一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物，及其制备方法，以及该含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
：邻菲罗啉作为平面分子，具备与DNA作用的潜能，其作用方式主要为三种不同的非共价方式：沟面结合、插入结合以及嵌入结合；此外，还有静电结合，以及氢键、离子键、范德华力和疏水键等弱相互作用。这些作用常会诱发许多的生物效应，阻碍核酸信息的正常表达，从而具备抑制DNA的复制抗癌抗肿瘤的潜能。据报道，邻菲罗啉具有杀菌和荧光性质，现已被广泛应用于制备大分子生物探针、发光材料及抗菌等领域(SenthilK.R，etal.，Polyhedron2008，27：1111)。萘甲酸用作有机合成中间体及植物生长调节剂，及其衍生物表现出良好的生物活性。中国专利CN1312285C公开了1，4－二羟基－2－萘甲酸的其制备方法，以及1，4－二羟基－2－萘甲酸组合物有助于改进肠道菌群、缓解与摄入牛奶相关的腹部不适并防止代谢性骨疾病。中国专利CN101687801B公开了用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚。中国专利CN103193801B公开了一含邻菲罗啉衍生物配体的过渡金属铜(II)配合物与DNA的相互作用，及对人宫颈癌细胞抗肿瘤活活性研究。中国专利CN101721411B公开了邻菲罗啉衍生物或其药物学上可接受的盐在制备预防或治疗肝癌药物中的应用。中国专利CN102146088A公开了一类单位取代或多位取代的1，10-邻菲罗啉衍生物铜配合物及其制备方法，以及该类配合物在制备预防和治疗癌以及肿瘤疾病的药物中的应用。基于邻菲罗啉和萘甲酸是经实验证明具有较好生物活性的物质，本发明选择萘甲酸和邻菲罗啉为配体，与乙酸钙在一定条件下反应，合成得到了对NCI-H460（人肺癌细胞），MCF7（人乳腺腺癌细胞），HEPG2（人肝癌细胞）的抑制活性较强的聚合物，为开发抗癌药物提供了新途径。技术实现要素：针对上述现有技术存在的问题，本发明的第一目的是提供了一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。本发明的第二目的是提供上述含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备方法。本发明的第三目是提供上述含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物在制备抗癌药物中的应用。作为本发明第一方面的一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物，其为如下结构式(I)的聚合物：(I)。本发明的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物经元素分析、红外光谱分析及X-射线单晶结构分析，结果如下：元素分析(C34H22CaN2O4)：理论值：C，72.58；H，3.94；N，4.98。测定值：C，71.93；H，3.98；N，5.08。IR(KBr,cm-1):3421.72(m)，3047.53(m)，3007.02(w)，2951.09(w)，1942.32(w)，1635.64(m)，1597.06(s)，1577.77(s)，1556.55(s)，1514.12(m)，1456.26(m)，1423.47(m)，1373.32(s)，1253.73(m)，1211.30(w)，1147.65(m)，1097.50(m)，1028.06(m)，954.76(m)，862.18(s)，844.82(s)，788.89(s)，731.02(m)，651.94(m)，584.43(m)，509.21(w)，472.56(w)，418.55(w)。本发明的一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物为晶体结构，其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群P，a=0.89288(15)nm，b=1.09564(18)nm，c=1.4538(2)nm，α=70.276(2)°，β=83.110(2)°，γ=86.443(2)°，Z=2，V=1.3288(4)nm3，Dc=1.406Mg·m-3，μ(MoKa)=0.281mm-1，F(000)=584，2.61°＜θ＜25.00°，晶体尺寸：0.28x0.20x0.13mm，R=0.0464，wR=0.1601。本发明的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的结构特点是：分子中的钙与配位原子构成六配位畸变的八面体构型，并且钙原子通过羧基氧原子的桥联作用形成了一维链状多核钙聚合物。作为本发明第二方面的一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备方法，在反应容器中按顺序依次加入萘甲酸、邻菲罗啉、乙酸钙及溶剂乙醇，在搅拌回流下反应8～12h；冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。在本发明的一个优选实施例中，所述萘甲酸、邻菲罗啉、乙酸钙三者的物质的量比为2:1:(1~1.4)。在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂乙醇用量为每毫摩尔萘甲酸加20~35毫升。作为本发明第三方面的一种含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物在制备抗癌药物中的应用。申请人对上述聚合物进行了体外抗肿瘤活性确认研究，确认该聚合物具有一定的抗肿瘤生物活性，也就是说上述聚合物的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说就是在制备抗人肺癌药物、人乳腺癌、人肝癌药物中的应用。本发明的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物对人肺癌药物、人乳腺癌、人肝癌药物等显示出良好的抗癌活性，可以其为原料制备抗肺癌、抗乳腺癌、抗肝癌药物，本发明的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。附图说明图1为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的晶体分子结构图。图2为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的IR谱图。图3为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的TG-DTG曲线。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1：含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备：在100ml圆底烧瓶中按顺序依次加入萘甲酸0.1725g(1mmol)、邻菲罗啉0.0889g(0.5mmol)、乙酸钙0.0785（0.5mmol），溶剂乙醇20mL，在搅拌回流下反应8h；冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。产率：82%，熔点：268-270℃。元素分析(C34H22CaN2O4)：理论值：C，72.58；H，3.94；N，4.98。测定值：C，71.93；H，3.98；N，5.08。IR(KBr,cm-1):3421.72(m)，3047.53(m)，3007.02(w)，2951.09(w)，1942.32(w)，1635.64(m)，1597.06(s)，1577.77(s)，1556.55(s)，1514.12(m)，1456.26(m)，1423.47(m)，1373.32(s)，1253.73(m)，1211.30(w)，1147.65(m)，1097.50(m)，1028.06(m)，954.76(m)，862.18(s)，844.82(s)，788.89(s)，731.02(m)，651.94(m)，584.43(m)，509.21(w)，472.56(w)，418.55(w)。其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群P，a=0.89288(15)nm，b=1.09564(18)nm，c=1.4538(2)nm，α=70.276(2)°，β=83.110(2)°，γ=86.443(2)°，Z=2，V=1.3288(4)nm3，Dc=1.406Mg·m-3，μ(MoKa)=0.281mm-1，F(000)=584，2.61°＜θ＜25.00°，晶体尺寸：0.28x0.20x0.13mm，R=0.0464，wR=0.1601。实施例2：含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备：在100ml圆底烧瓶中按顺序依次加入萘甲酸0.1728g(1mmol)、邻菲罗啉0.0906g(0.5mmol)、乙酸钙0.1110（0.7mmol），溶剂乙醇35mL，在搅拌回流下反应10h；冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。产率：83%，熔点：268-270℃。元素分析(C34H22CaN2O4)：理论值：C，72.58；H，3.94；N，4.98。测定值：C，71.93；H，3.98；N，5.08。IR(KBr,cm-1):3421.72(m)，3047.53(m)，3007.02(w)，2951.09(w)，1942.32(w)，1635.64(m)，1597.06(s)，1577.77(s)，1556.55(s)，1514.12(m)，1456.26(m)，1423.47(m)，1373.32(s)，1253.73(m)，1211.30(w)，1147.65(m)，1097.50(m)，1028.06(m)，954.76(m)，862.18(s)，844.82(s)，788.89(s)，731.02(m)，651.94(m)，584.43(m)，509.21(w)，472.56(w)，418.55(w)。其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群P，a=0.89288(15)nm，b=1.09564(18)nm，c=1.4538(2)nm，α=70.276(2)°，β=83.110(2)°，γ=86.443(2)°，Z=2，V=1.3288(4)nm3，Dc=1.406Mg·m-3，μ(MoKa)=0.281mm-1，F(000)=584，2.61°＜θ＜25.00°，晶体尺寸：0.28x0.20x0.13mm，R=0.0464，wR=0.1601。实施例3：含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备：在100ml圆底烧瓶中按顺序依次加入萘甲酸0.3438g(2mmol)、邻菲罗啉0.1803g(1mmol)、乙酸钙0.1585（1mmol），溶剂乙醇50mL，在搅拌回流下反应10h；冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。产率：81%，熔点：268-270℃。元素分析(C34H22CaN2O4)：理论值：C，72.58；H，3.94；N，4.98。测定值：C，71.93；H，3.98；N，5.08。IR(KBr,cm-1):3421.72(m)，3047.53(m)，3007.02(w)，2951.09(w)，1942.32(w)，1635.64(m)，1597.06(s)，1577.77(s)，1556.55(s)，1514.12(m)，1456.26(m)，1423.47(m)，1373.32(s)，1253.73(m)，1211.30(w)，1147.65(m)，1097.50(m)，1028.06(m)，954.76(m)，862.18(s)，844.82(s)，788.89(s)，731.02(m)，651.94(m)，584.43(m)，509.21(w)，472.56(w)，418.55(w)。其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群P，a=0.89288(15)nm，b=1.09564(18)nm，c=1.4538(2)nm，α=70.276(2)°，β=83.110(2)°，γ=86.443(2)°，Z=2，V=1.3288(4)nm3，Dc=1.406Mg·m-3，μ(MoKa)=0.281mm-1，F(000)=584，2.61°＜θ＜25.00°，晶体尺寸：0.28x0.20x0.13mm，R=0.0464，wR=0.1601。实施例4：含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备：在100ml圆底烧瓶中按顺序依次加入萘甲酸0.3438g(2mmol)、邻菲罗啉0.1803g(1mmol)、乙酸钙0.1892(1.2mmol），溶剂乙醇60mL，在搅拌回流下反应12h；冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。产率：82%，熔点：268-270℃。元素分析(C34H22CaN2O4)：理论值：C，72.58；H，3.94；N，4.98。测定值：C，71.93；H，3.98；N，5.08。IR(KBr,cm-1):3421.72(m)，3047.53(m)，3007.02(w)，2951.09(w)，1942.32(w)，1635.64(m)，1597.06(s)，1577.77(s)，1556.55(s)，1514.12(m)，1456.26(m)，1423.47(m)，1373.32(s)，1253.73(m)，1211.30(w)，1147.65(m)，1097.50(m)，1028.06(m)，954.76(m)，862.18(s)，844.82(s)，788.89(s)，731.02(m)，651.94(m)，584.43(m)，509.21(w)，472.56(w)，418.55(w)。其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群P，a=0.89288(15)nm，b=1.09564(18)nm，c=1.4538(2)nm，α=70.276(2)°，β=83.110(2)°，γ=86.443(2)°，Z=2，V=1.3288(4)nm3，Dc=1.406Mg·m-3，μ(MoKa)=0.281mm-1，F(000)=584，2.61°＜θ＜25.00°，晶体尺寸：0.28x0.20x0.13mm，R=0.0464，wR=0.1601。实施例5：含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物的制备：在100ml圆底烧瓶中按顺序依次加入萘甲酸0.3438g(2mmol)、邻菲罗啉0.1803g(1mmol)、乙酸钙0.2216(1.4mmol），溶剂乙醇70mL，在搅拌回流下反应12h；冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物。产率：83%，熔点：268-270℃。元素分析(C34H22CaN2O4)：理论值：C，72.58；H，3.94；N，4.98。测定值：C，71.93；H，3.98；N，5.08。IR(KBr,cm-1):3421.72(m)，3047.53(m)，3007.02(w)，2951.09(w)，1942.32(w)，1635.64(m)，1597.06(s)，1577.77(s)，1556.55(s)，1514.12(m)，1456.26(m)，1423.47(m)，1373.32(s)，1253.73(m)，1211.30(w)，1147.65(m)，1097.50(m)，1028.06(m)，954.76(m)，862.18(s)，844.82(s)，788.89(s)，731.02(m)，651.94(m)，584.43(m)，509.21(w)，472.56(w)，418.55(w)。其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群P，a=0.89288(15)nm，b=1.09564(18)nm，c=1.4538(2)nm，α=70.276(2)°，β=83.110(2)°，γ=86.443(2)°，Z=2，V=1.3288(4)nm3，Dc=1.406Mg·m-3，μ(MoKa)=0.281mm-1，F(000)=584，2.61°＜θ＜25.00°，晶体尺寸：0.28x0.20x0.13mm，R=0.0464，wR=0.1601。试验例：本发明的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物，其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。MTT析法：以代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diArenyltetrazoliumbromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。采用MTT法来测定实施例1制备的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物对人肺癌细胞(NCI-H460)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人肝癌细胞(HepG2)的抑制活性。细胞株及培养体系：NCI-H460，MCF7和HepG2细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO公司)培养基，在5%(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。测试过程：将测试药液(0.1nM-10uM)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设3个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了72h后的孔板中，每孔加MTT40uL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振荡5min，使Formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。数据处理：数据处理使用GraArPadPrismversion5.0程序，化合物IC50通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。以MTT分析法对人肺癌细胞(NCI-H460)细胞株、人乳腺癌细胞(MCF7)细胞株、人肝癌细胞(HepG2)细胞株进行分析，测定其IC50值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，本发明的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物作为抗癌药物，对人肺癌、人乳腺癌、人肝癌抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。表1含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物抗癌药物体外活性测试数据人肺癌细胞人乳腺癌细胞人肝癌细胞细胞株NCI-H460MC-7HEPG2IC50μM8.609.419.85其余实施例制备的含有萘甲羧基与邻菲罗啉的多核钙聚合物以MTT法对人肺癌细胞（NCI-H460）、人肝癌细胞（HepG2）和人乳腺癌细胞（MCF7）的抗癌活性测试方法同试验例，测试结果与表1基本相同。当前第1页1 2 3