本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸考尼伐坦的制备方法。
背景技术：
盐酸考尼伐坦，化学名为N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐，由Astellas Pharma公司生产，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。其化学结构式如下所示：
目前关于盐酸考尼伐坦的制备已报道的几种合成方法，如下：
路线一：日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线(专利JP1995505056)公开了如下合成路线：
此路线中，第二步用酰氯试剂进行酰胺化反应，虽然收率较高，但是酰氯价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。第三步在苯并氮杂卓α-位上引入溴时，溴化剂采用溴化酮，价格昂贵，需要较高的反应温度。
路线二：中国专利CN105153168A公开了如下合成路线：
此路线中，酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。在苯并氮杂卓α-位上引入溴时，溴化剂采用的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴，普遍存在价格昂贵、毒性大、对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易污染环境。
路线三：郑登宇，高文磊，赵俊等人在中国医药工业杂志2015,46(9)《盐酸考尼伐坦的合成》文献中公开了如下合成路线：
此路线中，氨茴酸甲酯经磺酰化、与4-氯丁腈发生N-烷基化、分子内缩合关环、酸性条件下脱氰基和溴代得到1-对甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮，再与盐酸乙脒缩合并关环形成咪唑环、脱磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮，最后通过酰胺化制得考尼伐坦。此路线存在以下缺点：(1)起始原料价格昂贵；(2)N-烷基化反应采用的碘化钾试剂昂贵，反应时间长达46小时，收率为87.6％，有待进一步提高；(3)酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。
综述上述路线，在制备盐酸考尼伐坦的过程中存在如下缺陷：起始原料及试剂价格昂贵；酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题；反应时间长，反应条件苛刻，操作繁琐，不适合工业化生产。
技术实现要素：
为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以苯胺(化合物1)为原料，与对硝基苯甲酸(化合物2)在缩合剂和碱的条件下发生酰胺化反应得到化合物3；
2)化合物3与4-氯丁酸甲酯(化合物4)在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应，再酸化得到化合物5；
3)化合物5在酸的作用下经傅克酰基化反应得到化合物6；
4)化合物6在还原剂的作用下还原得到化合物7；
5)化合物7与2-苯基苯甲酸(化合物8)在缩合剂的作用下发生酰胺化反应得到化合物9；
6)化合物9在α—氯代反应体系的作用下发生α—氯代反应得到化合物10；
7)化合物10与盐酸乙脒发生环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦(化合物11)；其合成路线如下：
作为优选的，步骤1)中，所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
作为优选的，步骤2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或聚乙二醇-400，所述碱为入混合碱(NaOH+Na2CO3)或(KOH+K2CO3)，反应温度为40-50℃；所述四丁基溴化铵与化合物4的用量比为1g:1mol，所述聚乙二醇-400与化合物4的用量比为20ml:1mol。
作为优选的，步骤2)中，化合物3、化合物4、NaOH、Na2CO3的摩尔比为3:3-3.5:2.5:1或化合物3、化合物4、KOH、K2CO3的摩尔比为3:3-3.5:2.5:1。
作为优选的，步骤3)中，所述酸为多聚磷酸，反应溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷；化合物5与多聚磷酸的摩尔比为0.8:0.8-1.2。
作为优选的，其特征在于：步骤4)中，所述还原剂为钯炭/甲酸铵、钯炭/甲酸、或钯炭/甲酸铵/甲酸，所述钯炭为10％钯炭，所述10％钯炭的重量为化合物6重量的4％-6％，反应溶剂自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种。
作为优选的，在步骤4)中还加入无水硫酸钠。
作为优选的，步骤5)中，所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种，室温反应1-3小时。
作为优选的，步骤6)中，所述α-氯代反应体系为DCDMH-对甲苯磺酸-乙腈体系。
作为优选的，步骤6)中，化合物9、DCDMH、对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.44-0.66:0.4-0.6。
相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：
1)提供了一种新的合成路线，采用廉价易得的苯胺为起始原料，酰胺化过程避免了使用酰氯等有毒物质。整个合成路线使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步的反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，对环境友好，生产成本大大降低，适合工业化生产。
2)酰胺化反应过程采用亚磷酸三甲酯-碘体系作为缩合剂，试剂廉价、易得，不同于许多常见缩合剂，P(OMe)3和I2对水比较稳定，储存较容易；纯化方法简单，反应条件温和，解决了现有技术中酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输安全性差的问题，收率高达99％；
3)N-烷基化反应在相转移催化剂和混合碱条件下发生，收率高(90％以上)，操作简单，解决了现有技术中采用的碘化钾试剂昂贵，反应时间长，操作繁琐的问题。
4)硝基还原反应中，以钯炭/甲酸铵、钯炭/甲酸、或钯炭/甲酸铵/甲酸为还原剂，解决了现有技术中用钯炭/氢气还原反应条件苛刻，操作复杂，不利于工业化生产的缺陷，收率90％以上。
5)在苯并氮杂卓α-位上引入氯时，采用DCDMH-对甲苯磺酸-乙腈α-氯代反应体系，与传统的卤代试剂如液溴、溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)等相比，具有价格便宜、高效、低毒、对设备无腐蚀、不污染环境、副产物可以回收再利用等优点，符合绿色化学发展的趋势。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1-1：化合物3的合成
76.2g I2(0.3mol)溶于1.5L CH2C12中，当碘完全溶解后，将其置于-10℃的冰盐浴中。随后，通过注射器向体系中滴加53.1mL P(OMe)3(0.45mol)，十分钟后加入，50.1g对硝基苯甲酸(化合物2，0.3mol)，再十分钟后加入104.5mL的N,N-二异丙基乙胺(0.6mol)，当体系在该温度下反应约10min后，再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。继续反应10min之后，撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约3h)。向反应体系加入30mL水稀释，CH2C12反复萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得69.5g化合物3，产率96％。
实施例1-2：化合物3的合成
114.3g I2(0.45mol)溶于1.5L CHC13中，当碘完全溶解后，将其置于-10℃的冰盐浴中。随后，通过注射器向体系中滴加46.0mL P(OMe)3(0.39mol)，十分钟后加入，60.2g对硝基苯甲酸(化合物2，0.36mol)，再十分钟后加入41.6mL的Et3N(0.3mol)，当体系在该温度下反应约10min后，再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。继续反应10min之后，撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约3h)。向反应体系加入30mL水稀释，CHC13反复萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得70.9g化合物3，产率98％。
实施例1-3：化合物3的合成
99.1g I2(0.39mol)溶于1.5L THF中，当碘完全溶解后，将其置于-10℃的冰盐浴中。随后，通过注射器向体系中滴加35.4mL P(OMe)3(0.3mol)，十分钟后加入，55.1g对硝基苯甲酸(化合物2，0.33mol)，再十分钟后加入72.5mL的吡啶(0.9mol)，当体系在该温度下反应约10min后，再向其中滴加27.3mL苯胺(0.3mol)。继续反应10min之后，撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约2h)。向反应体系加入30mL水稀释，THF反复萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得71.6g化合物3，产率99％。
实施例2-1：化合物5的合成
在500m1三口瓶中，加入32.8g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.24mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入0.2g四丁基溴化铵，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molNaOH+0.08molNa2CO3)，于40℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用乙醚萃取，缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水(3*30ml)洗，干燥，得78.9g化合物5，产率90％。
实施例2-2：化合物5的合成
在500m1三口瓶中，加入36.1g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.26mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入0.16g四丁基溴化铵，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molKOH+0.08molK2CO3)，于50℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用乙醚萃取，缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水(3*30ml)洗，干燥，得76.7g化合物5，产率88％。
实施例2-3：化合物5的合成
在500m1三口瓶中，加入38.2g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.28mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入3.2ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molKOH+0.08molK2CO3)，于50℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用乙醚萃取，缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水(3*30ml)洗，干燥，得82.4g化合物5，产率94％。
实施例2-4：化合物5的合成
在500m1三口瓶中，加入36.1g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.26mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入2.4ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.2molNaOH+0.08mol Na2CO3)，于40℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用乙醚萃取，缓慢滴加1mol/L盐酸调节pH至5-6，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水(3*30ml)洗，干燥，得79.8g化合物5，产率91％。
实施例3-1：化合物6的合成
将73.1g化合物5(0.20mol)、67.5g多聚磷酸(0.20mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三颈烧瓶中，升温至120℃反应2h。冷却至室温，加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸，除去水层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(120ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏收集馏分，得56.5g化合物6，收率91％。
实施例3-2：化合物6的合成
将73.1g化合物5(365.395，0.20mol)、84.4g多聚磷酸(0.25mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三颈烧瓶中，升温至120℃反应2h。冷却至室温，加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸，除去水层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(120ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏收集馏分，得58.3g化合物6，收率94％。
实施例3-3：化合物6的合成
将73.1g化合物5(0.20mol)、101.2g多聚磷酸(0.3mol)以及1,1,2,2-四氯乙烷(250ml)加至1000ml三颈烧瓶中，升温至120℃反应2h。冷却至室温，加入85g冰水分解剩余的多聚磷酸，除去水层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(120ml)、饱和食盐水(120ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏收集馏分，得55.8g化合物6，收率90％。
实施例4-1：化合物7的合成
将46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口烧瓶中，再加入1.9g的10％Pd/C，加入850ml乙酸乙酯，搅拌下加入17.7g甲酸铵(0.28mol)和25.6g无水硫酸钠(0.18mol)，升温至回流，回流2小时。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯∶丙酮＝6:4，体积比)，反应完全后，降温至室温，过滤回收钯炭。用水(400ml×2)洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用600ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1∶1，体积比)重结晶得到39.9g化合物7，收率95％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例4-2：化合物7的合成
将46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口烧瓶中，再加入2.3g的10％Pd/C，加入850ml乙酸乙酯，搅拌下加入17.7g甲酸铵(0.28mol)和25.6g无水硫酸钠(0.18mol)，升温至回流，回流2小时。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯∶丙酮＝6:4，体积比)，反应完全后，降温至室温，过滤回收钯炭。用水(400ml×2)洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用600ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1∶1，体积比)重结晶得到40.8g化合物7，收率97％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例4-3：化合物7的合成
将46.5g化合物6(0.15mol)加入到1000ml四口烧瓶中，再加入2.8g的10％Pd/C，加入850ml乙酸乙酯，搅拌下加入17.7g甲酸铵(0.28mol)和25.6g无水硫酸钠(0.18mol)，升温至回流，回流2小时。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯∶丙酮＝6:4，体积比)，反应完全后，降温至室温，过滤回收钯炭。用水(400ml×2)洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用600ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1∶1，体积比)重结晶得到39.5g化合物7，收率94％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例5-1：化合物9的合成
25.4g I2(0.1mol)溶于300mL CH2C12中，当碘完全溶解后，将其置于-10℃的冰盐浴中。随后，通过注射器向体系中滴加17.7mL P(OMe)3(0.15mol)，十分钟后加入，19.8g化合物8(0.1mol)，再十分钟后加入34.8mL的N,N-二异丙基乙胺(0.2mol)，当体系在该温度下反应约10min后，再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。继续反应10min之后，撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约3h)。向反应体系加入30mL水稀释，CH2C12反复萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得43.3g化合物9，产率94％。
实施例5-2：化合物9的合成
38.1g I2(0.15mol)溶于400mL CHC13中，当碘完全溶解后，将其置于-10℃的冰盐浴中。随后，通过注射器向体系中滴加15.3mL P(OMe)3(0.13mol)，十分钟后加入，23.8g化合物8(0.12mol)，再十分钟后加入17.4mL的N,N-二异丙基乙胺(0.1mol)，当体系在该温度下反应约10min后，再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。继续反应10min之后，撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约2h)。向反应体系加入30mL水稀释，CHC13反复萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得45.6g化合物9，产率99％。
实施例5-3：化合物9的合成
33.0g I2(0.13mol)溶于300mL THF中，当碘完全溶解后，将其置于-10℃的冰盐浴中。随后，通过注射器向体系中滴加11.8mL P(OMe)3(0.1mol)，十分钟后加入，21.8g化合物8(0.11mol)，再十分钟后加入52.3mL的N,N-二异丙基乙胺(0.3mol)，当体系在该温度下反应约10min后，再向其中滴加22.1mL化合物7(0.1mol)。继续反应10min之后，撤去冰盐浴。室温反应至TLC检测原料反应完全(约2h)。向反应体系加入30mL水稀释，THF反复萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得44.7g化合物9，产率97％。
实施例6-1：化合物10的合成
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和6.2g对甲苯磺酸(0.036mol)，溶于70mL乙腈中，调温至25℃，滴加7.8g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH，0.0396mol)的乙腈饱和溶液。6h后停止反应，旋除乙腈，在残余物中加180mL二氯甲烷溶解，再用230mL水分两次洗，有机相用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得41.1g化合物10，收率92％。
实施例6-2：化合物10的合成
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和7.7g对甲苯磺酸(0.045mol)，溶于70mL乙腈中，调温至25℃，滴加9.7g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH，0.0495mol)的乙腈饱和溶液。6h后停止反应，旋除乙腈，在残余物中加180mL二氯甲烷溶解，再用230mL水分两次洗，有机相用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得42.0g化合物10，收率94％。
实施例6-3：化合物10的合成
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中加入41.4g化合物9(0.09mol)和9.3g对甲苯磺酸(0.054mol)，溶于70mL乙腈中，调温至25℃，滴加11.7g1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH，0.0594mol)的乙腈饱和溶液。6h后停止反应，旋除乙腈，在残余物中加180mL二氯甲烷溶解，再用230mL水分两次洗，有机相用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得40.2g化合物10，收率90％。
实施例7：盐酸考尼伐坦的合成
在500mL三颈瓶中，依次将39.7g化合物10(0.08mol)，3.8g盐酸乙脒(0.04mol)，5.5g碳酸钾(0.04mol)，0.54g蒸馏水(0.03mol)，溶于300ml氯仿中。回流反应20h，TLC跟踪监测，待原料反应完全后停止反应，冷却至室温。用(300ml×3)蒸馏水洗涤三次，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得粗品。用乙醇溶解粗品，加入适量浓盐酸，冷冻析出固体，抽滤，真空干燥，得到固体，将固体溶于水中，用(200ml×3)二氯甲烷萃取，减压浓缩干燥得15.4g化合物11，收率为72％。
对比例1：化合物5的合成
在500m1三口瓶中，加入38.2g4-氯丁酸甲酯(化合物4，0.28mo1)和57.9g化合物3(0.24mol)(40％)水溶液，再加入3.2ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷却下慢慢加入0.2mol苛性碱(NaOH或KOH)，于50℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用乙醚萃取，缓慢滴加1mol/L盐酸调节PH至5-6，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水(3*30ml)洗，干燥，得71.9g化合物5，产率82％。