本发明涉及医药化工技术领域,具体涉及一种盐酸考尼伐坦的制备方法。
背景技术:
盐酸考尼伐坦,化学名为N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐,由Astellas Pharma公司生产,是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。其化学结构式如下所示:
目前关于盐酸考尼伐坦的制备已报道的几种合成方法,如下:
路线一:日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线(专利JP1995505056)公开了如下合成路线:
此路线中,第二步用酰氯试剂进行酰胺化反应,虽然收率较高,但是酰氯价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性,生产和运输存在较大的安全性问题,易产生较大的酸性废气。第三步在苯并氮杂卓α-位上引入溴时,溴化剂采用溴化酮,价格昂贵,需要较高的反应温度。
路线二:中国专利CN105153168A公开了如下合成路线:
此路线中,酰胺化反应采用酰氯试剂,价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性,生产和运输存在较大的安全性问题,易产生较大的酸性废气。在苯并氮杂卓α-位上引入溴时,溴化剂采用的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴,普遍存在价格昂贵、毒性大、对设备具有腐蚀性,生产和运输存在较大的安全性问题,易污染环境。
路线三:郑登宇,高文磊,赵俊等人在中国医药工业杂志2015,46(9)《盐酸考尼伐坦的合成》文献中公开了如下合成路线:
此路线中,氨茴酸甲酯经磺酰化、与4-氯丁腈发生N-烷基化、分子内缩合关环、酸性条件下脱氰基和溴代得到1-对甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮,再与盐酸乙脒缩合并关环形成咪唑环、脱磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮,最后通过酰胺化制得考尼伐坦。此路线存在以下缺点:(1)起始原料价格昂贵;(2)N-烷基化反应采用的碘化钾试剂昂贵,反应时间长达46小时,收率为87.6%,有待进一步提高;(3)酰胺化反应采用酰氯试剂,价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性,生产和运输存在较大的安全性问题,易产生较大的酸性废气。
综述上述路线,在制备盐酸考尼伐坦的过程中存在如下缺陷:起始原料及试剂价格昂贵;酰胺化反应采用酰氯试剂,价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性,生产和运输存在较大的安全性问题;反应时间长,反应条件苛刻,操作繁琐,不适合工业化生产。
技术实现要素:
为解决现有技术存在的上述技术问题,本发明提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法,其各步反应条件温和,合成方法操作简单,收率和纯度高,生产成本低,适合工业化生产。
本发明的技术方案如下:
一种盐酸考尼伐坦的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)以苯胺(化合物1)为原料,与对硝基苯甲酸(化合物2)在缩合剂和碱的条件下发生酰胺化反应得到化合物3;
2)化合物3与4-氯丁酸甲酯(化合物4)在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应,再酸化得到化合物5;
3)化合物5在酸的作用下经傅克酰基化反应得到化合物6;
4)化合物6在还原剂的作用下还原得到化合物7;
5)化合物7与2-苯基苯甲酸(化合物8)在缩合剂的作用下发生酰胺化反应得到化合物9;
6)化合物9在α—氯代反应体系的作用下发生α—氯代反应得到化合物10;
7)化合物10与盐酸乙脒发生环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦(化合物11);其合成路线如下:
作为优选的,步骤1)中,所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系,反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种;亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3,所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
作为优选的,步骤2)中,所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或聚乙二醇-400,所述碱为入混合碱(NaOH+Na2CO3)或(KOH+K2CO3),反应温度为40-50℃;所述四丁基溴化铵与化合物4的用量比为1g:1mol,所述聚乙二醇-400与化合物4的用量比为20ml:1mol。
作为优选的,步骤2)中,化合物3、化合物4、NaOH、Na2CO3的摩尔比为3:3-3.5:2.5:1或化合物3、化合物4、KOH、K2CO3的摩尔比为3:3-3.5:2.5:1。
作为优选的,步骤3)中,所述酸为多聚磷酸,反应溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷;化合物5与多聚磷酸的摩尔比为0.8:0.8-1.2。
作为优选的,其特征在于:步骤4)中,所述还原剂为钯炭/甲酸铵、钯炭/甲酸、或钯炭/甲酸铵/甲酸,所述钯炭为10%钯炭,所述10%钯炭的重量为化合物6重量的4%-6%,反应溶剂自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种。
作为优选的,在步骤4)中还加入无水硫酸钠。
作为优选的,步骤5)中,所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系,反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种;亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3,所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种,室温反应1-3小时。
作为优选的,步骤6)中,所述α-氯代反应体系为DCDMH-对甲苯磺酸-乙腈体系。
作为优选的,步骤6)中,化合物9、DCDMH、对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.44-0.66:0.4-0.6。
相对于现有技术,本发明具有以下的有益效果:
1)提供了一种新的合成路线,采用廉价易得的苯胺为起始原料,酰胺化过程避免了使用酰氯等有毒物质。整个合成路线使得整个合成过程不仅污染小,易处理,且各步的反应条件温和,操作简单,收率和纯度高,对环境友好,生产成本大大降低,适合工业化生产。
2)酰胺化反应过程采用亚磷酸三甲酯-碘体系作为缩合剂,试剂廉价、易得,不同于许多常见缩合剂,P(OMe)3和I2对水比较稳定,储存较容易;纯化方法简单,反应条件温和,解决了现有技术中酰胺化反应采用酰氯试剂,价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性,生产和运输安全性差的问题,收率高达99%;
3)N-烷基化反应在相转移催化剂和混合碱条件下发生,收率高(90%以上),操作简单,解决了现有技术中采用的碘化钾试剂昂贵,反应时间长,操作繁琐的问题。
4)硝基还原反应中,以钯炭/甲酸铵、钯炭/甲酸、或钯炭/甲酸铵/甲酸为还原剂,解决了现有技术中用钯炭/氢气还原反应条件苛刻,操作复杂,不利于工业化生产的缺陷,收率90%以上。
5)在苯并氮杂卓α-位上引入氯时,采用DCDMH-对甲苯磺酸-乙腈α-氯代反应体系,与传统的卤代试剂如液溴、溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)等相比,具有价格便宜、高效、低毒、对设备无腐蚀、不污染环境、副产物可以回收再利用等优点,符合绿色化学发展的趋势。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1-1:化合物3的合成
76.2g I2(0.3mol)溶于1.5L CH2C12中,当碘完全溶解后,将其置于-10℃的冰盐浴中。随后,通过注射器向体系中滴加53.1mL P(OMe)3(0.45mol),十分钟后加入,50.1g对硝基苯甲酸(化合物2,0.3mol),再十分钟后加入104.5mL的N,N-二异丙基乙胺(0.6mol),当体系在该温度下反应约10min后,再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。继续反应10min之后,撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约3h)。向反应体系加入30mL水稀释,CH2C12反复萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离得69.5g化合物3,产率96%。
实施例1-2:化合物3的合成
114.3g I2(0.45mol)溶于1.5L CHC13中,当碘完全溶解后,将其置于-10℃的冰盐浴中。随后,通过注射器向体系中滴加46.0mL P(OMe)3(0.39mol),十分钟后加入,60.2g对硝基苯甲酸(化合物2,0.36mol),再十分钟后加入41.6mL的Et3N(0.3mol),当体系在该温度下反应约10min后,再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。继续反应10min之后,撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约3h)。向反应体系加入30mL水稀释,CHC13反复萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离得70.9g化合物3,产率98%。
实施例1-3:化合物3的合成
99.1g I2(0.39mol)溶于1.5L THF中,当碘完全溶解后,将其置于-10℃的冰盐浴中。随后,通过注射器向体系中滴加35.4mL P(OMe)3(0.3mol),十分钟后加入,55.1g对硝基苯甲酸(化合物2,0.33mol),再十分钟后加入72.5mL的吡啶(0.9mol),当体系在该温度下反应约10min后,再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。继续反应10min之后,撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约2h)。向反应体系加入30mL水稀释,THF反复萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离得71.6g化合物3,产率99%。
实施例2-1:化合物5的合成
在500m1三口瓶中,加入32.8g4-氯丁酸甲酯(化合物4,0.24mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40%)水溶液,再加入0.2g四丁基溴化铵,在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molNaOH+0.08molNa2CO3),于40℃下快速搅拌2小时,反应完成后放置,使反应液冷却,用乙醚萃取,缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6,逐渐析出固体,滴毕继续降温下搅拌2h,抽滤,滤饼用水(3*30ml)洗,干燥,得78.9g化合物5,产率90%。
实施例2-2:化合物5的合成
在500m1三口瓶中,加入36.1g4-氯丁酸甲酯(化合物4,0.26mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40%)水溶液,再加入0.16g四丁基溴化铵,在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molKOH+0.08molK2CO3),于50℃下快速搅拌2小时,反应完成后放置,使反应液冷却,用乙醚萃取,缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6,逐渐析出固体,滴毕继续降温下搅拌2h,抽滤,滤饼用水(3*30ml)洗,干燥,得76.7g化合物5,产率88%。
实施例2-3:化合物5的合成
在500m1三口瓶中,加入38.2g4-氯丁酸甲酯(化合物4,0.28mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40%)水溶液,再加入3.2ml聚乙二醇-400,在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molKOH+0.08molK2CO3),于50℃下快速搅拌2小时,反应完成后放置,使反应液冷却,用乙醚萃取,缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6,逐渐析出固体,滴毕继续降温下搅拌2h,抽滤,滤饼用水(3*30ml)洗,干燥,得82.4g化合物5,产率94%。
实施例2-4:化合物5的合成
在500m1三口瓶中,加入36.1g4-氯丁酸甲酯(化合物4,0.26mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40%)水溶液,再加入2.4ml聚乙二醇-400,在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molNaOH+0.08mol Na2CO3),于40℃下快速搅拌2小时,反应完成后放置,使反应液冷却,用乙醚萃取,缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6,逐渐析出固体,滴毕继续降温下搅拌2h,抽滤,滤饼用水(3*30ml)洗,干燥,得79.8g化合物5,产率91%。
实施例3-1:化合物6的合成
将73.1g化合物5(0.20mol)、67.5g多聚磷酸(0.20mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三颈烧瓶中,升温至120℃反应2h。冷却至室温,加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸,除去水层,有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(120ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸馏收集馏分,得56.5g化合物6,收率91%。
实施例3-2:化合物6的合成
将73.1g化合物5(365.395,0.20mol)、84.4g多聚磷酸(0.25mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三颈烧瓶中,升温至120℃反应2h。冷却至室温,加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸,除去水层,有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(120ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸馏收集馏分,得58.3g化合物6,收率94%。
实施例3-3:化合物6的合成
将73.1g化合物5(0.20mol)、101.2g多聚磷酸(0.3mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三颈烧瓶中,升温至120℃反应2h。冷却至室温,加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸,除去水层,有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(120ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸馏收集馏分,得55.8g化合物6,收率90%。
实施例4-1:化合物7的合成
将46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口烧瓶中,再加入1.9g的10%Pd/C,加入850ml乙酸乙酯,搅拌下加入17.7g甲酸铵(0.28mol)和25.6g无水硫酸钠(0.18mol),升温至回流,回流2小时。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯∶丙酮=6:4,体积比),反应完全后,降温至室温,过滤回收钯炭。用水(400ml×2)洗涤滤液,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,用600ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1∶1,体积比)重结晶得到39.9g化合物7,收率95%,HPLC检测纯度为99.8%。
实施例4-2:化合物7的合成
将46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口烧瓶中,再加入2.3g的10%Pd/C,加入850ml乙酸乙酯,搅拌下加入17.7g甲酸铵(0.28mol)和25.6g无水硫酸钠(0.18mol),升温至回流,回流2小时。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯∶丙酮=6:4,体积比),反应完全后,降温至室温,过滤回收钯炭。用水(400ml×2)洗涤滤液,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,用600ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1∶1,体积比)重结晶得到40.8g化合物7,收率97%,HPLC检测纯度为99.8%。
实施例4-3:化合物7的合成
将46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口烧瓶中,再加入2.8g的10%Pd/C,加入850ml乙酸乙酯,搅拌下加入17.7g甲酸铵(0.28mol)和25.6g无水硫酸钠(0.18mol),升温至回流,回流2小时。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯∶丙酮=6:4,体积比),反应完全后,降温至室温,过滤回收钯炭。用水(400ml×2)洗涤滤液,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,用600ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1∶1,体积比)重结晶得到39.5g化合物7,收率94%,HPLC检测纯度为99.8%。
实施例5-1:化合物9的合成
25.4g I2(0.1mol)溶于300mL CH2C12中,当碘完全溶解后,将其置于-10℃的冰盐浴中。随后,通过注射器向体系中滴加17.7mL P(OMe)3(0.15mol),十分钟后加入,19.8g化合物8(0.1mol),再十分钟后加入34.8mL的N,N-二异丙基乙胺(0.2mol),当体系在该温度下反应约10min后,再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。继续反应10min之后,撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约3h)。向反应体系加入30mL水稀释,CH2C12反复萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离得43.3g化合物9,产率94%。
实施例5-2:化合物9的合成
38.1g I2(0.15mol)溶于400mL CHC13中,当碘完全溶解后,将其置于-10℃的冰盐浴中。随后,通过注射器向体系中滴加15.3mL P(OMe)3(0.13mol),十分钟后加入,23.8g化合物8(0.12mol),再十分钟后加入17.4mL的N,N-二异丙基乙胺(0.1mol),当体系在该温度下反应约10min后,再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。继续反应10min之后,撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约2h)。向反应体系加入30mL水稀释,CHC13反复萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离得45.6g化合物9,产率99%。
实施例5-3:化合物9的合成
33.0g I2(0.13mol)溶于300mL THF中,当碘完全溶解后,将其置于-10℃的冰盐浴中。随后,通过注射器向体系中滴加11.8mL P(OMe)3(0.1mol),十分钟后加入,21.8g化合物8(0.11mol),再十分钟后加入52.3mL的N,N-二异丙基乙胺(0.3mol),当体系在该温度下反应约10min后,再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。继续反应10min之后,撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约2h)。向反应体系加入30mL水稀释,THF反复萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离得44.7g化合物9,产率97%。
实施例6-1:化合物10的合成
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和6.2g对甲苯磺酸(0.036mol),溶于70mL乙腈中,调温至25℃,滴加7.8g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH,0.0396mol)的乙腈饱和溶液。6h后停止反应,旋除乙腈,在残余物中加180mL二氯甲烷溶解,再用230mL水分两次洗,有机相用无水硫酸镁干燥,旋除溶剂得41.1g化合物10,收率92%。
实施例6-2:化合物10的合成
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和7.7g对甲苯磺酸(0.045mol),溶于70mL乙腈中,调温至25℃,滴加9.7g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH,0.0495mol)的乙腈饱和溶液。6h后停止反应,旋除乙腈,在残余物中加180mL二氯甲烷溶解,再用230mL水分两次洗,有机相用无水硫酸镁干燥,旋除溶剂得42.0g化合物10,收率94%。
实施例6-3:化合物10的合成
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和9.3g对甲苯磺酸(0.054mol),溶于70mL乙腈中,调温至25℃,滴加11.7g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH,0.0594mol)的乙腈饱和溶液。6h后停止反应,旋除乙腈,在残余物中加180mL二氯甲烷溶解,再用230mL水分两次洗,有机相用无水硫酸镁干燥,旋除溶剂得40.2g化合物10,收率90%。
实施例7:盐酸考尼伐坦的合成
在500mL三颈瓶中,依次将39.7g化合物10(0.08mol),3.8g盐酸乙脒(0.04mol),5.5g碳酸钾(0.04mol),0.54g蒸馏水(0.03mol),溶于300ml氯仿中。回流反应20h,TLC跟踪监测,待原料反应完全后停止反应,冷却至室温。用(300ml×3)蒸馏水洗涤三次,取有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩干,得粗品。用乙醇溶解粗品,加入适量浓盐酸,冷冻析出固体,抽滤,真空干燥,得到固体,将固体溶于水中,用(200ml×3)二氯甲烷萃取,减压浓缩干燥得15.4g化合物11,收率为72%。
对比例1:化合物5的合成
在500m1三口瓶中,加入38.2g4-氯丁酸甲酯(化合物4,0.28mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40%)水溶液,再加入3.2ml聚乙二醇-400,在冰水浴的冷却下慢慢加入0.2mol苛性碱(NaOH或KOH),于50℃下快速搅拌2小时,反应完成后放置,使反应液冷却,用乙醚萃取,缓慢滴加1mol/L盐酸调节PH至5-6,逐渐析出固体,滴毕继续降温下搅拌2h,抽滤,滤饼用水(3*30ml)洗,干燥,得71.9g化合物5,产率82%。