本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物及其应用。
背景技术：
：抑郁症是一种常见的精神类疾病，其核心症状包括情绪障碍(情绪低落、快感缺失、悲观厌世)以及抑郁伴随的认知障碍，具有高复发率、高自杀率、高致残率的特点，随着社会压力的日益加大，发病率逐渐升高。抗抑郁药的研究始于上世纪60年代，最早使用的是单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药，这类药物除能抑制单胺类递质的再摄取外，还对组胺受体、胆碱能受体及肾上腺素受体等具有高的亲和力，不良反应较多，耐受性较差。目前临床上常用的抗抑郁药为5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs，例如氟西汀、帕罗西汀等)以及5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs，例如度洛西汀、文拉法辛、左旋米那普仑等)，这类药物选择性较好，对组胺等受体亲和力较低，相对于老一代的抗抑郁药副作用明显降低，但药效并没有明显的改善。表现为治愈率低(不足60％)，对情绪障碍效果较好，但对抑郁伴随的认知障碍几乎没有明显的作用。因此，寻找具有新作用机制的抗抑郁药，以提高抗抑郁的疗效，改善认知水平，是当今抗抑郁新药研究的热点。众所周知，离子通道与神经元的兴奋性密切相关，而神经元兴奋/抑制平衡失调是导致很多精神类疾病(如：精神分裂、癫痫、自闭症及雷氏综合症)的神经生物学基础。近年研究发现，电压门控钾离子通道(voltage-gatedK+channels，Kvchannel)通过调节神经元的兴奋性与抑郁症等情绪障碍性疾病的发生发展有着密切的关系。KCNQ通道是Kv通道家族中的重要一类，目前已经发现5个亚型KCNQ1～5。其中，KCNQ2和KCNQ3作为KCNQ钾离子通道家族中的重要成员在神经系统分布广泛，并且在调节神经细胞兴奋性方面发挥重要作用。已经发现，KCNQ2/3基因突变或KCNQ2/3通道功能失调，与抑郁、学习与记忆、神经病理痛、癫痫、焦虑和精神分裂症等许多中枢性疾病的发生有关。当神经细胞去极化引发动作电位时，在整个动作电位的去极化时相，由于KCNQ2/3通道持续开放，且呈非失活特征，会促使膜电位回到静息态降低神经兴奋性。因此增强KCNQ2/3通道功能的调节作用，在一定程度上会降低神经兴奋性。相反，阻断KCNQ2/3通道功能，会引起神经细胞膜电位去极化，兴奋性增强可诱发更多的神经冲动。因此，KCNQ2/3通道阻滞剂可用于治疗与过度神经元抑制相关的疾病，如抑郁症、认知障碍等。如KCNQ2/3通道阻滞剂利诺吡啶(Linopirdine)和其类似物XE-991均可使神经放电频率增加，明显提高中枢兴奋性，改善阿尔兹海默病患者的记忆与认知等功能，其中XE-991比利诺吡啶作用强10倍左右，常作为特异性阻滞剂。由此可见，研制开发更多可以作为KCNQ2/3通道阻滞剂应用的新颖化合物，可以为临床治疗抑郁症、改善认知障碍提供更多的选择。技术实现要素：本发明的目的是提供一种作为KCNQ2/3通道有效阻滞剂的新颖化合物2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物。本发明的另一目的是提供该类化合物的医药用途。本发明的目的可通过以下技术方案实现：通式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是O或S；R1和R2各自独立地是氢或甲基；Ar是未被取代或被取代的苯基或萘基，所述取代基选自卤代或未取代的C1-C3的烷基、卤代或未取代的C1-C3的烷氧基、氰基、硝基或卤素中的一种或几种。在本发明优选的实施方案中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明优选的实施方案中，所述未取代的C1-C3的烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基，卤代的C1-C3的烷基选自C1-C3全氟代烷基，优选三氟甲基。在本发明优选的实施方案中，所述未取代的C1-C3的烷氧基选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，卤代的C1-C3的烷氧基选自C1-C3全氟代烷氧基，优选三氟甲氧基。在本发明优选的实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物：N,N,2-三甲基-3-(1-萘氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,N,2-三甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(4-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(3-硝基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(2-氯苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(3-三氟甲基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,N,2-三甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；N,N,2-三甲基-3-(1-萘氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺；N,N,2-三甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺；N,N,2-三甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺；N,2-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺。本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于选自以下组中的盐：草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。另一方面，本发明涉及式I化合物可接受的光学异构体。又一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐以及药物学可接受的载体和/或赋形剂。本发明涉及的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备KCNQ2/3通道阻滞剂中的用途。本发明涉及的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阻滞KCNQ2/3通道对其有益的病症的药物中的用途。本发明所述的阻滞KCNQ2/3通道对其有益的病症优选自抑郁症、认知病症或疾病。本发明涉及的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗抑郁症药物中的用途。本发明涉及的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗认知病症或疾病药物中的用途。本发明所述的认知病症或疾病优选自抑郁症伴随的认知障碍、阿尔兹海默氏病、老年记忆缺失、记忆缺失或脑损伤相关记忆缺失等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可在全身和/或局部起作用。根据需要，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可通过适合的方法施用，其包括但不限于口服、注射、胃肠外施用、局部施用、直肠施用、经皮施用等。根据不用施用途径，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐配制为所需的施用形式，包括但不限于片剂、散剂、胶囊剂、溶液、混悬液、栓剂、贴剂、颗粒剂、膏剂、洗液等。这可以通过现有技术的方法完成。例如，可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上适合的辅料混合来完成。可用于本发明的药学上适合的辅料的实例包括但不限于溶剂、乳化剂、分散剂、润湿剂、粘结剂、稳定剂、着色剂和气味和/或味道掩蔽剂。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与其它已知的治疗神经精神类疾病的药物组合使用。本领域已知的治疗神经精神类疾病的药物包括例如利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、氟西汀、阿普唑仑、咪达唑仑、西酞普兰、地西泮等。因此，另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、和可选地其它已知的治疗神经精神类疾病的药物、以及药学上适合的辅料。在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上适合的辅料。本发明的药物组合物每单位剂量可包含约0.01到1000mg，优选1.0到300mg，更优选10到150mg，最优选100mg的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。或者，基于本发明的药物组合物的总重量，本发明的药物组合物应包含至少0.5wt％，优选4wt％至70wt％，更优选10wt％到50wt％，最优选30wt％的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。本发明药物组合物中所含的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于疾病或病症的类型和严重性，以及对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。本领域技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的本发明的活性化合物剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的，其每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。本发明的又一方面是提供一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗神经精神类疾病的药物中的应用。本文使用的术语“治疗”包括克服、缓解、减轻、解除或改善疾病或病症。在某些情况下，术语“治疗”也包括“预防”。本文使用的术语“对象”包括哺乳动物，优选人。本发明的化合物可采用如下的方法进行合成。具体来说：将噻吩(或呋喃)在酸性催化剂存在下与丙酰化试剂(丙酸或丙酸酐)反应，得到2-丙酰基噻吩(或呋喃)。2-丙酰基噻吩(或呋喃)与二甲胺盐酸盐及多聚甲醛溶于异丙醇，加入催化量盐酸，加热回流6-8h，反应得到3-二甲胺-2-甲基-1-(杂芳基-2-基)丙-1-酮，后与硼氢化钠反应，得其羟基物，此羟基物与取代芳卤反应得到N原子上为双甲基取代的2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺目标物，该双甲基取代的目标物在氯甲酸苯酯的作用下脱去一个甲基得到N原子上单甲基取代的2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺目标物。本发明的有益效果：本发明的化合物对KCNQ2/3通道具有阻滞作用，可应用于制备抗抑郁药物或改善认知能力药物。动物体内试验表明，本发明化合物的抗抑郁活性和度洛西汀相当，优于氟西汀；度洛西汀、氟西汀没有明显的改善认知的能力，而本发明化合物具有明显的改善认知的作用；本发明化合物与度洛西汀、氟西汀相比具有较小的急性毒性。具体实施方式实施例12-丙酰基噻吩的制备丙酸(10.0g,135mmol)，噻吩(17.0g,202mmol)和磷酸(5mL)混合后室温搅拌，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸酐(56.7g,270mmol)，约1h滴加完毕后，撤冰浴室温搅拌1h，冷却后加水(100mL)，二氯甲烷提取(4-5次)，有机相用氢氧化钠(10％)洗(至偏碱性)，水洗，干燥(无水硫酸镁)，浓缩，得棕黄色液体。不经进一步纯化，直接投入下步反应。实施例23-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-酮的制备2-丙酰基噻吩(12.0g,85.6mmol)，二甲胺盐酸盐(14.0g,170mmol)和多聚甲醛(7.7g,256mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加入浓盐酸(2mL)，反应液回流24h后减压浓缩，加水(200mL)，水相用乙醚提取后除去未反应的原料及杂质，水层用氢氧化钠(10％)调至碱性，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得浅黄色液体，不经进一步纯化，直接投入下步反应。实施例33-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇的制备3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-酮(16.9g,85.6mmol)溶于甲醇(100mL)中，室温下分批加入硼氢化钠(3.9g,102.8mmol)，加料完毕后同温搅拌1h，反应液减压浓缩，加水，二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得黄色油状物7.8g。收率定量。实施例42-丙酰基呋喃的制备呋喃(30.0g,0.44mol)中，室温下滴加丙酸酐(57.3g,0.44mol)和磷酸(3mL)的混合物，滴加完毕后升温至50℃反应3h，反应液放冷后加水，二氯甲烷提取，用氢氧化钠溶液(10％)洗涤至碱性，干燥，浓缩，得油状物粗品。实施例53-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-酮的制备按照实施例2中的方法，用2-丙酰基呋喃和二甲胺盐酸盐，多聚甲醛发生曼尼希反应，制备3-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-酮，收率88％。实施例63-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-醇的制备按照实施例3中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-酮和硼氢化钠反应，制备3-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-醇，收率93％。实施例7N,N,2-三甲基-3-(1-萘氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物1)3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(8.5g,4.3mmol)和氢氧化钾(4.8g,85mmol)混合于DMSO(100mL)中，加入1-氟萘(9.3g,64mmol)，加热90℃反应6h，反应液冷却后加水，二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，粗产品用适量草酸处理，得类白色固体产物8.9g，收率64％，mp：182-183℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.22(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.69(6H,s,N(CH3)2),2.55-2.56(1H,m,CH3CH),2.94-3.15(2H,m,NCH2),6.00(1H,d,J＝4.4Hz,OCH),6.91-7.01(2H,m,thiophene),7.17-7.18(1H,m,thiophene),7.28-7.32(1H,m,Ar-H),7.43-7.56(4H,m,Ar-H),7.85-7.87(1H,m,Ar-H),8.29-8.32(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：326(M+H)+实施例8N,2-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物2)取化合物1(1.3g,3.1mmol)和二异丙基乙胺(0.5g,3.8mmol)溶于甲苯(30mL)中加热至80℃，分批加入氯甲酸苯酯(1.0g,6.3mmol)，同温反应3h，反应液冷却后用分别用饱和碳酸氢钠，稀盐酸(1mol/L)和水洗涤，甲苯层减压浓缩，残余物溶于DMSO(30mL)中，加入含氢氧化钠(2g)的水(10mL)溶液，此混合物于70℃反应5h，反应液冷却后加水，二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，粗产品用草酸处理，得类白色固体0.4g，收率40％，mp：166℃(Dec)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.80-0.84(3H,m,CHCH3),2.01(3H,s,NCH3),2.50-2.56(1H,m,CH3CH),2.75-3.04(2H,m,NCH2),6.71-6.73(1H,m,OCH),6.83-7.00(2H,m,thiophene),7.11-7.16(3H,m,thiopheneandAr-H),7.24-7.46(1H,m,Ar-H),7.60-7.62(4H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：312(M+H)+实施例9N,N,2-三甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物3)按照实施例7中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和间二氟苯反应，经草酸成盐，得类白色固体产物，收率67％，mp：111-112℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.08(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.42-2.43(1H,m,CH3CH),2.66(6H,s,N(CH3)2),2.85-2.99(2H,m,NCH2),5.75(1H,br,OCH),6.74-6.83(3H,m,thiophene),7.01-7.03(1H,m,Ar-H),7.14-7.15(1H,m,Ar-H),7.23-7.29(1H,m,Ar-H),7.50-7.51(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：294(M+H)+实施例10N,2-二甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物4)按照实施例8中的方法，用化合物3和氯甲酸苯酯反应后，经氢氧化钠水解脱羧，再经草酸成盐，得类白色固体产物，收率66％，mp：164-165℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.08(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.40-2.43(1H,m,CH3CH),2.55(3H,s,NCH3),2.77-2.82and2.96-3.00(2H,m,NCH2),5.78(1H,d,J＝5.2Hz,OCH),6.71-6.82(3H,m,thiophene),7.00-7.02(1H,m,Ar-H),7.12-7.13(1H,m,Ar-H),7.22-7.28(1H,m,Ar-H),7.49-7.50(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：280(M+H)+实施例11N,2-二甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物5)按照实施例7和实施例8中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和间二氯苯反应后，产物用氯甲酸苯酯处理，成盐，得类白色固体产物，收率74％，mp：146-147℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.08(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.43(1H,br,CH3CH),2.56(3H,s,NCH3),2.79-2.84and2.98-3.02(2H,m,NCH2),5.81(1H,d,J＝4.4Hz,OCH),6.92-7.03(4H,m,thiopheneandAr-H),7.25(2H,t,J＝8.4Hz,Ar-H),7.50(1H,d,J＝4.8Hz,Ar-H).MS(ESI,m/z)：296(M+H)+实施例12N,2-二甲基-3-(4-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物6)按照实施例7和实施例8中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和对二氟苯反应后，产物用氯甲酸苯酯处理，成盐，得类白色固体产物，收率71％，mp：124-126℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.81-0.83(3H,m,CHCH3),2.55and2.56(3H,s×2,NCH3),2.73-2.84and2.96-3.07(2H,m,NCH2),4.97(1H,d,J＝3.6Hz,OCH),6.82-6.93(2H,m,thiophene),6.98-7.14(3H,m,thiopheneandAr-H),7.39-7.61(2H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：280(M+H)+实施例13N,2-二甲基-3-(3-硝基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物7)按照实施例7和实施例8中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和3-硝基氯苯反应后，产物用氯甲酸苯酯处理，成盐，得类白色固体产物，收率66％，mp：97-99℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.16(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.50-2.53(1H,m,CH3CH),2.65(3H,s,NCH3),2.87-2.92and3.06-3.10(2H,m,NCH2),5.88(1H,d,J＝5.2Hz,OCH),6.81-6.92(3H,m,thiophene),7.10-7.12(1H,m,Ar-H),7.22-7.23(1H,m,Ar-H),7.32-7.38(1H,m,Ar-H),7.59-7.60(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：307(M+H)+实施例14N,2-二甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物8)按照实施例7和实施例8中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和对溴三氟甲苯反应后，产物用氯甲酸苯酯处理，成盐，得类白色固体产物，收率56％，mp：78-80℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.84(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.50-2.53(1H,m,CH3CH),2.57(3H,s,NCH3),2.75-2.85and2.96-3.04(2H,m,NCH2),5.87(1H,d,J＝4.4Hz,OCH),6.93-7.03(2H,m,thiophene),7.10-7.13(2H,m,thiopheneandAr-H),7.41-7.62(3H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：330(M+H)+实施例15N,2-二甲基-3-(2-氯苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物9)按照实施例7和实施例8中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和邻二氯苯反应后，产物用氯甲酸苯酯处理，成盐，得类白色固体产物，收率58％，mp：131-133℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.13(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.49-2.52(1H,m,CH3CH),2.55(3H,s,NCH3),2.74-3.02(2H,m,NCH2),5.89(1H,d,J＝4.0Hz,OCH),6.91-7.22(4H,m,thiopheneandAr-H),7.40-7.61(3H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：296(M+H)+实施例16N,2-二甲基-3-(3-三氟甲基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物10)按照实施例7和实施例8中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和间溴三氟甲苯反应后，产物用氯甲酸苯酯处理，成盐，得类白色固体产物，收率60％，mp：141-143℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.93(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.54(3H,s,NCH3),2.56(1H,br,CH3CH),2.72-2.75and2.89-3.93(2H,m,NCH2),5.55(1H,d,J＝4.0Hz,OCH),6.93-7.15(4H,m,thiopheneandAr-H),7.22-7.27(1H,m,Ar-H),7.40-7.61(2H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：330(M+H)+实施例17N,N,2-三甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物11)按照实施例7中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇和间二氯苯反应，经草酸成盐，得类白色固体产物，收率64％，mp：79-80℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.09(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.70(6H,s,N(CH3)2),2.76(1H,br,CH3CH),2.89-2.94and3.03-3.07(2H,m,NCH2),5.79(1H,d,J＝4.4Hz,OCH),6.91-7.04(5H,m,thiopheneandAr-H),7.15(1H,d,J＝3.2Hz,Ar-H),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.49-7.51(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：310(M+H)+实施例18N,N,2-三甲基-3-(1-萘氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物12)按照实施例7中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-醇和1-氟萘反应，经草酸成盐，得类白色固体产物，收率82％，mp：157-159℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.12(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.59(6H,s,N(CH3)2),2.45-2.56(1H,m,CH3CH),2.84-3.15(2H,m,NCH2),6.10(1H,d,J＝4.4Hz,OCH),6.91-7.01(2H,m,furan),7.07-7.08(1H,m,furan),7.18-7.22(1H,m,Ar-H),7.33-7.56(4H,m,Ar-H),7.75-7.87(1H,m,Ar-H),8.29-8.32(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：310(M+H)+实施例19N,N,2-三甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物13)按照实施例7中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-醇和间二氯苯反应，经草酸成盐，得类白色固体产物，收率72％，mp：87-88℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.09(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.77(6H,s,N(CH3)2),2.86(1H,br,CH3CH),2.89-2.94and3.03-3.07(2H,m,NCH2),5.68(1H,d,J＝5.2Hz,OCH),6.91-7.04(5H,m,furanandAr-H),7.25(1H,d,J＝3.2Hz,Ar-H),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.49-7.51(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：294(M+H)+实施例20N,N,2-三甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物14)按照实施例7中的方法，用3-二甲胺-2-甲基-1-(呋喃-2-基)丙-1-醇和间二氟苯反应，经草酸成盐，得类白色固体产物，收率76％，mp：55-57℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.08(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.52-2.53(1H,m,CH3CH),2.66(6H,s,N(CH3)2),2.85-2.99(2H,m,NCH2),5.85(1H,br,OCH),6.74-6.83(3H,m,furan),7.11-7.13(1H,m,Ar-H),7.24-7.25(1H,m,Ar-H),7.33-7.39(1H,m,Ar-H),7.50-7.51(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：278(M+H)+实施例21N,2-二甲基-3-(3-氟苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物15)按照实施例8中的方法，用化合物14和氯甲酸苯酯反应后，经氢氧化钠水解脱羧，再经草酸成盐，得类白色固体产物，收率66％，mp：141-143℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.04(3H,d,J＝6.8Hz,CHCH3),2.40-2.43(1H,m,CH3CH),2.56(3H,s,NCH3),2.79-2.82and2.96-3.05(2H,m,NCH2),5.51(1H,d,J＝4.4Hz,OCH),6.42-6.49(3H,m,furan),6.76-6.88(1H,m,Ar-H),7.26-7.27(1H,m,Ar-H),7.66-7.67(1H,m,Ar-H),7.79-7.80(1H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：264(M+H)+实施例22N,2-二甲基-3-(3-氯苯氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物16)按照实施例8中的方法，用化合物13和氯甲酸苯酯反应后，经氢氧化钠水解脱羧，再经草酸成盐，得类白色固体产物，收率54％，mp：146-147℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.08(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.33(1H,br,CH3CH),2.56(3H,s,NCH3),2.79-2.84and2.98-3.04(2H,m,NCH2),5.81(1H,d,J＝5.2Hz,OCH),6.92-7.03(4H,m,furanandAr-H),7.26(2H,t,J＝8.4Hz,Ar-H),7.50(1H,d,J＝5.4Hz,Ar-H).MS(ESI,m/z)：280(M+H)+实施例23N,2-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(呋喃-2-基)丙-1-胺草酸盐的制备(化合物17)按照实施例8中的方法，用化合物12和氯甲酸苯酯反应后，经氢氧化钠水解脱羧，再经草酸成盐，得类白色固体产物，收率72％，mp：145℃(Dec)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.18(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH3),2.61(3H,s,NCH3),2.90-2.96(1H,m,CH3CH),3.19-3.24(2H,m,NCH2),6.71-6.73(1H,m,OCH),6.83-7.00(2H,m,furan),7.12-7.16(3H,m,furanandAr-H),7.24-7.46(1H,m,Ar-H),7.60-7.62(4H,m,Ar-H).MS(ESI,m/z)：296(M+H)+生物学评价实施例24.化合物对脑突触受体5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)的抑制活性的测定1.配制溶液。2.制备SERT受体膜、NET受体膜、DAT受体膜。3.受体竞争结合实验(1)SERT受体亲和实验第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液(B)，用匀浆机分散均匀，备用。第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。第三步：总结合管(TB)加入100μL匀浆液(B)，非特异性结合管(NB)加入paroxetine100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-paroxetine10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。第五步：将各反应管23℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。(2)NET受体亲和实验第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液(C)，用匀浆机分散均匀，备用。第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。第三步：总结合管(TB)加入100μL匀浆液(C)，非特异性结合管(NB)加入desipramine100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Nisoxetine10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。第五步：将各反应管25℃温孵30min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。(3)DAT受体亲和实验第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液(C)，用匀浆机分散均匀，备用。第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。第三步：总结合管(TB)加入100μL匀浆液(C)，非特异性结合管(NB)加入nomifensine100μL(终浓度10-6M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-WIN35，42810μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。第五步：将各反应管4℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。4.数据处理分析抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％。抑制率(I％)≥95％即与相应受体亲和性较强。本发明化合物对脑突触受体5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的抑制率见表1。表1化合物SERT、DAT、NET受体结合实验抑制率*表示抑制率≥95％结论：上述体外受体结合实验结果表明，本发明化合物1、2、3、4、5、8、9、12、13、16对SERT受体有较高的亲和力，对5-HT再摄取具有较强的抑制活性；化合物17对SERT和NET受体均有较高的亲和力，对5-HT和NA这两种单胺递质的再摄取具有较强的抑制活性。实施例25.电生理膜片钳测定1.细胞培养在人胚肾细胞株(HEK293)上表达KCNQ2/3通道。将HEK293细胞株置于含10％的胎牛血清、100U/Ml青霉素及100U/Ml链霉素的DMEMham’sF12培养液中进行常规培养。2.全细胞膜片钳电流记录将贴有表达KCNQ2/3通道的HEK293细胞的盖玻片置于倒置显微镜的灌流槽内，灌充电极外液(约1ml/min)。电极抛光后，灌充电极内液，控制电阻在2-5MΩ，使用玻璃吸管得到全细胞膜片钳记录。细胞内液成分为(mM)：K-aspartate125，KCl20，EGTA10，MgCl21，Mg-ATP5，HEPES5，用KOH调PH至7.2；细胞外液成分为(mM)：NaCl140，KCl5，CaCl22，MgCl21，HEPES10，glucose5，用NaOH调PH至7.4。调整放大器补偿(70-80％)串联阻抗(4-10MΩ)，采用HEKA-EPC10膜片钳信号放大器进行信号放大，采样记录并通过贝塞尔滤波器在2.9KHz下滤波。静息电位保持在-100mV以下，去极化持续3000ms。细胞和受试品孵育5分钟或至电流稳定。对每个受试品的单一浓度或多浓度进行了测试。受试化合物的浓度由低到高逐渐增加。受试液和对照品溶液通过重力给料溶液运送系统流入安装在倒置显微镜载物台上的记录室。实验过程中，真空抽吸使受试液或对照品溶液从记录室流出。每个浓度测试至少两次(n≥2)。所有的测试都在室温下进行(23-25℃)。3.数据处理分析抑制率＝(1-[电流响应/最大控制尾电流]×100％)；采用logistic方程拟合量效关系曲线，IC50值用平均值±标准差表示。用originpro7.0，AdobeIllustrator10等软件进行图像处理及数据分析。表2电生理膜片钳试验结果化合物IC50(μM)化合物110.1±2.4化合物210.7±3.0化合物330.9±4.8化合物434.4±4.4化合物518.1±4.0化合物923.8±2.6化合物1233.3±3.8化合物1331.21±4.7化合物1641.0±14.7化合物1727.4±3.6注：化合物制电压0mV。结论：本发明化合物对KCNQ2/3通道具有阻滞作用。实施例26.优选化合物的动物体内抗抑郁活性测试26.1小鼠悬尾实验(tailsuspetiontest,TST)1.实验药品阳性对照药：氟西汀、度洛西汀、(R)-2-[4-[3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基]苯基]乙醇(参照WO2014096377专利说明书第55-57页实施例13制备得到的化合物，以下简称对比化合物13)受试药：化合物1、5、16、172.实验动物ICR普通级雄性小鼠，8-10周龄，购自南京青龙山动物养殖中心3.实验方法筛选出体重合格(20-28g)的小鼠并分组，每组10只，设立空白对照组、阳性对照组(氟西汀、度洛西汀、对比化合物13)和受试药等各给药组。各组小鼠灌胃给药(0.1ml/10g)，1h后进行测试，将小鼠距尾尖部约1cm处用医用胶布贴于悬尾箱支架上，小鼠腹部面向观察人员，使小鼠成倒挂状态。其头部离箱底约15cm，一次悬挂10只小鼠，中间用隔板隔开。视频记录悬挂时间为6分钟，采用行为学软件分析小鼠后4分钟内悬尾累积不动时间。4.数据处理分析实验数据用表示，采用SPSS统计软件，先进行方差齐性检验，若方差齐则进行单因素方差分析，两两比较采用Dunnett检验，以P＜0.05为差异有显著性。26.2小鼠强迫游泳实验(forcedswimmingtest,FST)1.实验药品阳性对照药：氟西汀、度洛西汀、对比化合物13受试药：化合物1、5、16、172.实验动物ICR普通级雄性小鼠，8-10周龄，购自南京青龙山动物养殖中心3.实验方法筛选出体重合格(20-28g)的小鼠并分组，每组10只，设立空白对照组、阳性对照组(氟西汀、度洛西汀、对比化合物13)和受试药等各给药组。各组小鼠灌胃给药(0.1ml/10g)，1h后进行测试，将小鼠放到游泳玻璃杯中(水温控制在23℃左右)，视频记录6min，人工分析后4min的不动时间。采用行为学软件分析小鼠后4分钟内累积不动时间。4.数据处理分析实验数据用表示，采用SPSS统计软件，先进行方差齐性检验，若方差齐则进行单因素方差分析，两两比较采用Dunnett检验，以P＜0.05为差异有显著性。表3小鼠悬尾实验结果(n＝10)*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。表4小鼠游泳实验结果(n＝10)*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。结论：在小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验中：(1)与空白对照组相比，本发明优选化合物至少有一个剂量能够显著减少因绝望而停止不动的时间，说明本发明优选化合物具有较强的体内抗抑郁活性；(2)与氟西汀、对比化合物13组相比，在同等剂量下(100mg/kg)，优选化合物能够明显缩短因绝望而停止不动的时间，说明本发明优选化合物的抗抑郁作用明显优于氟西汀、对比化合物13；(3)与度洛西汀组相比，化合物1、5在100mg/kg剂量下产生的药效与40mg/kg度洛西汀相似，与度洛西汀的抗抑郁活性相当。实施例27.优选化合物对正常小鼠新物体识别试验的影响1.实验药品阳性对照药：XE-991、氟西汀、度洛西汀、对比化合物13受试药：化合物1、5、16、172.实验动物ICR普通级雄性小鼠，8-10周龄，20-28g，购自南京青龙山动物养殖中心3.实验动物分组雌、雄动物应分开分组，先按体重进行分层后，再随机分组，每组10只，分别为物体偏好测试组、溶媒对照组、XE-9911mg/kg组、氟西汀100mg/kg组、度洛西汀40mg/kg组、对比化合物13100mg/kg组，受试化合物10、30、100mg/kg组。4.实验方法将ICR小鼠(雄性)按体重分层后随机分组，每组10只，具体组别见3。每批试验共需3天完成：第1天进行实验环境的适应，即试验箱(大鼠饲养盒：50×35×20cm)内无物体，把小鼠放到试验箱中自由适应环境15min，每次适应完后用75％酒精溶液擦拭试验箱底部，以防止粪便等气味的干扰。第2天各组小鼠按3中记录的组别及剂量进行灌胃给药(10ml/kg)，给药后1h进行T1获得阶段的测试(XE-991为腹腔注射，给药30min后进行T1获得阶段的测试)。测试时试验箱中央放置两相同物体(木制圆球，直径3.5cm)，两物体距离>20cm，实验室照度＜10Lux。把小鼠背朝物体面朝箱中长的一面壁放入试验箱中，让小鼠自由探究两个物体5min，每次探究完后用75％酒精溶液擦拭试验箱底部及物体，以防止粪便等气味的干扰。第3天(获得阶段24h后)进行T2识别阶段的测试，测试时试验箱内放置新旧两不同物体(新物体为木制方形物体，尺寸3.5×3.5×3.5cm)，随机放置两物体的相对位置(左右)，视频记录小鼠10min内分别探究新旧两个物体的探究时间，并计算区分指数(DI)，DI＝(新物体探究时间－旧物体探究时间)/(新物体探究时间+旧物体探究时间)，以此作为辨别能力的主要评价指标之一。探索定义为小鼠鼻子正对着物体距离小于1cm，而且积极探索物体，绕圈子或坐在物体上不属探索行为。每次测试结束后，使用75％酒精溶液擦拭试验箱底部及物体，以防止粪便等气味的干扰。5.数据处理分析实验数据用表示，采用Excel统计，组间比较t检验或者自身配对t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。本发明优选化合物对正常小鼠新物体识别试验的结果见表5。表5优选化合物对正常小鼠新物体识别试验的影响n＝10)*P<0.05；**P<0.01与空白对照组相比。结论：两物体偏好试验表明，小鼠对木质方形物体和木质圆形物体的探索时间没有明显差异(P>0.05)，小鼠对两个物体本身没有偏好。溶媒对照组小鼠对新旧两物体探索时间没有明显差别，说明在目前的试验条件下，小鼠在不给药的情况下未能记住旧物体；但当在T1学习阶段前给药时，XE-991组能明显增加探索新物体时间(P<0.05，0.01)，而氟西汀(100mg/kg)、度洛西汀(40mg/kg)给药后新旧物体探索时间没有明显差异，说明在目前的试验条件下氟西汀、度洛西汀没有明显的改善认知的能力；而优选化合物给药后，至少有一个剂量新物体探索时间明显大于旧物体，说明优选化合物都有一定的改善认知的作用，其中化合物1在100mg/kg剂量下有明显改善认知的作用，化合物5、16、17在三个剂量下(10、30、100mg/kg)都有明显改善认知的作用。此外，化合物1、5、16、17改善认知的能力明显优于对比化合物13。实施例28.优选化合物对东莨菪碱诱导的小鼠新物体识别障碍的影响1.实验药品阳性对照药：XE-991、氟西汀、度洛西汀、对比化合物13受试药：化合物1、5、16、172.实验动物ICR普通级雄性小鼠，8-10周龄，20-28g，购自南京青龙山动物养殖中心3.实验动物分组雌、雄动物应分开分组，先按体重进行分层后，再随机分组，每组10只，分别为溶媒对照组，东莨菪碱1mg/kg造模型组，XE-9911mg/kg组，氟西汀100mg/kg组，度洛西汀40mg/kg组，对比化合物13100mg/kg组以及受试化合物10、30、100mg/kg组。4.实验方法将ICR小鼠(雄性)按体重分层后随机分组，每组10只，具体组别见3。每批试验共需3天完成：第1天进行实验环境的适应，即试验箱(大鼠饲养盒：50×35×20cm)内无物体，把小鼠放到试验箱中自由适应环境15min，每次适应完后用75％酒精溶液擦拭试验箱底部，以防止粪便等气味的干扰。第2天进行T1获得阶段试验，氟西汀、度洛西汀、对比化合物13、受试化合物于T1获得阶段测试前60min灌胃相应剂量的药物，30min后腹腔注射东莨菪碱1mg/kg；XE-991于T1获得阶段测试前30min腹腔注射相应剂量及1mg/kg东莨菪碱；溶媒对照组于T1获得阶段测试前60min灌胃30％的PEG，30min后腹腔注射生理盐水；模型对照组于T1获得阶段测试前60min灌胃30％的PEG，30min后腹腔注射东莨菪碱1mg/kg；给药后30min(或60min)进行T1获得阶段的测试。测试时试验箱中央放置两相同物体(木制圆球，直径3.5cm)，两物体距离>20cm，实验室照度＜10Lux。把小鼠背朝物体面朝箱中长的一面壁放入试验箱中，让小鼠自由探究两个物体10min，每次探究完后用75％酒精溶液擦拭试验箱底部及物体，以防止粪便等气味的干扰。第3天(获得阶段24h后)进行T2识别阶段的测试，测试时试验箱内放置新旧两不同物体(新物体为木制方形物体，尺寸3.5×3.5×3.5cm)，随机放置两物体的相对位置(左右)，视频记录小鼠10min内分别探究新旧两个物体的探究时间，并计算区分指数(DI)，DI＝(新物体探究时间－旧物体探究时间)/(新物体探究时间+旧物体探究时间)，以此作为辨别能力的主要评价指标之一。探索定义为小鼠鼻子正对着物体距离小于1cm，而且积极探索物体，绕圈子或坐在物体上不属探索行为。每次测试结束后，使用75％酒精溶液擦拭试验箱底部及物体，以防止粪便等气味的干扰。5.数据处理分析实验数据用表示，采用Excel统计，组间比较t检验或者自身配对t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。区分指数(DI)＝(新物体探索时间-旧物体探索时间)/(新物体探索时间+旧物体探索时间)本发明优选化合物对东莨菪碱诱导的小鼠新物体识别障碍的影响结果见表6。表6优选化合物对东莨菪碱诱导的小鼠新物体识别障碍的影响(n＝10)##P<0.01与溶媒对照组相比；*P<0.05，**P<0.01与东莨菪碱模型组相比。结论：东莨菪碱模型组的区分指数比溶媒对照组明显降低(P<0.01)，说明东莨菪碱能造成小鼠认知障碍；与东莨菪碱模型组相比，当在T1学习阶段前给药时，XE-991及化合物1、5、16、17都能明显增加小鼠新旧物体的区分指数(P<0.05，0.01)，说明优选化合物都有一定的改善认知的作用；而氟西汀(100mg/kg)、度洛西汀(40mg/kg)给药后对模型鼠的区分指数没有明显改变，说明在目前的试验条件下氟西汀、度洛西汀没有明显的改善认知的能力；此外，化合物1、5、16、17改善认知的能力明显优于对比化合物13。实施例29优选化合物的急性毒性试验半数致死量法预实验取ICR小鼠，随机分组，每组10只，雌雄各半，分别为化合物1和5的25、50、100、200、500mg/kg组，按0.1ml/10g腹腔给药，观察动物1-14日内的死亡情况，采用Bliss法计算其LD50值，结果如表7所示。表7急性毒性试验结果化合物LD50i.p95％可信区间氟西汀56.67mg/kg40-80mg/kg度洛西汀56.67mg/kg40-80mg/kg对比化合物1370.65mg/kg52.90-90.58mg/kg化合物1160mg/kg96.06-206mg/kg化合物5160mg/kg94.4-179mg/kg结论：本发明优选化合物小鼠单次腹腔给药的LD50高于氟西汀、度洛西汀、对比化合物13，具有较小的急性毒性。组合物实施例实施例30.片剂原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。实施例30.胶囊剂(230mg)原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。本发明所述的化合物1～17结构式如下：当前第1页1 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