本发明涉及制药领域，特别地，涉及一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法。
背景技术：
硝酸奥昔康唑为咪唑类广谱抗真菌药，具有强力且快速的抗真菌作用，特别是对红发癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑于1983年首次在瑞士上市应用于临床，随后其外用乳膏剂、洗剂在美国、英国、日本等多国上市。
硝酸奥昔康唑抑制真菌的生长与阻止麦角固醇的合成有关：麦角固醇是真菌细胞膜的主要组成成分，对细胞膜的流动性、不对称性、完整性等都有重要影响；硝酸奥昔康唑通过抑制P-450DM而抑制麦角固醇的合成，导致真菌细胞膜结构和功能的破坏，从而发挥抗菌、杀菌作用。近年来，硝酸奥昔康唑以其高效、广谱的抗真菌活性得到广泛研究与应用。
但是，目前硝酸奥昔康唑的合成工艺较为复杂，成本较高，且所合成的硝酸奥昔康唑品质较低，纯度不高。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，按本发明方法合成的硝酸奥昔康唑原料药品质好，纯度高，成本低，适于推广。
本发明的具体技术方案为：一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将8-12份的2’,2,4-三氯苯乙酮与27-30份的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的反应釜中，依次加入28-32份的二氯甲烷和9-10份的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在0℃以下温度条件，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌14-18h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥46-50h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在反应釜中，依次加入1份步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.3-0.5份盐酸羟胺、3-5份甲醇，然后分批加入0.6-0.7份的氢氧化钾，加完后回流反应0.5-1.5h，冷却至室温，加入浓度为4-6wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，70-80℃真空干燥3-5h，用4.8份的乙二醇单甲醚重结晶，70-80℃真空干燥2-4h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在反应釜中，依次加入1份步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4份丙酮、0.15-0.25份氢氧化钾，室温搅拌1.5-2.5h，然后加入0.7-0.8份2,4-二氯氯苄，38-42℃反应3.5-4.5h，冷却至室温，倒入另一反应釜水中，加入7-8份浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3-3.4份乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1份步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2份乙醇投入罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流0.4-0.6h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度55-65℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥3.5-4.5小时，用60-100目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
上述份数均为重量份。
本品的制备工艺路线是以2,4,2’-三氯苯乙酮为原料，与咪唑反应得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮，与盐酸羟胺在碱作用下反应得到肟化产品2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟，再与2,4-二氯氯苄在碱作用下反应得到游离碱奥昔康唑，后与硝酸成盐得到硝酸奥昔康唑。
作为优选，步骤(1)的具体过程为：将10份的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5份的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的反应釜中，依次加入30份的二氯甲烷和9.18份的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-2℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌16h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥48h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
作为优选，步骤(2)的具体过程为：在反应釜中，依次加入1份步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4份盐酸羟胺、4份甲醇，然后分批加入0.66份的氢氧化钾，加完后回流反应1h，冷却至室温，加入浓度为5wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，75℃真空干燥4h，用4.8份的乙二醇单甲醚重结晶，75℃真空干燥3h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％.
作为优选，步骤(3)的具体过程为：在反应釜中，依次加入1份步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4份丙酮、0.19份氢氧化钾，室温搅拌2h，然后加入0.75份2,4-二氯氯苄40℃反应4h，冷却至室温，倒入另一反应釜水中，加入7.5份浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3.2份乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
作为优选，步骤(4)的具体过程为：将1份步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2份乙醇投入罐中，通蒸汽，升温至回流，维持回流0.5h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度60℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥4小时，用80目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：按本发明方法合成的硝酸奥昔康唑原料药品质好，纯度高，成本低，适于推广。
具体实施方式
以下对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以根据权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的50L反应釜中，依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-2℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌16h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥48h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在200L反应釜中，依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇，然后分批加入0.66kg的氢氧化钾，加完后回流反应1h，冷却至室温，加入浓度为5wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，75℃真空干燥4h，用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶，75℃真空干燥3h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在50L反应釜中，依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾，室温搅拌2h，然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄，40℃反应4h，冷却至室温，倒入另一200L反应釜水中，加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3.2kg乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流0.5h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度60℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥4小时，用80目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例2
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将8kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与27kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的50L反应釜中，依次加入28kg的二氯甲烷和9kg的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-1℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌14h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥46h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在200L反应釜中，依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.3kg盐酸羟胺、3kg甲醇，然后分批加入0.6kg的氢氧化钾，加完后回流反应0.5h，冷却至室温，加入浓度为4wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，70℃真空干燥5h，用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶，70℃真空干燥4h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在50L反应釜中，依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.15kg氢氧化钾，室温搅拌1.5h，然后加入0.7kg2,4-二氯氯苄，38℃反应4.5h，冷却至室温，倒入另一200L反应釜水中，加入7kg浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3kg乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流0.4h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度55℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥4.5小时，用60目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例3
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将12kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与30kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的50L反应釜中，依次加入32kg的二氯甲烷和10kg的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-3℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌18h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥50h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在200L反应釜中，依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.5kg盐酸羟胺、5kg甲醇，然后分批加入0.7kg的氢氧化钾，加完后回流反应1.5h，冷却至室温，加入浓度为6wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，80℃真空干燥3h，用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶，80℃真空干燥2h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在50L反应釜中，依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.25kg氢氧化钾，室温搅拌2.5h，然后加入0.8kg2,4-二氯氯苄，42℃反应3.5h，冷却至室温，倒入另一200L反应釜水中，加入8kg浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3.4kg乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流0.6h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度65℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥3.5小时，用100目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例4
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的50L反应釜中，依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-1℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌18h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥50h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在200L反应釜中，依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇，然后分批加入0.66kg的氢氧化钾，加完后回流反应1.5h，冷却至室温，加入浓度为5wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，70℃真空干燥3h，用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶，70℃真空干燥2h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在50L反应釜中，依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾，室温搅拌2.5h，然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄，38℃反应3.5h，冷却至室温，倒入另一200L反应釜水中，加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3.2kg乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流0.6h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度55℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥3.5小时，用70目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例5
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的50L反应釜中，依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-3℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌14h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥46h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在200L反应釜中，依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇，然后分批加入0.66kg的氢氧化钾，加完后回流反应1.5h，冷却至室温，加入浓度为5wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，80℃真空干燥5h，用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶，80℃真空干燥4h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在50L反应釜中，依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾，室温搅拌1.5h，然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄，42℃反应4.5h，冷却至室温，倒入另一200L反应釜水中，加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3.2kg乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流0.4h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度65℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥4.5小时，用90目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
实施例6
一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮的合成：
将10kg的2’,2,4-三氯苯乙酮与28.5kg的二氯甲烷混合制得2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液；在带回流装置的50L反应釜中，依次加入30kg的二氯甲烷和9.18kg的咪唑，得到悬浮液，开动搅拌，在-4℃，滴加入上述制得的2’,2,4-三氯苯乙酮的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌12h，减压回收溶剂，将残余物倒入到水中，剧烈搅拌，析出固体，离心，水洗，室温真空干燥40h，得到类白色2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮进行质控，质控标准为：水分不大于2.0％，HPLC检测纯度不小于90.0％。
(2)2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟的合成：
在200L反应釜中，依次加入1kg步骤(1)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮、0.4kg盐酸羟胺、4kg甲醇，然后分批加入0.66kg的氢氧化钾，加完后回流反应2h，冷却至室温，加入浓度为5wt％的盐酸调pH为中性，析出固体，离心，得粗品，90℃真空干燥2h，用4.8kg的乙二醇单甲醚重结晶，90℃真空干燥1h，得到2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟；对2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮固体肟进行质控，质控标准为：熔点225℃-229℃，干燥失重不大于0.5％，HPLC检测纯度不小于99.0％。
(3)硝酸奥昔康唑粗品的合成：
在50L反应釜中，依次加入1kg步骤(2)制得的2’-咪唑基-2,4-二氯苯乙酮肟、4kg丙酮、0.19kg氢氧化钾，室温搅拌1h，然后加入0.75kg2,4-二氯氯苄，45℃反应3h，冷却至室温，倒入另一200L反应釜水中，加入7.5kg浓度为2mol/L的硝酸，搅拌析出固体，离心，水洗滤饼至中性，滤饼用3.2kg乙醇结晶，得类白色硝酸奥昔康唑粗品；对白色硝酸奥昔康唑粗品进行质控，质控标准为：干燥失重不大于15.0％，HPLC检测纯度不小于98.0％。
(4)硝酸奥昔康唑的精制：
将1kg步骤(3)制得的硝酸奥昔康唑粗品、2kg乙醇投入500L罐中,通蒸汽，升温至回流，维持回流1h，趁热将物料放入抽滤器,进行减压过滤，滤液抽至结晶罐，先自然冷却至室温，然后通冷冻水冷却结晶4小时以上；将物料滤干，并用乙醇洗涤，抽滤至无液滴出现为止，得待干燥硝酸奥昔康唑精品；将待干燥硝酸奥昔康唑精品投入双锥回转真空干燥机中，控制温度70℃，真空度-0.06至-0.09Mpa，干燥3小时，用50目筛网粉碎后，进行总混，制得硝酸奥昔康唑原料药。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。