本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及来那替尼二马来酸盐及其晶型，以及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术：
来那替尼，英文名称为neratinib，化学名称为(e)-n-{4-[3-氯-4-(2-)吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，是一种高选择性的her2和egfr抑制剂，其化学结构式如下所示:
来那替尼及其盐可用于治疗癌症，所述癌症包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。
专利文献us6002008、us6432979和us6288082公开了来那替尼具有抗肿瘤活性。
专利文献cn101918390b报道了来那替尼一马来酸盐无水物晶型i和一水合物晶型ii及其制备方法，并公开了来那替尼一马来酸盐晶型i和晶型ii的xrd、dsc和tga检测数据及谱图。
本发明人研究发现，按照cn101918390b制备方法得到的来那替尼一马来酸盐无水物晶型i，在室温环境中和水中及其容易转变为一水合物晶型ii。马来酸盐一水合物晶型ii在室温水中的溶解度小于1mg/ml，存在水溶性差的缺点，易导致其固体药物制剂的生物利用度低、药效差。
因此，本领域仍需要开发具有改进性能的来那替尼的马来酸盐及其晶型，以满足药物制剂对于活性成分的严格要求。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供新型的来那替尼二马来酸盐的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。本发明的来那替尼二马来酸盐的晶型应具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具有更好的水溶性、更高的生物利用率、更好的流动性、更好的制剂可加工性等方面。
根据本发明目的，本发明提供来那替尼二马来酸盐的晶型及它们的制备方法。
在本发明优选的一个实施方案中，本发明的来那替尼二马来酸盐的晶型为结晶态的来那替尼二马来酸盐的晶型a。
使用cu-kα辐射，所述来那替尼二马来酸盐的晶型a以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.1±0.2°、6.0±0.2°、6.9±0.2°、13.2±0.2°、18.0±0.2°和22.1±0.2°。
优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型a以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.1±0.2°、6.0±0.2°、6.9±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、15.0±0.2°、18.0±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°和25.2±0.2°。
更优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型a以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型a的一个典型实例具有如图4所示的xrpd图谱。
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐晶型a的tga图谱如图5所示。
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐晶型a的dsc图谱如图6所示。
所述来那替尼二马来酸盐的晶型a的制备方法，包括以下步骤：分别形成来那替尼在溶剂中的混悬液与马来酸在溶剂中的溶液，混合后搅拌析晶，分离固体，干燥，得到所述来那替尼二马来酸盐的晶型a。其中，来那替尼与马来酸的反应摩尔比为1:2～1:3，马来酸与溶剂的质量体积比为50～70mg:1ml，所述溶剂选自c1～c4醇、水、c3～c5酯、c3～c4酮或其混合物。
优选地，所述c1～c4醇为异丙醇、c3～c5酯为乙酸乙酯、c3～c4酮为丙酮。
优选地，所述来那替尼与溶剂的质量体积比为50～100mg:1ml。
优选地，所述析晶的时间为5～18小时。
优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型a的制备方法在室温下进行。
在本发明优选的一个实施方案中，本发明的来那替尼二马来酸盐的晶型为结晶态的来那替尼二马来酸盐的晶型b。
使用cu-kα辐射，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、7.0±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、13.0±0.2°和18.2±0.2°。
优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、7.0±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、13.0±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、24.7±0.2°和28.0±0.2°。
更优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的一个典型实例具有如图7所示的xrpd图谱。
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的tga图谱如8所示。
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的dsc图谱如图9所示。
所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的制备方法，分别形成来那替尼在溶剂中的混悬液与马来酸在溶剂中的溶液，混合后搅拌析晶，分离固体，干燥，得到所述来那替尼二马来酸盐的晶型b。其中，来那替尼与马来酸的反应摩尔比为1:2～1:3，马来酸与溶剂的质量体积比为50～70mg:1ml，所述溶剂选自c3～c4酮、四氢呋喃或其混合物。
优选地，所述c3～c4酮为丙酮。
优选地，所述来那替尼与溶剂的质量体积比为50～100mg:1ml。
优选地，所述析晶的时间为2～3小时。
优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的制备方法在室温下进行。
在本发明优选的一个实施方案中，本发明的来那替尼二马来酸盐的晶型为结晶态的来那替尼二马来酸盐的晶型c。
使用cu-kα辐射，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、18.0±0.2°和19.7±0.2°。
优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、13.0±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24.0±0.2°和28.2±0.2°。
更优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的一个典型实例具有如图10所示的xrpd图谱。
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的tga图谱如图11所示。
非限制性地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的dsc图谱如图12所示。
所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的制备方法，包括以下步骤：分别形成来那替尼在乙腈中的混悬液与马来酸在乙腈中的溶液，混合后搅拌析晶，分离固体，干燥，得到所述来那替尼二马来酸盐的晶型c。其中，来那替尼与马来酸的反应摩尔比为1:2～1:3，马来酸与溶剂的质量体积比为50～70mg:1ml。
优选地，所述来那替尼与溶剂的质量体积比为50～100mg:1ml。
优选地，所述析晶的时间为2～18小时。
优选地，所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的制备方法在室温下进行。
与已知的来那替尼一马来酸盐相比，本发明的来那替尼二马来酸盐的晶型a、晶型b和晶型c具有以下有益性质及应用效果：
本发明的来那替尼二马来酸盐晶型a、晶型b和晶型c在室温下水中的溶解度分别为14mg/ml、16mg/ml和8mg/ml，而来那替尼一马来酸盐的无水物晶型i和一水合物晶型ii在室温下水中的溶解度都小于1mg/ml，因此，本发明的来那替尼二马来酸盐晶型a、晶型b和晶型c均具有更好的水中溶解度，其固体药物制剂具有更高的溶出度和更好的生物利用度。
本发明人在研究中还开发了来那替尼一马来酸盐的无定型物及其制备方法。
非限制性地，所述无定型物的一个典型实例具有如图3所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱，显示无衍射峰。
所述无定型物的制备方法，包括以下步骤：将来那替尼一马来酸盐在溶剂中形成溶液，减压浓缩，得到所述来那替尼一马来酸盐无定型.其中所述选自甲醇、甲醇与c3～c5酯的混合溶剂或甲醇与c3～c4酮的混合溶剂。
优选地，所述c3～c5酯为乙酸乙酯，所述c3～c4酮为丙酮。
优选地，所述来那替尼溶液的浓度为10～50mg/ml。
优选地，所述减压浓缩真空度小于0.09mpa。
优选地，所述来那替尼一马来酸盐溶液旋转蒸发温度优选为30～50℃。
本发明的来那替尼二马来酸盐的晶型的各制备方法中：原料“来那替尼”可以为已公开的来那替尼化合物、其晶型或其无定型物，例如包括但不限于参照专利文献cn101918390b中任意一种制备方法得到的来那替尼。原料“来那替尼一马来酸盐”可以为已公开的来那替尼一马来酸盐或其晶型，例如包括但不限于参照专利文献cn101918390b中任意一种制备方法得到的来那替尼一马来酸盐的无水物晶型i和一水合物晶型ii。这些专利文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。
本发明中使用的术语有：
所述“c3～c5酯”包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，乙酸丙酯和丙酸乙酯。
所述“c3～c4酮”包括丙酮和丁酮，“c1～c4醇”包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
所述“室温”，是指10～30℃。
所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09mpa。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以减压或常压，优选压力小于0.09mpa。干燥温度为10～40℃，干燥时间为10～72小时，优选为2～24小时，更优选为2～8小时。
本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示x-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。xrd图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°,03°,0.1°等，通常允许误差±0.2°，所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明x射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经x-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明所述来那替尼二马来酸盐的晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特别是指至少99％(重量)。
根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗、抑制和/或预防疾病有效量的药物活性成分选自本发明的来那替尼盐或其晶型或者由本发明制备方法制备得到的来那替尼盐或其晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂，其中所述本发明的来那替尼盐或其晶型包括来那替尼一马来酸盐的无定型物，来那替尼二马来酸盐的晶型a、晶型b和晶型c。此外，所述药物组合物还可以包含来那替尼的其它可药用盐、晶型或无定型物。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，例如其他抗血管发生剂、细胞生长抑制剂、抗增殖/抗肿瘤药物。
包含本发明的来那替尼马来酸盐及其晶型的药物组合物和制剂可经口、病灶内、腹膜内、肌肉内或静脉内注射给药；输注给药；由脂质体介导的递送；局部，经鼻，经肛门，经阴道，舌下，经尿道，经皮，鞘内，经眼或耳递送给药。本发明化合物的一种给药方式是单位剂量形式。适当的单位剂量形式包括片剂、胶囊和在小袋或小瓶中的粉剂。本发明的结晶化合物可以经口给药。这种化合物可以每天给药1～6次，更经常是每天给药1～4次。有效量是本领域技术人员已知的；有效量还根据化合物的形式、给药方式和治疗病况的严重程度而定。本领域技术人员可以常规性地进行经验性试验以测定化合物在生物试验中的生物活性并由此判断给予合适的剂量。通常，当当日剂量约为0.5mg/kg到约1000mg/kg体重，并且有效剂量通常是约1mg/kg体重到约300mg/kg体重时，使用本发明的化合物时可以获得令人满意的结果。
本发明的来那替尼马来酸盐及其晶型可与常规的赋形剂进行配制，诸如填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，增香剂，颜色添加剂和载体。所述载体可为稀释剂，气雾剂，局部用载体，水性溶液，非水性溶液或固体。所述载体可为聚合物或牙膏。本发明的载体涵盖了任何标准的在药学上被接受的载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液，乙酸盐缓冲盐水溶液，水，乳液诸如油/水乳液或三酸甘油酯乳液，各种类型的润湿剂，片剂，包衣片剂和胶囊。
如果经口或局部给药，本发明的来那替尼马来酸盐及其晶型可在不同的载体中被提供给受试者。一般地，这种载体包含赋形剂诸如淀粉、奶、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石、植物脂肪或油，树胶或二醇类。具体的载体一般基于所需的递送方法被选择使用，例如，可使用磷酸盐缓冲盐水(pbs)用于静脉内或系统递送，以及可使用植物脂肪、霜剂、油膏剂、膏剂或凝胶剂用于局部递送。
本发明的来那替尼马来酸盐及其晶型可与适当的可用于赘生物的治疗、抑制和/或预防的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、助剂和/或载体一起被递送。这种组合物是液体或经冻干或以其它方式干燥的制剂。该制剂包括含有缓冲剂的稀释剂(例如，tris-hcl，乙酸盐，磷酸盐)、ph和离子强度调节剂、添加剂诸如白蛋白或明胶以防止表面吸收、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯20、pluronicf-68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、偏亚硫酸钠)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、增量剂或张力调节剂(例如，乳糖、甘露醇)、聚合物如聚乙二醇、含有金属离子的复合物、或在水凝胶或脂质体的粒状制剂内或上引入所述化合物，微乳剂、胶束、单层或多层囊泡。这种组合物将影响化合物或组合物的物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。组合物的选择将根据化合物的物理和化学性质的不同而异。
本发明的来那替尼马来酸盐及其晶型还可通过胶囊进行局部递送，所述胶囊允许化合物在一定的时段内发生持续释放。受控释放或持续释放组合物包括在亲脂性储库(例如，脂肪酸，蜡，油)中的制剂。
本发明的来那替尼马来酸盐及其晶型还可与其它的有益于癌患者的活性化合物例如其它的化学试剂或抗生物物质一起被剂量给药，或与放射治疗组合使用。这些活性化合物可与本发明的化合物同时或先后进行剂量给药。本发明的化合物还可被配制为在同一剂量单位内包含其它的活性化合物，例如，二者可被包含在一个小丸、药片或胶囊中。可与本发明的化合物联合使用的一些可能类型的活性化合物是有丝分裂抑制剂诸如紫杉酚和长春碱，烷化剂诸如顺铂和环磷酰胺，抗代谢物诸如5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶和羟基脲，dna嵌入剂诸如阿霉素和博来霉素，拓扑异构酶抑制剂诸如依托泊苷和喜树碱，抗血管生成剂诸如血管抑素以及抗雌激素药诸如他莫昔芬。
附图说明
图1参照cn101918390b制备的来那替尼一马来酸盐无水物晶型i的xrpd图谱
图2参照cn101918390b制备的来那替尼一马来酸盐一水合物晶型ii的xrpd图谱
图3本发明来那替尼一马来酸盐的无定型物的xrpd图谱
图4本发明来那替尼二马来酸盐的晶型a的xrpd图谱
图5本发明来那替尼二马来酸盐的晶型a的tga图谱
图6本发明来那替尼二马来酸盐的晶型a的dsc图谱
图7本发明来那替尼二马来酸盐的晶型b的xrpd图谱
图8本发明来那替尼二马来酸盐的晶型b的tga图谱
图9本发明来那替尼二马来酸盐的晶型b的dsc图谱
图10本发明来那替尼二马来酸盐的晶型c的xrpd图谱
图11本发明来那替尼二马来酸盐的晶型c的tga图谱
图12本发明来那替尼二马来酸盐的晶型c的dsc图谱
具体实施方案
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
x-射线粉末衍射(xrpd)：仪器为brukerd8advancediffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
差热分析数据采自于tainstrumentsq200mdsc。检测方法为：取1～10毫克的样品放置于密闭小孔铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40ml/min干燥n2的保护下将样品从室温升温。
热重分析数据采自于tainstrumentsq500tga。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40ml/min干燥n2的保护下将样品从室温升温。
核磁氢谱数据(1hnmr)采自于brukeravanceiidmx400mhz核磁共振波谱仪。称量1～5mg样品，用约0.5ml氘代试剂溶解到核磁样品管中进行检测。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例中如无特别说明均为室温操作。
制备例1来那替尼一马来酸盐一水合物晶型ii的制备
参照专利文献cn101918390b中实施例1的方法制备得到来那替尼一马来酸盐一水合物晶型ii，具体操作如下：将粗品(e)-n-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺游离碱(0.100kg，0.159摩尔)用usp净化水在正丙醇中的10％溶液(0.082kg，0.10l)漂洗，然后加入水∶正丙醇溶液(0.74kg，0.90l)。加入马来酸(0.0191kg，0.164摩尔)并将混合物用10％水∶正丙醇(0.082kg，0.10l)漂洗。将混合物迅速加热到50-60℃并保持至少15分钟，直到获得溶液为止。使热溶液经过预热到50-60℃的0.2mm滤筒使其澄清，并在预热到45-55℃的2l多颈烧瓶中收集滤液。将滤筒用预热到45-55℃的10％水∶正丙醇(0.082kg，0.10l)漂洗。将溶液在至少1小时内冷却到40℃并在该温度下保持12小时，然后在至少4小时内冷却到室温(25℃)并在该温度下保持至少2小时。将混合物在12.5cm直径的布氏漏斗上过滤5分钟，然后用预过滤的10％的水∶正丙醇溶液(2x0.12kg，2x0.15l)漂洗和洗涤。将滤饼压实并保持抽吸直到滴液基本停止，历时约1小时。
其xrpd图谱如图2所示，显示与专利文献cn101918390b报道的来那替尼一马来酸盐一水合物晶型ii的xrpd图谱一致。
制备例2来那替尼一马来酸盐无水物晶型i的制备
参照专利文献cn101918390b中实施例2的方法制备得到来那替尼一马来酸盐无水物晶型i，具体操作如下：将得自制备例1的产物(ii型)干燥(50℃，10mmhg，24h)，得到94.4g(88％收率)的结晶，即无水(e)-n-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(i型)。
其xrpd图谱如图1所示，显示与专利文献cn101918390b报道的来那替尼一马来酸盐无水物晶型i的xrpd图谱一致。
经检测，在室温环境中和水中及其容易转变为一水合物晶型ii。
实施例1
取20mg来那替尼一马来酸盐无水物晶型i，加1.5ml甲醇，50℃超声溶清，30℃水浴下减压浓缩至干，得到18mg来那替尼一马来酸盐的无定型物。xrpd图谱如图3所示。
实施例2
取200mg来那替尼一马来酸盐无水物晶型i，加15ml甲醇，50℃超声溶清，30℃水浴下减压浓缩至干，得到190mg来那替尼一马来酸盐的无定型物。
实施例3
取20mg来那替尼一马来酸盐无水物晶型i，加1ml甲醇和0.5ml乙酸乙酯，50℃超声溶清，30℃水浴下减压浓缩至干，得到17mg来那替尼一马来酸盐的无定型物。
实施例4
取20mg来那替尼一马来酸盐无水物晶型i，加1.2ml甲醇和0.3ml丙酮，50℃超声溶清，30℃水浴下减压浓缩至干，得到18mg来那替尼一马来酸盐的无定型物。
实施例5
取30mg来那替尼，用0.4ml异丙醇分散，室温下边搅拌边加入溶解有14mg马来酸的0.2ml异丙醇的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌5小时，过滤，室温真空干燥2小时，得到32mg来那替尼二马来酸盐的晶型a，产率为75％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.79(s,1h),9.72(s,1h),8.94(s,1h),8.60(d,j＝4.6hz,1h),8.53(s,1h),7.88(t,j＝7.7hz,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝16.1hz,3h),7.30–7.18(m,2h),6.77(s,2h),6.16(s,4h),5.29(s,2h),4.33(q,j＝7.0hz,2h),3.96(d,j＝4.5hz,2h),2.81(s,6h),1.47(t,j＝7.0hz,3h),1.24(s,1h)。检测结果表明：来那替尼二马来酸盐的晶型a中来那替尼与马来酸以摩尔比约为1:2成盐。
xrpd图谱如图4所示。
tga图谱如图5所示：所述来那替尼二马来酸盐的晶型a分解温度约为154.7℃。
dsc图谱如图6所示：所述来那替尼二马来酸盐的晶型a熔点约为148.2℃。
经检测，来那替尼二马来酸盐的晶型a在室温下水中的溶解度约为14mg/ml。
实施例6
取30mg来那替尼，用0.6ml乙酸乙酯分散，室温下边搅拌边加入溶解有14mg马来酸的0.2ml乙酸乙酯的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌5小时，过滤，室温真空干燥2小时，得到30mg来那替尼二马来酸盐的晶型a，产率为71％。
实施例7
取300mg来那替尼，用3ml异丙醇分散，室温下边搅拌边加入溶解有138mg马来酸的2.76ml异丙醇的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌18小时，过滤，室温真空干燥4小时，得到400mg来那替尼二马来酸盐的晶型a，产率为94％。
实施例8
取300mg来那替尼，用4ml丙酮分散，室温下边搅拌边加入溶解有138mg马来酸的3ml丙酮的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌18小时，过滤，室温真空干燥2小时，得到409mg来那替尼二马来酸盐的晶型a，产率为96％。
实施例9
对实施例8中的溶剂按以下表格进行替换均可获得那替尼二马来酸盐的晶型a。
实施例6～9制备得到的样品与实施例5的样品具有相同或相似的xrpd图谱、dsc图谱、tga图谱(未示出)，说明实施例6～9样品与实施例5的样品是相同的晶型。
实施例10
取30mg来那替尼，用0.6ml丙酮分散，室温下边搅拌边加入溶解有14mg马来酸的0.2ml丙酮的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌2小时，过滤，室温真空干燥2小时，得到30mg来那替尼二马来酸盐晶型b，产率为70.5％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.78(s,1h),9.70(s,1h),8.94(s,1h),8.60(d,j＝5.0hz,1h),8.52(s,1h),7.88(t,j＝7.9hz,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝15.6hz,3h),7.30–7.18(m,2h),6.77(s,2h),6.14(s,4h),5.29(s,2h),4.33(q,j＝7.0hz,2h),3.96(d,j＝4.7hz,2h),2.81(s,6h),1.47(t,j＝7.0hz,3h),1.23(s,1h)。检测结果表明：来那替尼二马来酸盐的晶型b中来那替尼与马来酸以摩尔比约为1:2成盐。
xrpd图谱如图7所示。
tga图谱如图8所示：所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的分解温度约为166.4℃。
dsc图谱如图9所示：所述来那替尼二马来酸盐的晶型b的分解温度约为173.6℃。
经检测，来那替尼二马来酸盐的晶型b在室温下水中的溶解度约为16mg/ml。
实施例11
取30mg来那替尼，用0.4ml四氢呋喃分散，室温下边搅拌边加入溶解有14mg马来酸的0.25ml四氢呋喃的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌3小时，过滤，室温真空干燥2小时，得到33mg来那替尼二马来酸盐的晶型b，产率为78％。
实施例12
取300mg来那替尼，用3ml四氢呋喃分散，室温下边搅拌边加入溶解有138mg马来酸的2.76ml四氢呋喃的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌3小时，过滤，室温真空干燥4小时，得到407mg来那替尼二马来酸盐的晶型b，产率为93％。
实施例13
对实施例12中的溶剂按以下表格进行替换均可获得那替尼二马来酸盐的晶型b。
实施例11～13制备得到的样品与实施例10的样品具有相同或相似的xrpd图谱、dsc图谱、tga图谱(未示出)，说明实施例11～13样品与实施例10的样品是相同的晶型。
实施例14
取30mg来那替尼，用0.6ml乙腈分散，室温下边搅拌边加入溶解有14mg马来酸的0.2ml乙腈的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌2小时，过滤，室温真空干燥2小时，得到30mg来那替尼二马来酸盐晶型c，产率为71％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.78(s,1h),9.71(s,1h),8.94(s,1h),8.60(d,j＝4.8hz,1h),8.52(s,1h),7.88(dd,j＝8.7,6.9hz,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝16.4hz,3h),7.30–7.18(m,2h),6.76(d,j＝7.0hz,2h),6.16(s,4h),5.29(s,2h),4.33(q,j＝7.0hz,2h),3.99–3.93(m,2h),2.81(s,6h),1.47(t,j＝6.9hz,3h),1.23(s,1h)。检测结果表明：来那替尼二马来酸盐的晶型c中来那替尼与马来酸以摩尔比约为1:2成盐。
xrpd图谱如图10所示。
tga图谱如图11所示：所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的分解温度约为147.3℃。
dsc图谱如图12所示：所述来那替尼二马来酸盐的晶型c的熔点约为157.6℃
经检测，来那替尼二马来酸盐的晶型c在室温下水中的溶解度约为8mg/ml。
实施例15
取300mg来那替尼，用3ml乙腈分散，室温下边搅拌边加入溶解有138mg的2.76ml乙腈的溶液，得到黄色澄清溶液，搅拌后析出，得到黄色浆液，搅拌18小时，过滤，室温真空干燥4小时，得到403mg来那替尼二马来酸盐的晶型c，产率为95％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。