本发明属于化学合成领域，具体涉及一种美沙拉嗪工业化制备方法。
背景技术：
美沙拉嗪(mesalazine)，化学名为5-氨基水杨酸(5-asa)，又叫马沙拉嗪，用十治疗轻、中度溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎的维持治疗，对肠壁的炎症有显著的抑制作用。美沙拉嗪可以抑制能引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用，对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。目前，5-asa被广泛应用于临床，己经成为治疗炎症性肠病((ibd)的首选药物。在国外，对5-asa成品药的研究起步早，其在1981年就被美国作为治疗溃疡性结肠炎的特效药，在1985年正式上市。截至到目前，国外己经有数十国家对其进行药物学的研究和制备。但是，我国的研究起步晚，研究质量低，生产厂家少，生产技术相对与国外的水平也落后很多。
苯胺合成法：以苯胺为原料经重氮化反应生成氯化重氮苯(2)，随后与水杨酸发生重氮耦合反应得甲基化得到2-羟基-5-苯偶氮基苯甲酸钠((3)，再用硫代硫酸钠脱去偶氮基得中间体(4)，最后用盐酸将中间体(4)酸化得到产品：美沙拉嗪(1)，如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：工艺路线较长和繁琐，并且反应中使用的苯胺毒性较大，环境污染较大。
硝基还原法：该方法用水杨酸作为原料，用浓硝酸和硫酸的混酸使羟基的对位硝化，从而得到5-硝基水杨酸（5），然后采用金属还原剂在盐酸存在的酸性条件下使硝基还原成氨基，从而得到5-氨基水杨酸（1），如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：在硝化过程中，会有不少的同分异构体产生，这样同样造成产物收率较低，同时中间过程产生的硝基化合物带入最终产品，使得5-asa产品中硝基化合物含量很难达到医药应用的要求。除此之外，反应中会用到金属粉以及大量的盐酸，这些物质的排放都会给环境造成污染，这些因素都在一定程度上制约了此方法的工业化生产。
kolbe合成法：该路线以对氨基苯酚为起始原料，在一定的压力和温度，并且在催化剂、碱性的条件下，与二氧化碳进行羧化反应制得5-氨基水杨酸(1)，如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：原料氨基苯酚有毒，分离提纯要求严格，并且反应条件需要高压，设备要求高，所用催化剂影响环境。
现有的合成路线有以下缺点：（1）以水杨酸为原料，进行硝化反应时会有不少的同分异构体产生，这样同样造成产物收率较低，同时中间过程产生的硝基化合物带入最终产品，使得5-asa产品中硝基化合物含量很难达到医药应用的要求；（2）整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；（3）使用了危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的：（1）直接以2-氯-5-硝基苯甲酸为原料，较以水杨酸为原料的反应稳定，同时解决了以水杨酸为原料时，副反应较多，造成杂质带入最终产品，使得5-asa产品中硝基化合物含量很难达到医药要求的工艺缺陷；（2）通过工艺改进,简化了合成路线、优化了后处理方式使之更适合于工业化生产,所得产品的收率较高,纯度较好，达到了医药的要求；（3）常规的制备设备就能满足生产需求，催化剂可重复利用，合成成本较低、反应条件温和、没有使用剧毒试剂、全过程绿色化生产。
为实现上述发明目的，本发明技术方案为：
本发明所述一种美沙拉嗪工业化制备方法，其特征在于，该制备方法为：1）以2-氯-5-硝基苯甲酸(i)为起始原料，加入碱，在一定的温度下发生取代反应生成2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii）；2）在一定的压力和温度，并且在催化剂、碱性的条件下，用雷尼镍还原硝基即得成品美沙拉嗪。其中，步骤1）反应中的碱为：氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；反应时的ph范围为ph=8~11，优选为ph=9~10。步骤2）反应温度为100~150℃，优选为120~140℃；
反应时间：5h~8h，优选为6h~7h。
本发明合成路线：
反应具体步骤如下：
（1）在100l反应釜中投入14kg（250mol）氢氧化钾，加入50l水使其充分溶解，保持温度在20-40℃下，缓慢加入10kg（49.6mol）2-氯-5-硝基苯甲酸(i)，升温到120-140℃，在该温度下反应6小时，tlc跟踪反应进程，待原料反应完全，冷却到室温，用17l盐酸调节反应体系的ph为1-3之间，继续搅拌1.5小时，过滤，用50l水洗涤滤饼，滤饼在30℃下用30l水打浆、过滤，滤饼继续用50l水洗涤，65℃下干燥12小时得2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii）8.81kg，收率：97%，纯度：99.88%。
（2）在100l反应釜中投入3.26kg（30.6mol）碳酸钠，加入64l水使其充分溶解，缓慢加入8kg（43.6mol）2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii），保持ph在8-10之间，将10%（1.6lraneyni加入16l水）的raneyni加入到上述体系中，在60℃，3-4mpa的氢气压力下氢化6小时，tlc跟踪反应进程，待原料反应完全，冷却到室温，加入26l5%的氢氧化钠溶液，继续搅拌30分钟，将体系用硅藻土过滤，滤饼用16l水洗涤，回收催化剂，母液用16.5l盐酸调节ph为2.5-3.0之间，继续搅拌1小时析晶，过滤，滤饼用8l水洗涤即得粗品，6.61kg，收率：99%，纯度：99.78%。
（3）将粗品加入100l反应釜中加入112l水、8.2l盐酸，加热到70℃使体系溶清，再加入0.56kg活性炭，搅拌2小时，趁热用硅藻土过滤，将滤液用3l饱和碳酸钠溶液调节的ph值为3-4，搅拌1小时析晶，过滤，滤饼用8.4l水洗涤即得美沙拉嗪精制品，85℃下干燥10小时得白色粉末状美沙拉嗪精成品，5.62kg，收率：85%，纯度：99.9%。
（一）原料路线确定的原则和依据。（1）本工艺所用原料为2-氯-5-硝基苯甲酸，避免了使用水杨酸为原料时，反应路线不稳定、成品收率低、中间体杂质含量高造成产品精制困难的问题；（2）通过工艺改进,简化了合成路线、优化了后处理方式使之更适合于工业化生产,所得产品的收率较高,纯度较好；（3）合成成本较低、反应条件温和、整个过程以水为溶剂，没有使用剧毒试剂、催化剂回收套用，全过程绿色化生产。（4）采用本工艺流程制得的5-asa，可以达到药用级别，与文献报道的方法相比，减少了对环境的危害，具有比较高的工业应用价值。
（二）目前，美沙拉嗪的常见生产工艺路线有如下三种：
1.以苯胺原料经重氮化反应生成氯化重氮苯(2)，随后与水杨酸发生重氮耦合反应得甲基化得到2-羟基-5-苯偶氮基苯甲酸钠((3)，再用硫代硫酸钠脱去偶氮基得中间体(4)，最后用盐酸将中间体(4)酸化得到产品：美沙拉嗪(1)，如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：工艺路线较长和繁琐，并且反应中使用的苯胺毒性较大，环境污染较大。
路线一
2.以水杨酸作为原料，用浓硝酸和硫酸的混酸使羟基的对位硝化，从而得到5-硝基水杨酸（5），然后采用金属还原剂在盐酸存在的酸性条件下使硝基还原成氨基，从而得到5-氨基水杨酸（1），如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：在硝化过程中，会有不少的同分异构体产生，这样同样造成产物收率较低，同时中间过程产生的硝基化合物带入最终产品，使得5-asa产品中硝基化合物含量很难达到医药应用的要，因此用作医药生产是不实际的。求。除此之外，反应中会用到金属粉以及大量的盐酸，这些物质的排放都会给环境造成污染，这些因素都在一定程度上制约了此方法的工业化生产。
路线二
3.该路线以对氨基苯酚为起始原料，在一定的压力和温度，并且在催化剂、碱性的条件下，与二氧化碳进行羧化反应制得5-氨基水杨酸(1)，如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：收率较低，原料氨基苯酚有毒，分离提纯要求严格，需精制数次才能达到医药级要求，并且反应条件需要高压，设备要求高，所用催化剂影响环境。
路线三
本发明路线与上述三条路线相比较具有以下明显的优越性：
（1）所用原料为2-氯-5-硝基苯甲酸，避免了使用水杨酸为原料时，反应路线不稳定、成品收率低、中间体杂质含量高造成产品精制困难的问题；
（2）合成成本较低、反应条件温和、整个过程以水为溶剂，没有使用剧毒试剂、催化剂回收套用，全过程绿色化生产；
（3）采用本工艺得到的产品收率较高、纯度较好可以达到药用级别，与文献报道的方法相比，减少了对环境的危害，具有比较高的工业应用价值。
具体实施方式
实施例1
（1）（ii）的制备
在100l反应釜中投入14kg（250mol）氢氧化钾，加入50l水使其充分溶解，保持温度在20-40℃下，缓慢加入10kg（49.6mol）2-氯-5-硝基苯甲酸(i)，升温到120-140℃，在该温度下反应6小时，tlc跟踪反应进程，待原料反应完全，冷却到室温，用17l盐酸调节反应体系的ph为1-3之间，继续搅拌1.5小时，过滤，用50l水洗涤滤饼，滤饼在30℃下用30l水打浆、过滤，滤饼继续用50l水洗涤，65℃下干燥12小时得2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii）8.81kg，收率：97%，纯度：99.88%。
（2）美沙拉嗪(1)粗品的制备
在100l反应釜中投入3.26kg（30.6mol）碳酸钠，加入64l水使其充分溶解，缓慢加入8kg（43.6mol）2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii），保持ph在8-10之间，将10%（1.6lraneyni加入16l水）的raneyni加入到上述体系中，在60℃，3-4mpa的氢气压力下氢化6小时，tlc跟踪反应进程，待原料反应完全，冷却到室温，加入26l5%的氢氧化钠溶液，继续搅拌30分钟，将体系用硅藻土过滤，滤饼用16l水洗涤，回收催化剂，母液用16.5l盐酸调节ph为2.5-3.0之间，继续搅拌1小时析晶，过滤，滤饼用8l水洗涤即得粗品，6.61kg，收率：99%，纯度：99.78%。
（3）美沙拉嗪(1)成品的制备
将粗品加入100l反应釜中加入112l水、8.2l盐酸，加热到70℃使体系溶清，再加入0.56kg活性炭，搅拌2小时，趁热用硅藻土过滤，将滤液用3l饱和碳酸钠溶液调节的ph值为3-4，搅拌1小时析晶，过滤，滤饼用8.4l水洗涤即得美沙拉嗪精制品，85℃下干燥10小时得白色粉末状美沙拉嗪精成品，5.62kg，收率：85%，纯度：99.9%。
实施例2
（1）（ii）的制备
在500ml反应釜中投入50g（0.893mol）氢氧化钠，加入179ml水使其充分溶解，保持温度在20-40℃下，缓慢加入35.7g（0.177mol）2-氯-5-硝基苯甲酸(i)，升温到120-140℃，在该温度下反应6小时，tlc跟踪反应进程，待原料反应完全，冷却到室温，用60.7ml盐酸调节反应体系的ph为1-3之间，继续搅拌1.5小时，过滤，用179ml水洗涤滤饼，滤饼在30℃下用107ml水打浆、过滤，滤饼继续用179ml水洗涤，65℃下干燥12小时得2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii）31.11g，收率：96%，纯度：99.78%。
（2）美沙拉嗪(1)粗品的制备
在500ml反应釜中投入11.6g（0.109mol）碳酸钠，加入229ml水使其充分溶解，缓慢加入28.6g（0.156mol）2-羟基-5-硝基苯甲酸（中间体ii），保持ph在8-10之间，将10%（5.7mlraneyni加入57ml水）的raneyni加入到上述体系中，在60℃，3-4mpa的氢气压力下氢化7小时，tlc跟踪反应进程，待原料反应完全，冷却到室温，加入93ml5%的氢氧化钠溶液，继续搅拌30分钟，将体系用硅藻土过滤，滤饼用57ml水洗涤，回收催化剂，母液用16.5l盐酸调节ph为2.5-3.0之间，继续搅拌1小时析晶，过滤，滤饼用28.6ml水洗涤即得粗品，23.41g，收率：98%，纯度：99.76%。
（3）美沙拉嗪(1)成品的制备
将粗品加入100l反应釜中加入112l水、8.2l盐酸，加热到70℃使体系溶清，再加入0.56kg活性炭，搅拌2小时，趁热用硅藻土过滤，将滤液用3l饱和碳酸钠溶液调节的ph值为3-4，搅拌1小时析晶，过滤，滤饼用8.4l水洗涤即得美沙拉嗪精制品，85℃下干燥10小时得白色粉末状美沙拉嗪精成品，5.62kg，收率：85%，纯度：99.9%。