本发明涉及一种蒿甲醚的制备方法，属于药物化学合成领域。
背景技术：
疟疾，俗称打摆子、打老张，是一种由疟原虫造成的全球性急性寄生虫传染病，通过疟蚊传播，独特症状为间歇性发冷发热。世界范围内，呈现临床症状的病例每年就在3亿到5亿之间，每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万之间，其中大部分为儿童。儿童、孕妇、旅游者和各地的新移民对本地流行的疟原虫免疫力较差，故是易患疟疾的高危人群。疟疾主要的流行地区是非洲中部、南亚、东南亚及南美北部的热带地区，这其中又以非洲的疫情最甚。
蒿甲醚(英文名artemether)，又称甲氢还原青蒿素或者青蒿素甲醚，无臭，味微苦，极易溶于丙酮或氯仿，在乙醇或醋酸乙酯中易溶，几乎不溶于水，熔点为86～90℃。蒿甲醚是由中国自主研发的治疗各种危重疟疾患者和抢救脑型疟疾患者的特效药，具有药效快、疗效好，低毒、使用方便、抗疟活性高、与氯喹无交叉抗药性等优点，且因其在油中的溶解度大于青蒿素，利于制剂，成为是世界卫生组织(who)推荐的首选抗疟药，已被who列入基本药物核心目录。
蒿甲醚分为α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两个差向异构体，而具有抗疟活性的主要是β-蒿甲醚，故对于蒿甲醚的合成研究主要是针对β-蒿甲醚而进行。α-蒿甲醚和β-蒿甲醚的分子结构式分别如下：
早期合成β-蒿甲醚的方法有：室温下将双氢青蒿素(又称还原青蒿素)与甲醇在三氟化硼乙醚的催化下进行醚化反应，反应结束后用柱层析进行分离，得到β-蒿甲醚粗品，收率较低(参见《青蒿素衍生物的合成》，李英等，科学通报，1979，24(14)，667-9)，且操作复杂，不适合与工业化生产。
专利cn200910038509.4“以青蒿素为原料工业化定向合成β-蒿甲醚”提供了一种在二氯甲烷碱性水溶液体系，以硼氢化钠作为还原剂、叔丁氧基铝催化剂，还原得到双氢青蒿素，分出水相，加入甲醇与硫酸氢钠、高氯酸铝、高氯酸镍等作为甲醚化反应的催化剂，蒿甲醚总产率最高为93.5％，但得到的产物中β-蒿甲醚的含量仍不高。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种β-蒿甲醚的制备方法，该制备方法有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生，后处理简单，纯度高，所制备的β-蒿甲醚粗品经重结晶即可达到99.8％以上的纯度，克服了目前制备β-蒿甲醚的不足。
为实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种蒿甲醚的制备方法，包含以下步骤：
步骤1)，将青蒿素溶于甲醇中，降温至-10～0℃，搅拌下，缓慢加入2～4当量硼氢化钾或硼氢化钠，监测反应进程，待反应结束，自然升至室温，滴加饱和氯化铵溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥；
其中，优选甲醇的用量为青蒿素重量的5～20倍，所述监测反应进程是通过tlc监测，反应温度为-2～0℃；
步骤2)，将步骤1)获得的有机溶液降温至-10～0℃，加入原甲酸三甲酯，搅拌10～30min，滴加三氟化硼乙醚的乙醚溶液，滴加完毕，继续反应1～2小时，自然升至室温，监测反应进程，待反应结束，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节体系至中性，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得固体；
其中，优选青蒿素∶原甲酸三甲酯∶三氟化硼乙醚摩尔比为1∶0.5～1∶0.1～0.5，所述三氟化硼乙醚的乙醚溶液为浓度30％三氟化硼乙醚的乙醚溶液，醚化温度为-4～-2℃；
步骤3)，将步骤2)所得固体溶于甲醇，加入适量活性炭，回流脱色，过滤，滤液中滴加纯水，冷却至-10～0℃结晶，抽滤，水洗，干燥，即得蒿甲醚；
其中，优选所得固体质量(g)∶甲醇体积(ml)∶纯水体积(ml)比值为1∶2～4∶4～8，更优选地，所得固体质量(g)∶甲醇体积(ml)∶纯水体积(ml)比值为1∶3∶6。
本发明的有益效果为：本发明通过步骤1)能够高效的实现青蒿素的氢化；通过步骤2)能够进一步实现对青蒿素的醚化；步骤3)中能够实现对得到的粗品蒿甲醚进行纯化，得到蒿甲醚精品。上述过程能够最大程度的实现青蒿素的转化，操作简单，工艺流程短，获得的产品β-蒿甲醚高达99.8％以上，生产成本显著降低，有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种β-蒿甲醚的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
将100g(0.35mol)青蒿素溶于1l甲醇中，降温至-2℃，搅拌下，缓慢加入40g(1.1mol)硼氢化钠，tlc监测反应进程，待反应结束，自然升至室温，滴加饱和氯化铵溶液中和至中性，200ml二氯甲烷萃取三次，水洗，无水硫酸钠干燥；
将上述有机溶液降温至-2℃，加入22g(0.21mol)原甲酸三甲酯，搅拌30min，滴加30％三氟化硼乙醚的乙醚溶液35ml(约0.07mol)，滴加完毕，继续反应1小时，自然升至室温，监测反应进程，待反应结束，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节体系至中性，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得固体；
所得固体溶于250ml甲醇，加入8g活性炭，回流脱色，过滤，滤液中滴加500ml纯水，冷却至-10℃结晶，抽滤，水洗，干燥，即得蒿甲醚。
实施例2：
将100g(0.35mol)青蒿素溶于1l甲醇中，降温至-2℃，搅拌下，缓慢加入45g(0.83mol)硼氢化钾，tlc监测反应进程，待反应结束，自然升至室温，滴加饱和氯化铵溶液中和至中性，200ml二氯甲烷萃取三次，水洗，无水硫酸钠干燥；
将上述有机溶液降温至-2℃，加入21g(0.20mol)原甲酸三甲酯，搅拌30min，滴加30％三氟化硼乙醚的乙醚溶液35ml(约0.07mol)，滴加完毕，继续反应1小时，自然升至室温，监测反应进程，待反应结束，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节体系至中性，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得固体；
所得固体溶于250ml甲醇，加入9g活性炭，回流脱色，过滤，滤液中滴加500ml纯水，冷却至-5℃结晶，抽滤，水洗，干燥，即得蒿甲醚。
实施例3：
将100g(0.35mol)青蒿素溶于1l甲醇中，降温至0℃，搅拌下，缓慢加入45g(1.2mol)硼氢化钠，tlc监测反应进程，待反应结束，自然升至室温，滴加饱和氯化铵溶液中和至中性，200ml二氯甲烷萃取三次，水洗，无水硫酸钠干燥；
将上述有机溶液降温至-2℃，加入22g(0.21mol)原甲酸三甲酯，搅拌30min，滴加30％三氟化硼乙醚的乙醚溶液40ml(约0.08mol)，滴加完毕，继续反应1小时，自然升至室温，监测反应进程，待反应结束，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节体系至中性，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得固体；
所得固体溶于250ml甲醇，加入8g活性炭，回流脱色，过滤，滤液中滴加500ml纯水，冷却至-10℃结晶，抽滤，水洗，干燥，即得蒿甲醚。