本发明属于药物化学领域，涉及曲格列汀的精制方法。
背景技术：
人体小肠可分泌肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(gip)，参与葡萄糖内环境稳态的生理学调控。dpp-4是一种流动性酶存在于机体多个器官中，可迅速灭活肠促胰岛素。曲格列汀(trelagliptin)是高度选择性的长效dpp-4抑制剂，通过选择性、持续性抑制dpp-4，抑制ddp-4的生物效应，提高了肠促胰岛素在血液中浓度和降糖的作用，从而控制血糖水平。trelagliptin能够在7天内持续抑制dpp-4活性，增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。其结构式如下式所示，以下简称m2：
武田原研专利cn1926128a通过将曲格列汀盐酸盐溶于水和异丙醇混合溶液中，碳酸氢钠游离曲格列汀后有机溶剂萃取。有机相浓缩得到灰白色固体形式的游离碱。后续报道的专利中，如cn104829590a、cn105315256a等，工艺路线采取曲格列汀成盐后再游离的操作达到除杂目的。实际生产过程中发现，由于二氯甲烷对曲格列汀游离碱的溶解性非常好，游离后均优选二氯甲烷相萃取曲格列汀。这种精制方法存在两个弊端：1)二氯甲烷相浓缩后得到的曲格列汀粘壁现象非常严重，且质地坚硬，无法从反应釜或旋蒸瓶中取出进行下一步精制，给工业大生产带来了很大的不便；2)本领域相关技术人员为解决上问题一般采用向浓缩物中直接加入乙醇进行后续精制，但所得曲格列汀纯度较低(单杂大于0.1％)，需多次精制。
技术实现要素：
本发明的内容在于提供一种工业化精制琥珀酸曲格列汀的方法，其特征在于用二氯甲烷萃取游离的曲格列汀后，将二氯甲烷相浓缩至一定体积时加入乙醇，继续蒸出剩余的二氯甲烷后降温析晶，可直接得到纯度大于99％的曲格列汀精品。简化工艺流程，优化了工艺流程中存在的不适合工业化生产的操作。具有收率高、纯度高、操作简便的优势。
包括以下步骤：
1)m1与rapd在溶剂体系中，缚酸剂的情况下发生亲核取代反应生成m2。溶剂为甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醇。缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、三正丁胺、dipea、碳酸氢钠。
2)反应完毕后向m2的溶剂体系中加入盐酸成盐。
3)将m2盐酸盐溶于水相后用碳酸钠调碱，用二氯甲烷萃取。
4)反应釜外温设置为30～40℃，抽真空浓缩有机相，直至有机相体积(l)：m1质量(kg)介于2～3之间时，加入4～6倍m1质量的乙醇继续浓缩，直至体系体积为4～6倍乙醇质量时停止浓缩。降温至5～20℃析晶1小时，抽滤得到m2精品。
作为优选，步骤1)中，m1与rapd的投料当量比为1∶1.05～1∶1.3。
作为优选，步骤1)中，反应温度为60～80℃。
作为优选，步骤1)中，溶剂优选甲苯、乙醇、乙腈。
作为优选，步骤1)中，碳酸氢钠作为缚酸剂，m1与其投料当量比为1∶3～1∶7
作为优选，步骤2)中，成盐溶剂体系首选乙腈。
作为优选，步骤2)中，成盐的温度范围控制在5℃以下
作为优选，步骤3)中，调碱的试剂首选碳酸钠。
作为优选，步骤3)中，调碱温度范围控制在5℃以下
作为优选，步骤4)中，析晶温度控制在5～20℃。
具体实施方式
实施例1：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入乙腈(47.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(4.3kg)、碳酸氢钠(11.0kg)，缓慢升温至75～80℃，反应5小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph为8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为12l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(24l)，30℃减压蒸馏至体系体积为24l，然后把残余物用冷却水降温至10～15℃，保温搅拌1小时，过滤，抽干，得滤饼，50～55℃鼓风干燥10小时得到m2精品6.0kg。收率：82.0％，纯度99.8％。
实施例2：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入乙腈(47.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(3.7kg)、碳酸氢钠(11.0kg)，缓慢升温至75～80℃，反应5小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph为8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为18l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(36l)，40℃减压蒸馏至体系体积为36l，然后把残余物用冷却水降温至10～15℃，保温搅拌1小时，过滤，抽干，得滤饼，50～55℃鼓风干燥10小时得到m2精品5.9kg。收率：80.6％，纯度99.7％。
实施例3：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入乙醇(54.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(5.32kg)、碳酸氢钠(11.0kg)，缓慢升温至75～80℃，反应5小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph为8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为12l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(24l)，30℃减压蒸馏至体系体积为24l，然后把残余物用冷却水降温至10～15℃，保温搅拌1小时，过滤，抽干，得滤饼，50～55℃鼓风干燥10小时得到m2精品6.0kg。收率：81.8％，纯度99.7％。
实施例4：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入乙腈(47.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(4.3kg)、碳酸氢钠(11.0kg)，缓慢升温至60～70℃，反应6小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph为8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为12l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(24l)，30℃减压蒸馏至体系体积为24l，然后把残余物用冷却水降温至5～10℃，保温搅拌1.5小时，过滤，抽干，得滤饼，50-55℃鼓风干燥10小时得到m2精品5.9kg。收率：80.9％，纯度99.8％。
实施例5：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入甲苯(61.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(4.3kg)、碳酸氢钠(11.0kg)，缓慢升温至75～80℃，反应5小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph＝8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为12l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(24l)，30℃减压蒸馏至体系体积为24l，然后把残余物用冷却水降温至5～10℃，保温搅拌1小时，过滤，抽干，得滤饼，50～55℃鼓风干燥10小时得到m2精品6.0kg。收率：81.6％，纯度99.5％。
实施例6：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入乙腈(47.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(5.32kg)、碳酸氢钠(5.2kg)，缓慢升温至75～80℃，反应6.5小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph为8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为12l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(24l)，30℃减压蒸馏至体系体积为24l，然后把残余物用冷却水降温至10～15℃，保温搅拌1小时，过滤，抽干，得滤饼，50～55℃鼓风干燥10小时得到m2精品6.0kg。收率：81.8％，纯度99.5％。
实施例7：曲格列汀m2的制备
向100l的反应釜加入乙腈(47.0kg)，搅拌下加入m1(6.0kg)、(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(4.3kg)、碳酸氢钠(11.0kg)，缓慢升温至70～75℃，反应6小时，降温至25～35℃，过滤，得滤液，加入反应罐后继续降温5～15℃，缓慢滴加盐酸(3.4kg)，保温搅拌1小时，过滤，抽干得滤饼。
向100l的反应釜加入纯化水(60.4kg)，和上述滤饼，控制温度5～15℃，加入无水碳酸钠固体(4.0kg)，用广泛ph试纸测试体系ph为8～9，加入二氯甲烷(5.0kg×2次)萃取，分出有机相，再用纯化水(12.4kg)洗涤，分出有机相，过滤，得滤液，转移至50l的反应釜中，40℃减压蒸出大部分溶剂至体系体积为12l，得悬浮液，搅拌下加入无水乙醇(24l)，30℃减压蒸馏至体系体积为24l，然后把残余物用冷却水降温至15～20℃，保温搅拌1小时，过滤，抽干，得滤饼，50～55℃鼓风干燥10小时得到m2精品5.9kg。收率：80.4％，纯度99.7％。