一种迈华替尼的化学合成方法与流程

技术特征：

1.一种迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)将式(1)化合物与甲酰胺在150℃～170℃的温度条件下搅拌反应3～5h，而后将反应液冷却至室温，加水过滤，所得沉淀经洗涤、干燥后得到式(2)化合物；

2)在-5～5℃的温度条件下，在15min～25min内，将式(2)化合物缓慢加入到浓硫酸与发烟硝酸的混合液中，反应升温至20～30℃并搅拌反应1～3h，之后将反应液逐滴加入到冰水中，过滤，所得沉淀物加水洗涤并干燥，得到式(3)化合物；

3)将式(3)化合物溶于第一有机溶剂中，20℃～30℃温度条件下缓慢加入甲醇钠，搅拌1～2h，而后加入大量水猝灭，调节反应液pH至5～6，过滤沉淀，水洗干燥得到式(4)化合物；

4)将式(4)化合物和氯化锂溶于第二有机溶剂中，加入18-冠醚-6，加热至回流并搅拌反应3～5h，冷却至20～30℃后将反应液倒入水中，调节pH至4～5，过滤沉淀、水洗干燥得到式(5)化合物；

5)将式(5)化合物溶于第三有机溶剂中，加入Na₂CO₃并在20～30℃下搅拌均匀，而后升温至85～95℃，加入一氯二氟乙酸，搅拌1～2h，冷却至20～30℃，倒入水中，调节pH2～3，乙酸乙酯萃取，去除有机相，减压旋蒸得式(6)化合物；

6)将式(6)化合物和氯化亚砜混合，在第四有机溶剂存在下，加热至回流并继续反应4～5h，而后减压浓缩得到式(7)化合物的粗品；

7)将式(7)化合物的粗品溶解于第五有机溶剂中，20～30℃搅拌加入3-氯-4-氟苯胺反应1～2h，而后加入饱和碳酸氢钠溶液稀释，调节pH至9～10，乙酸乙酯萃取、减压蒸馏得到粗产品，而后将粗产品溶解在乙酸乙酯中，调节pH至2～3，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤，而后溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥过夜，旋蒸得到式(8)化合物；

8)将式(8)化合物溶解在乙酸乙酯中，在催化剂雷尼镍存在下，20～30℃、氢气加压搅拌反应10～15h，反应液经过滤、减压蒸馏得到式(9)化合物的粗品；

9)在-5～5℃温度条件下，将式(10)化合物溶于无水四氢呋喃中，而后逐滴加入到式(9)化合物的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌过夜，而后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥、减压蒸馏得到粗产品，而后经柱层析纯化、重结晶得到所需产品式(11)化合物，其中，各化合物的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，式(10)化合物的制备过程如下：

ⅰ)将式(10a)化合物、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈按1:1～1.5:1～1.5的投料摩尔比溶于四氯化碳中，加热至75～85℃搅拌回流4～6h，冷却至20～30℃，而后经过滤、减压蒸馏、重结晶得到式(10b)化合物；

ⅱ)将二甲胺溶于无水四氢呋喃中，在-5℃～5℃下，逐滴加入式(10b)化合物的无水四氢呋喃溶液，30min～1h后升温至20～30℃，减压浓缩、过滤、减压蒸馏，残余物溶于异丙醇中，调节pH至2～3，而后再次减压蒸馏、重结晶得到式(10c)化合物；

ⅲ)将式(10c)化合物溶于四氢呋喃中，0～5℃条件下，搅拌逐滴加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，升温至20℃～30℃搅拌反应2～4h，加压蒸馏得式(10)化合物；其中：

3.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂为二甲基亚砜。

4.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的式(1)化合物与甲酰胺的投料摩尔比为：1:5～8。

5.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的式(4)化合物、氯化锂及18-冠醚-6的投料摩尔比为：1:4～6:0.05～0.1，所述的第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述的式(5)化合物、Na₂CO₃及一氯二氟乙酸的投料摩尔比为：1:4～6:2～4；所述的第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤6)中，所述的式(6)化合物与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～5；所述的第四有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，所述的第五有机溶剂为四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的迈华替尼的化学合成方法，其特征在于，步骤8)中，所述的雷尼镍的投料质量为式(8)化合物投料质量的5～10％。