啉、酰化试剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(1～2):(1～20)，0～50℃反应，得到混合物D；
c)将混合物D回收溶剂后，得到N-乙酰基吲哚啉产品；
步骤3：N-乙酰基-5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，N-乙酰基吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(0.50～2):(2～20)，得到反应混合物E；
b)反应混合物E在0～45℃下反应，得到混合物F；
c)混合物F用亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，饱和亚硫酸氢钠的质量与反应液F比为1:(1～10)，分液，得到有机相G和水相H；
d)有机相G进行水洗，水量与有机相的质量比为(1～5):1；
e)步骤(d)得到的有机相G经回收溶剂后，得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉产品；
步骤4：5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基-5-溴吲哚啉、浓盐酸、醇类溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，N-乙酰基-5-溴吲哚啉、浓盐酸、醇类溶剂的摩尔比为1:(0.50～5)：(0.50～5)，得到反应混合物I；
b)反应混合物I在30～100℃，反应4～8h，色谱监控原料消失；
c)用碱溶液中和至pH＝5～11，碱与反应液I中的浓盐酸的质量比为(1～5):1，碱溶液的质量百分比为5％～50％；
d)分层，得到有机相J和水相K；
e)回收溶剂，得到5-溴吲哚啉产品。
步骤5:5-溴吲哚的合成
a)将5-溴吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，5-溴吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂的质量比为1:(0.50～5):(1～10)，得到反应混合物L；
b)反应混合物L在40～150℃，氧化剂流量为100～400mL/min，反应7～40h，色谱监控原料消失；
c)过滤，滤出脱氢催化剂，得到有机层M，回收溶剂，得到5-溴吲哚产品。
反应过程如下：
步骤1中所述的金属催化剂为钯碳、钌炭、铂炭、雷尼镍以及镍/Al2O3中的一种；有机溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或其混合物。
步骤1中所述的吲哚、金属催化剂、有机溶剂的质量比为1:(0.05～0.50):(2～8)；反应压力为1～2.50MPa；反应温度为70～150℃。
步骤2所述的酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯、丙酰氯中的一种，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷中一种或其混合物。
步骤2所述的吲哚啉、酰化试剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(1～2):(1～20)，反应温度为0～50℃。
步骤3中所述的溴化剂为二溴海因、NBS、氢溴酸/H2O2；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或1,2-二氯乙烷中的一种或其混合物。
步骤3中所述的N-乙酰基吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(0.50～2):(2～20)，反应温度为0～45℃。
步骤4中所述的酸为盐酸，溶剂为甲醇、乙醇中的一种或其混合物。
步骤4中所述的N-乙酰基-5-溴吲哚啉、浓盐酸、醇类溶剂的摩尔比为1:(0.50～5)：(0.50～5)，反应温度为30～100℃。
步骤5中所述的氧化剂为空气、氧气中的一种；催化剂为活性炭、泡沫炭和活性炭纤维中一种；溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或其混合物。
步骤5中所述的5-溴吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂的质量比为1:(0.50～5):(1～10)，反应温度为40～150℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)开发一条绿色合成新工艺,相对于原工艺,有效控制5-溴吲哚产品溴代异构体,确保医药产品安全性更高；
2)相对于原有醋酐和溴素溴化工艺，反应条件温和，环境污染小，成本低。
3)设备投入小，工艺简单，易于操作设备腐蚀小，工艺更加适合工业化生产。
具体实例方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
以下实施例对本发明进行详细描述。这些实施例仅是对本发明的最佳实施方案进行描述，并不对本发明的范围进行限制。
医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，采用的技术方案：①由吲哚经过低温低压液相加氢得到吲哚啉；②吲哚啉与酰化试剂反应合成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉经清洁溴化得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在浓盐酸的作用下脱酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉经过氧化脱氢得到关键医药中间体5-溴吲哚。具体操作步骤如下：
步骤1：吲哚啉的合成
a)将吲哚、金属催化剂、有机溶剂加入到高压釜中搅拌均匀，吲哚、金属催化剂、有机溶剂的质量比1:(0.05～0.50):(2～8)得到反应液A；
b)高压釜经过氮气，氢气充分置换后，反应液A在H2压力为1～2.50Mpa，温度70～150℃反应；
c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，过滤出催化剂，得到滤液B；
d)滤液B回收有机溶剂后，投入到减压蒸馏釜内，收集65℃/1.33×10-3Mpa的馏分，得到吲哚啉产品。
步骤2：N-乙酰基吲哚啉合成
a)将吲哚啉、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，得到反应混合物C；
b)向混合物C中滴加酰化试剂，滴加完毕后，监控至原料消失。吲哚啉、酰化试剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(1～2):(1～20)，0～50℃反应，得到混合物D；
c)将混合物D回收溶剂后，得到N-乙酰基吲哚啉产品；
步骤3：N-乙酰基-5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，N-乙酰基吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(0.50～2):(2～20)，得到反应混合物E；
b)反应混合物E在0～45℃下反应，得到混合物F；
c)混合物F用亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，饱和亚硫酸氢钠的质量与反应液F比为1:(1～10)，分液，得到有机相G和水相H；
d)有机相G进行水洗，水量与有机相的质量比为(1～5):1；
e)步骤(d)得到的有机相G经回收溶剂后，得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉产品；
步骤4：5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基-5-溴吲哚啉、浓盐酸、醇类溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，N-乙酰基-5-溴吲哚啉、浓盐酸、醇类溶剂的摩尔比为1:(0.50～5)：(0.50～5)，得到反应混合物I；
b)反应混合物I在30～100℃，反应4～8h，色谱监控原料消失；
c)用碱溶液中和至pH＝5～11，碱与反应液I中的浓盐酸的质量比为(1～5):1，碱溶液的质量百分比为5％～50％；
d)分层，得到有机相J和水相K；
e)回收溶剂，得到5-溴吲哚啉产品。
步骤5:5-溴吲哚的合成
a)将5-溴吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，5-溴吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂的质量比为1:(0.50～5):(1～10)，得到反应混合物L；
b)反应混合物L在40～150℃，氧化剂流量为100～400mL/min，反应7～40h，色谱监控原料消失；
c)过滤，滤出脱氢催化剂，得到有机层M，回收溶剂，得到5-溴吲哚产品。
反应过程如下：
步骤1中所述的金属催化剂为钯碳、钌炭、铂炭、雷尼镍以及镍/Al2O3中的一种；有机溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或其混合物。
步骤1中所述的吲哚、金属催化剂、有机溶剂的质量比为1:(0.05～0.50):(2～8)；反应压力为1～2.50MPa；反应温度为70～150℃。
步骤2所述的酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯、丙酰氯中的一种，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷中一种或其混合物。
步骤2所述的吲哚啉、酰化试剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(1～2):(1～20)，反应温度为0～50℃。
步骤3中所述的溴化剂为二溴海因、NBS、氢溴酸/H2O2；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或1,2-二氯乙烷中的一种或其混合物。
步骤3中所述的N-乙酰基吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:(0.50～2):(2～20)，反应温度为0～45℃。
步骤4中所述的酸为盐酸，溶剂为甲醇、乙醇中的一种或其混合物。
步骤4中所述的N-乙酰基-5-溴吲哚啉、浓盐酸、醇类溶剂的摩尔比为1:(0.50～5)：(0.50～5)，反应温度为30～100℃。
步骤5中所述的氧化剂为空气、氧气中的一种；催化剂为活性炭、泡沫炭和活性炭纤维中一种；溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或其混合物。
步骤5中所述的5-溴吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂的质量比为1:(0.50～5):(1～10)，反应温度为40～150℃。
实例1：
医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，采用的技术方案：①由吲哚经过低温低压液相加氢得到吲哚啉；②吲哚啉与酰化试剂反应合成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉经清洁溴化得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在浓盐酸的作用下脱酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉经过氧化脱氢得到关键医药中间体5-溴吲哚。具体操作如下：
(1)吲哚啉的合成
a)将吲哚100g(0.85mol)、钯炭催化剂5g(10％w.t)二甲苯200g加入到高压釜中搅拌均匀，得到反应液A；
b)高压釜经过氮气置换8次，氢气置换4次后，反应液A在氢气2Mpa，温度130℃反应；
c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，滤出催化剂，得到滤液B；
d)滤液B回收有机溶剂后，投入到减压蒸馏釜内，收集65℃/1.33×10-3Mpa的馏分，得到吲哚啉产品91.56g，收率90.02％，产品气相色谱纯度≥96％。
(2)N-乙酰基吲哚啉的合成
a)将吲哚啉16g(0.13mol)、二氯甲烷130g投入到反应瓶内，得到反应混合物C；
b)向混合物C中滴加醋酸酐43g(0.13mol)，滴加完毕后，35℃反应，得到混合物D；
c)将混合物D回收二氯甲烷溶剂后，得到N-乙酰基吲哚啉产品20.41g，收率94.15％，产品液相色谱纯度≥99％；
(3)N-乙酰基-5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基吲哚啉20.30g(0.13mol)、二溴海因18g(0.06mol)、二氯甲烷260g投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物E；
b)反应混合物在35℃下反应，得到混合物F；
c)混合物F用65g亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，分液，得到有机相G和水相H；
d)有机相G进行水洗，水量为300g；
e)步骤(d)得到的有机相G回收溶剂后，得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉产品27.57g，收率91.22％，产品液相色谱纯度≥98％；
(4)5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基-5-溴吲哚啉38g(0.16mol)、浓盐酸31g、乙醇41g投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物I；
b)反应混合物I在78℃，反应4h，色谱监控原料消失；
c)用55g的氢氧化钠溶液中和；
d)分层，得到有机相J和水相K；
e)有机相J用445g氯仿萃取3次，合并有机层，回收溶剂，得到5-溴吲哚啉产品30.74g，收率98.04％，含量≥99％。
(5)5-溴吲哚合成
a)将30g(0.15mol)5-溴吲哚啉、60g活性碳纤维催化剂、264g二甲苯投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物L；
b)反应混合物L在100℃，氧气流量为200mL/min，反应8h，，色谱监控原料消失；
c)过滤，滤出活性碳纤维催化剂，有机层回收溶剂，得到5-溴吲哚产品22.37g，收率75.34％，含量≥95％。
实例2：
医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，采用的技术方案：①由吲哚经过低温低压液相加氢得到吲哚啉；②吲哚啉与酰化试剂反应合成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉经清洁溴化得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在浓盐酸的作用下脱酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉经过氧化脱氢得到关键医药中间体5-溴吲哚。具体操作如下：
(1)吲哚啉的合成
a)将吲哚100g(0.85mol)、钯炭催化剂12g(10％w.t)、甲苯180g投入到高压釜中搅拌均匀，得到反应液A；
b)高压釜经过氮气置换8次，氢气置换4次后，反应液A在氢气2.20Mpa，温度100℃反应；
c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，滤出催化剂，得到滤液B；
d)滤液B回收甲苯后，投入到减压蒸馏釜内，收集65℃/1.33×10-3Mpa的馏分，得到吲哚啉产品93.92g，收率92.34％，产品气相色谱纯度≥96％。
(2)N-乙酰基吲哚啉的合成
a)将吲哚啉16g(0.13mol)、1,2-二氯乙烷140g、18.56g无水碳酸钾投入到反应瓶内，得到反应混合物C；
b)将混合物C降温至0℃，向混合物C中滴加乙酰氯11g(0.16mol)，滴加完毕后0℃反应，得到混合物D；
c)将混合物D回收1,2-二氯乙烷后，得到N-乙酰基吲哚啉产品18.55g，收率85.68％，产品液相色谱纯度≥98％；
(3)N-乙酰基-5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基吲哚啉65g(0.40mol)、540g 1,2-二氯乙烷投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物E；
b)将反应混合物E降温至0～5℃，滴加76.80g(0.48mol)溴素，得到混合物F；
c)混合物F用75g亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，分液，得到有机相G和水相H；
d)有机相G进行水洗，水量为400g；
e)步骤(d)得到的有机相G回收1,2-二氯甲烷后，得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉产品90.24，收率93.14％，产品液相色谱纯度≥98％；
(3)5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基-5-溴吲哚啉38g(0.16mol)、浓盐酸41g、甲醇50g投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物I；
b)反应混合物I在70℃；
c)用70g的氢氧化钠溶液中和至，氢氧化钠溶液的质量百分比为30％；
d)分层，得到有机相J和水相K；
e)有机相J用397g二氯甲烷萃取3次，合并有机层，回收二氯甲烷溶剂，得到5-溴吲哚啉产品28.32g，收率90.32％，含量≥99％。
(5)5-溴吲哚合成
a)将30g(0.15mol)5-溴吲哚啉、50g泡沫炭、250g甲苯投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物L；
b)反应混合物L在70℃，氧气流量为220mL/min，反应15h，，色谱监控原料消失；
c)过滤，滤出泡沫炭，有机层回收溶剂，得到5-溴吲哚产品20.05g，收率67.51％，含量≥95％。
实例3：
医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，采用的技术方案：①由吲哚经过低温低压液相加氢得到吲哚啉；②吲哚啉与酰化试剂反应合成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉经清洁溴化得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在浓盐酸的作用下脱酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉经过氧化脱氢得到关键医药中间体5-溴吲哚。具体操作如下：
(1)吲哚啉的合成
a)将吲哚100g(0.85mol)、钯炭催化剂10g(10％w.t)，二甲苯150g加入到高压釜中搅拌均匀，得到反应液A；
b)高压釜经过氮气置换8次，氢气置换4次后，反应液A在氢气2Mpa，温度120℃反应；
c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，滤出催化剂，得到滤液B；
d)滤液B回收二甲苯后投入到减压蒸馏瓶内，收集65℃/1.33×10-3Mpa的馏分，得到吲哚啉产品96.06g，收率94.45％，产品气相色谱纯度≥96％。
(2)N-乙酰基吲哚啉的合成
a)将吲哚啉16g(0.13mol)、二氯甲烷130g投入到反应瓶内，得到反应混合物C；
b)向混合物C中滴加醋酸酐15g(0.15mol)，滴加完毕后，50℃反应，得到混合物D；
c)将混合物D回收二氯甲烷溶剂后，得到N-乙酰基吲哚啉产品20.81g，收率96.15％，产品液相色谱纯度≥99％；
(3)N-乙酰基-5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基吲哚啉23g(0.14mol)、48％氢溴酸23.63g(0.14mol)、二氯甲烷260g投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物E；
b)将反应混合物降温至20℃，滴加15.87g30％的双氧水反应，得到混合物F；
c)混合物F用60g亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，分液，得到有机相G和水相H；
d)有机相G进行水洗，水量为200g；
e)步骤(d)得到的有机相G回收二氯甲烷溶剂后，得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉产品32.79g，收率95.64％，产品液相色谱纯度≥99％；
(3)5-溴吲哚啉的合成
a)将N-乙酰基-5-溴吲哚啉38g(0.16mol)、浓盐酸41g、乙醇50g投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物I；
b)反应混合物I在80℃；
c)用50g的氢氧化钠溶液中和，氢氧化钠溶液的质量百分比为40％；
d)分层，得到有机相J和水相K；
e)有机相J用400g二氯甲烷萃取3次，合并有机层，回收二氯甲烷溶剂，得到5-溴吲哚啉产品29.50g，收率94.10％，含量≥99％。
(5)5-溴吲哚合成
a)将30g(0.15mol)5-溴吲哚啉、60g活性炭、264g二甲苯投入到反应瓶内，搅拌均匀，得到反应混合物L；
b)反应混合物L在80℃，氧气流量为200mL/min，反应10h，，色谱监控原料消失；
c)过滤，滤出活性炭，有机层回收溶剂，得到5-溴吲哚产品25.32g，收率85.25％，含量≥98％。