一种地佐辛晶型A及其制备方法与流程

技术领域：

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种地佐辛晶型a及其制备方法。

背景技术：
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地佐辛其化学名称为:(-)-[5r-(5α,11α,13s*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-酚。cas：53648-55-8。

结构式如下：

地佐辛属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典astra公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体抗结剂。地佐辛成瘾性小，副作用轻微，耐受性好。适用于手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛的注射剂已经在国内上市。

中国专利cn102503840b中介绍了一种地佐辛的制备方法，其中精制地佐辛是在醇-水的混合溶液(无水乙醇：水＝1:1，v:v，25k/l)重结晶得到。将其得到的晶型命名为“晶型ⅰ”，如图1所示。

技术实现要素：
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本发明提供一种地佐辛晶型a及其制备方法。

一方面，本发明提供一种地佐辛晶型a，以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射谱图在6.478，9.110，10.254，12.063，13.147，13.986，14.664，16.765，19.026，21.817，23.017处显示特征峰。进一步，地佐辛晶型a的2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射谱图还在17.493，8.395，19.553，22.407，23.483，24.245，25.687，27.132，30.244，31.404，33.727，35.860，37.599，38.827，39.870，46.149处显示特征峰。更进一步的，本发明提供的地佐辛晶型a具有基本上如图2所示的x-射线粉末衍射图。其中“±0.2”为允许的测量误差范围

更进一步的，本发明提供的地佐辛晶型a，其差热扫描量热法(dsc)在109.8℃附近出现一个转晶放热峰，在峰值温度169.6℃出现一个吸热峰，如图3所示。

更进一步的，本发明提供的地佐辛晶型a，其热重分析(tg)，如图4所示。

再进一步的，本发明提供的地佐辛晶型a，其拉曼光谱(rm)分析谱图在3315.18，2928.27，2849.76，2663.66，2528.81，2437.18，1628.54，1533.12，1452.40，1261.95，955.31，783.95，576.43±2cm^-1处有特征吸收峰。如图5所示其中“±2”为允许的测量误差范围

另一方面，本发明提供的地佐辛晶型a的制备方法，其特征在于，所用方法为溶解沉淀法，包含如下步骤：

1)将地佐辛样品溶于无水乙醇制备成地佐辛无水乙醇溶液；其中无水乙醇的用量应为地佐辛的20-30倍(ml/g)，更优选的应为20-25倍(ml/g)。

2)将上述地佐辛无水乙醇溶液迅速倾入大量纯水中，析出大量类白色沉淀形成悬浊液；其中所述的纯水的用量应为无水乙醇用量的10倍(v/v)以上。

3)静置上述悬浊液，减压过滤，滤饼用石油醚洗涤2次，回收滤饼于60℃干燥，得到晶型a目标产物。

本发明涉及地佐辛的一种新的晶型a，具有好的稳定性及溶解性。本发明还涉及该晶型的制备方法：溶解沉淀法；制备方法简单，收率高，能耗小。

附图说明

图1是地佐辛晶型ⅰ的x-射线粉末衍射谱图

图2是本发明地佐辛晶型a的x-射线粉末衍射谱图

图3是本发明地佐辛晶型a的差热扫描量热法(dsc)分析图

图4是本发明地佐辛晶型a的热重(tg)分析图

图5是本发明地佐辛晶型a的拉曼光谱(rm)谱图

图6是本发明地佐辛晶型a加速6月的x-射线粉末衍射谱图

具体实施方式：

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

本发明所述的x-射线粉末衍射图在brukerd8focusx-射线粉末衍射仪上采集。

本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下：

x-射线参数：cu/kα

电压：40仟伏特(kv)

电流：40毫安培(ma)

扫描范围：自3.0至60度

取样步长：0.02度

取样步速：0.5秒/步

本发明所述的差示扫描量热(dsc)分析图是由德国耐驰dsc200f3检测，温度范围35～180℃，升温速率10k/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(60ml/min)，保护气为氮气(40ml/min)。

本发明所述的热重分析(tg)是由德国耐驰tg209f3检测，25℃下保持平衡，温度范围40～250℃，升温速率10k/min，开口铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。

本发明所述傅里叶拉曼光谱(ft-rm)是由thermoscientificdxrsmartraman光谱仪检测。将样品置于石英载玻片上，透过石英玻片采集拉曼光谱谱图。

本发明中hplc含量测试：

仪器：agilent1200液相色谱仪

依据：中国药典2015年版第四部通则0512高效液相色谱法

测试条件：

色谱柱：agilentxdbc18柱(150*4.6mm，5μm)

流动相a：0.025m磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺)-乙腈(80:20)

流动相b：乙腈-水(80:20)

稀释剂：乙腈-水(80:20)

检测波长：281nm

柱温：40℃

流速：1.2ml/min

梯度条件：

对比例1

根据中国专利cn102503840b实施例1所述精制“地佐辛”制备地佐辛的晶型ⅰ。产物经x-射线粉末衍射证明为地佐辛的晶型ⅰ。如图1所示。

实施例1

将地佐辛样品1.01g加入无水乙醇20ml使之完全溶解；将上述溶液迅速倾入200ml纯水溶液中，大量白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，石油醚洗涤2*50ml。滤饼于60℃烘干。得到产物0.98g，纯度为99.75％。该产物经x-射线粉末衍射证明为地佐辛的晶型a。如图2所示。

实施例2

将地佐辛样品1.01g加入无水乙醇25ml使之完全溶解；将上述溶液迅速倾入300ml纯水溶液中，大量白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，石油醚洗涤2*50ml。滤饼于80℃烘干。得到产物0.99g，纯度为99.7％。该产物经x-射线粉末衍射证明为地佐辛的晶型a。

实施例3

将地佐辛样品1.01g加入无水乙醇30ml使之完全溶解；将上述溶液迅速倾入250ml纯水溶液中，大量白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，石油醚洗涤2*50ml。滤饼于70℃烘干。得到产物0.985g，纯度为99.8％。该产物经x-射线粉末衍射证明为地佐辛的晶型a。

试验例1

对比例1和实施例1得到的地佐辛的晶型ⅰ、晶型a的稳定性进行考察。

对地佐辛晶型ⅰ、晶型a分别进行高湿(rh92％)、高温(60℃)、光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素实验。分别于5天、10天取样进行pxrd检测，并与0天的结果进行对照，并进行hplc含量测定，结果见表1。6个月加速试验结束后进行pxrd检测。

表1.地佐辛晶型ⅰ、晶型a两种晶型稳定性影响因素试验

从表1的数据得知，晶型ⅰ、晶型a两种晶型在高温、高湿和光照条件下晶型均能够很好的保持稳定，而且化学性质稳定，含量均能够达到99.70以上。另外6个月加速实验，地佐辛a晶型的x-射线衍射谱与初始数据一致(见附图6)，也没有发生转晶现象，表明本发明提供的晶体稳定性良好，利于制剂的储存。

实施例10:本发明a型晶体与ⅰ型晶体的溶解性对比

取供试品适量，研磨成粉末，加入纯水100ml，在25℃±2℃条件下，每隔5min强烈振摇30秒，观察30min内的溶解情况。本发明a型晶体与ⅰ型晶体(对比例1制备)的溶解性对比，结果见表2。

表2盐酸地佐辛溶解性试验

上述结果表明，本发明的晶型a与晶型i的溶解度相似，能满足药学制剂需求。