本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及溴代克班宁类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
：心律失常(cardiacarrhythmia)是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，它可单独发病，亦可与其他心血管病伴发。其预后与心律失常的病因、诱因、演变趋势、是否导致严重血流动力障碍有关，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。虽然已有射频消融等治疗手段，抗心律失常药物仍是其主要治疗方法或必需组成部分。长期以来，人们一直不懈地致力于研制与开发抗心律失常药物，从天然产物中发掘具有潜能的药物新分子是新药研发的重要手段之一。目前，临床上常用的治疗心律失常药主要有四种，Ⅰ类为钠通道阻滞药；Ⅱ类为β肾上腺素受体阻断药；Ⅲ类为选择地延长复极过程的药物；Ⅳ类为钙通道阻滞剂，研究抗心律失常药物常用的试验方法有氯仿诱发小鼠心室纤颤法，氯化钡诱发大鼠室性心律失常法、静脉注射乌头碱诱发大鼠心律失常法等等。本发明所称克班宁分布于防已科千金藤属(Stephania)植物中，具有多种生理活性。关于3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁抗心律失常作用的报道在本发明完成之前未见报道。3-溴代克班宁(3-Bromocrebanine)及10,11-溴代克班宁(10,11-Dibromocrebanine)为以克班宁(Crebanine)为原料合成所得，皆为新化合物，国内外未见与其有关的报道目前市场上的抗心律失常常用药物多数伴有不可忽视的不良反应，如利多卡因常表现为眩晕、感觉异常、意识模糊等神经系统不良反应，胺碘酮则有甲减或甲亢、肺损害等不良反应，维拉帕米若剂量调整不当则也会出现心血管、神经、内分泌等方面的不良反应，单纯从天然产物中又难以寻找到各方面均理想的抗心律失常药物。如何克服现有技术中抗心律失常药物的不良反应的问题，是目前是亟需解决的问题。因此从通过对天然产物的结构修饰来寻找具有显著抗心律失常的新结构类型与新化合物具有十分重要的意义。技术实现要素：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供溴代克班宁类化合物及其制备方法与应用。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：溴代克班宁类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示；其中，X1为Br时，X2、X3均为H；X1为H时，X2、X3均为Br。本发明还提供一种上述溴代克班宁类化合物的制备方法，合成路线如下：包括如下步骤：步骤(1)，在冰浴条件下，向克班宁中加入三氟乙酸使得克班宁完全溶解；然后再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺的加入时间超过10min；加完后，撤去冰浴，将反应液置于室温下搅拌11-13h，后旋转蒸发以除去溶剂三氟乙酸，得到浓缩物；克班宁与三氟乙酸的质量体积比为0.2：4.9-5.1；克班宁与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.1-1.3；步骤(2)，向步骤(1)得到的浓缩物中加入是三氟乙酸体积9.5-10.5倍的水，然后用饱和Na2CO3水溶液调pH至8，接着用CH2Cl2进行萃取，萃取2-4次，每次萃取CH2Cl2使用量为水体积的五分之一，合并有机层；步骤(3)，用有机层三分之一体积的饱和食盐水水洗有机层，以除去有机层中的水，然后采用无水硫酸钠进行干燥，接着旋转蒸发以除去CH2Cl2，得到的固体过200-300目硅胶柱，先采用体积比为200:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，直到10,11-溴代克班宁从硅胶柱上冲洗完全后，再采用体积比为100:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，分别收集洗脱液；整个过柱过程采用薄层色谱法跟踪，至无3-溴代克班宁，停止洗脱。收集到的体积比为200:1部分的洗脱液，浓缩后，39-41℃真空干燥3.9-4.1小时，得到10,11-溴代克班宁；收集到的体积比为100:1部分的洗脱液，浓缩后，39-41℃真空干燥3.9-4.1小时，得到3-溴代克班宁。进一步，优选的是所述的用饱和食盐水水洗步骤(2)得到的有机层时，洗涤次数为3次。本发明还提供一种上述溴溴代克班宁类化合物及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用。所述的药学上可接受的盐包括但不限于式(Ⅰ)的乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(如氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edislyate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、y-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、黏酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙烷磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、加拉碘盐(triethiodode)、戊酸盐。所述的药用溶剂化物采用的溶剂为水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺中一种或几种的组合物。进一步，优选的是所述的药物剂型为口服制剂、注射制剂、栓剂或透皮制剂。口服制剂选自于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、口服液体制剂中的任何一种；注射制剂选自于注射剂、粉针等。进一步，优选的是，按照质量百分含量计，所述的药物含有1％-99％的药用赋形剂，余量为溴代克班宁类化合物、溴代克班宁类化合物药学上可接受的盐和溴代克班宁类化合物的溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是，按照质量百分含量计，所述的药物含有20％-70％的药用赋形剂，余量为溴代克班宁类化合物、溴代克班宁类化合物药学上可接受的盐和溴代克班宁类化合物的溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是，按照质量百分含量计，所述的药物含有30％-40％的药用赋形剂，余量为溴代克班宁类化合物、溴代克班宁类化合物药学上可接受的盐和溴代克班宁类化合物的溶剂化物中一种或几种的组合。本发明所述的药用赋形剂除了包括普通的赋形剂外，还可以包括其它配伍的药物。进一步，优选的是所述的药物为颗粒剂，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50-250份、糖粉20-90份、糊精5-20份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物。进一步，优选的是所述的药物为片剂，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50-250份、可压性淀粉20-90份、羧甲基纤维素钠1-5份、硬脂酸镁0.3-1份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是所述的药物为滴丸，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50-250份、聚乙二醇600050-500份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是所述的药物为糖浆剂，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50-250份、增溶剂1-10份、羟苯乙酯0.05-0.15份、蔗糖4800-5200份，加水至总重量为10000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是所述的药物为栓剂，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50-400份、半合成脂肪酸甘油酯1000-2000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是所述的药物为注射剂，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物25-125份、增溶剂5-10份、注射用水1000-2000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。本发明的药物中的配以药学上可接受的各种载体和附加剂，可以制成各种剂型，包括普通制剂和缓控释制剂，比如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、栓剂、贴剂等。所述药学上可接受的载体和附加剂指药剂学常规的载体和附加剂，比如填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、溶剂、稳定剂、矫味剂、基质等。其制备在具体实施方式中说明。本发明药物中的其它配伍用的药物指的是以有效剂量的3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁及其药学上可接受的盐与溶剂化物为一定的药物原料，再配伍其它可允许合用的中药或化学药物。下述的药理实验证实了3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁具有抗心律失常药理活性：1、实验材料：昆明种小鼠，清洁级，体重18-22g，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合格证号为SCXK(湘)2011-0003，合格证号：43004700023323。SD大鼠，清洁级，体重120-150g，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合格证号为SCXK(湘)2011-00034，合格证号：43004700022638。2、实验方法及结果：(1)氯仿致诱发小鼠室性纤颤试验取健康昆明种小鼠40只，随机分为4组，分别为：①模型组、②阳性(维拉帕米)组(4mg/kg)、③3-溴代克班宁(7.5mg/kg)、④10,11-溴代克班宁(7.5mg/kg)，每组各10只，雌雄各半。各组按0.1ml/10g给药体积逐次在小鼠尾静脉注射给予对应组的药，模型组给予等体积生理盐水。2min后，将其放入含4ml氯仿棉球的500ml烧杯中，待小鼠呼吸停止后，立即从烧杯中取出，快速剖开其胸腔，暴露小鼠心脏，肉眼检查小鼠心室颤动发生与否，记录结果并比较，结果如表1所示。表13-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁对氯仿诱发小鼠心室纤颤模型的影响(n＝10,)剂量(mg/kg)小鼠数(n)室颤小鼠数室颤发生率％模型组——1010100阳性组410110**3-溴代克班宁7.510550**10,11-溴代克班宁7.510550**注：与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。结果：由表1和图1可知，与生理盐水组对比，3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁均能明显降低室颤发生率(P＜0.01)。(2)氯化钡诱发大鼠室性心律失常法试验取SD大鼠32只，雌雄各半，体重250～300g，随机分为4组，分别为生理盐水组(阴性对照组)、利多卡因组(阳性对照组，5mg/kg)、3-溴代克班宁(7.5mg/kg)、10,11-溴代克班宁(7.5mg/kg)，每组雌雄各4只。腹腔注射质量百分数10％水合氯醛300mg/kg麻醉，背位固定，连接生理信号采集系统，记录一段正常的Ⅱ导联心电图。舌静脉注射BaCl2(aq)4mg/kg，待出现心律失常3min后，阴性对照组舌下静脉注射生理盐水(4ml/kg)，阳性对照组静脉注射利多卡因注射液(5mg/kg)，2个给药组分别舌下注射3-溴代克班宁(7.5mg/kg)、10,11-溴代克班宁(7.5mg/kg)注射液，观察各组大鼠恢复窦性心律的情况，并详细记录各组恢复窦性心律的鼠数、恢复窦性心律所需的时间和恢复窦性心律后维持时间≥5min与≥20min的鼠数。结果如表2所示。表2三种化合物对BaCl2诱发的大鼠心律失常的影响(n＝8,)注：经卡方检验，与生理盐水组比较，**P＜0.01；实验中，生理盐水组舌下静脉给予BaCl2(aq)后，出现心律失常观察的30min内未有恢复。由表2所示，与生理盐水组比较，对氯化钡诱发大鼠室性心律失常，3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁均能显著增加恢复窦性心律的大鼠数量(P<0.01),缩短恢复所需要的时间(P<0.01)，并能增加恢复正常心律维持时间>5min的大鼠数量(P<0.01)，其中恢复正常心律维持时间≥20min的大鼠数也有显著提高(P＜0.05)。本发明溴代克班宁类化合物的作用机理：氯化钡诱导的大鼠心律失常作用机理与Ca2+相似，静脉注射给药后导致大鼠产生室性早搏、室性心动过速和心室颤动，与细胞膜上Ca2+的内流有关；也可能是因为抑制K+的流出，因而增加四相坡度，提高心房传导组织和房室束-浦顷野氏纤维等快反应细胞的自律性有关。本实验中，3-溴代克班宁和10,11-溴代克班宁对氯化钡诱导的大鼠心律失常具有良好的抑制作用，推测作用可能与其抑制Ca2+内流或K+外流有关。(4)半数致死量试验昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重20±2g，购自成都达硕生物科技有限公司，生产许可证：SYXK(Dian)K2011-0011。①预试验确定化合物Dm及Dn的值先设定一个计量试验，小鼠尾静脉注射给药后，密切观察给药小鼠反应及死亡情况，按等比级数上下移动一个剂量挡试，这样进行10～20次试验找出引起小鼠0％(Dn)和100％(Dm)死亡的剂量。实验得出3-溴代克班宁：Dm＝69.39mg/kg,Dn＝62.72mg/kg；10,11-溴代克班宁：Dm＝66.50mg/kg,Dn＝54.20mg/kg；②正式试验确定化合物的LD50采用上下法试验。列出各试验剂量及对数值，组序(d),反应数(死亡数，a)，ad，ad2，按大致接近LD50的剂量给予第1只小鼠，如果该小鼠存活。第2只小鼠给予高一档剂量，如果死亡则给予低一档剂量。在决定给下一小鼠的给药剂量前，必须明确上一只小鼠试验结果。试验结束后，计算每个组序的死亡动物数(a)，死亡动物数的总和(N)，死亡动物数和组序的乘积(ad)，ad的总和(A)。然后以下计算受试小鼠的LD50。按下面公式计算：LD50＝lg-1[X0+i(A/N-0.5)LD50的标准误SX50＝i/√N{[1.46(NB-A2)/N2]+0.167}LD50的95％平均可信限＝LD50±4.5*LD50*SX50③实验结果：a：3-溴代克班宁LD50测定结果LD50＝lg-1[1.8150+0.0088(3/8-0.5)]＝lg-11.8139＝65.15mg/kgSX50＝0.0088/√8{[1.46(8*7-32)/82]+0.167}＝0.00386LD50的95％平均可信限＝65.15±4.5*65.15*0.00386＝65.15±1.132mg/kgb：10,11-溴代克班宁LD50测定结果LD50＝lg-1[1.7782+0.0222(3/8-0.5)]＝lg-11.7754＝59.62mg/kgSX50＝0.0222/√8{[1.46(8*7-32)/82]+0.167}＝0.00973LD50的95％平均可信限＝59.62±4.5*59.62*0.00973＝59.62±2.610mg/kg通过对比两种溴代克班宁的有效剂量及其半数致死量可以发现其有效量要远低于其半数致死量，说明这两种药物的安全性高，成药可能性大。本发明与现有技术相比，其有益效果为：本发明首次公开合成了3-溴代克班宁及10,11-溴代克班宁，然后经过对氯仿诱发小鼠心律失常作用的研究，研究表明3-溴代克班宁及10,11-溴代克班宁能够拮抗氯仿诱发的室性纤颤作用，初步认定其具有抗心律失常作用；经进一步进行氯化钡诱发大鼠室性心律试验，证实3-溴代克班宁及10,11-溴代克班宁具有良好的抗心律失常作用，且2个溴代克班宁的急性毒性均比克班宁(LD50)降低很多，(LD50)分别为3-溴代克班宁65.15±1.132mg/kg、10,11-溴代克班宁59.62±2.610mg/kg，其安全性大大提高，达到增效减毒的目的，并且本研究通过多种抗心律失常模型试验结果对比以推测其药效作用机制，为下一步深入研究打下良好基础。本发明3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁分布于防已科千金藤属(Stephania)植物中，具有多种生理活性，可以研发制备成各种剂型的抗心律失常药品，且无心血管、肺、神经、内分泌等方面的不良反应。附图说明图1是3-溴代克班宁的1HNMR谱图；图2是3-溴代克班宁的MS谱图；图3是10,11-溴代克班宁的1HNMR谱图；图4是10,11-溴代克班宁的MS谱图.具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。制备方法实施例1步骤(1)，在冰浴条件下，向克班宁中加入三氟乙酸使得克班宁完全溶解；然后再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺的加入时间超过10min；加完后，撤去冰浴，将反应液置于室温下搅拌11h，后旋转蒸发以除去溶剂三氟乙酸，得到浓缩物；克班宁与三氟乙酸的质量体积比为0.2：4.9；克班宁与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.1；步骤(2)，向步骤(1)得到的浓缩物中加入是三氟乙酸体积9.5倍的水，然后用饱和Na2CO3水溶液调pH至8，接着用CH2Cl2进行萃取，萃取2次，每次萃取CH2Cl2使用量为水体积的五分之一，合并有机层；步骤(3)，用有机层三分之一体积的饱和食盐水水洗有机层，以除去有机层中的水，然后采用无水硫酸钠进行干燥，接着旋转蒸发以除去CH2Cl2，得到的固体过200-300目硅胶柱，先采用体积比为200:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，直到10,11-溴代克班宁从硅胶柱上冲洗完全后，再采用体积比为100:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，分别收集洗脱液；整个过柱过程采用薄层色谱法跟踪，至无3-溴代克班宁，停止洗脱。收集到的体积比为200:1部分的洗脱液，浓缩后，39℃真空干燥3.9小时，得到10,11-溴代克班宁；收集到的体积比为100:1部分的洗脱液，浓缩后，41℃真空干燥3.9小时，得到3-溴代克班宁。制备方法实施例2步骤(1)，在冰浴条件下，向克班宁中加入三氟乙酸使得克班宁完全溶解；然后再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺的加入时间超过10min；加完后，撤去冰浴，将反应液置于室温下搅拌13h，后旋转蒸发以除去溶剂三氟乙酸，得到浓缩物；克班宁与三氟乙酸的质量体积比为0.2：5.1；克班宁与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.3；步骤(2)，向步骤(1)得到的浓缩物中加入是三氟乙酸体积10.5倍的水，然后用饱和Na2CO3水溶液调pH至8，接着用CH2Cl2进行萃取，萃取4次，每次萃取CH2Cl2使用量为水体积的五分之一，合并有机层；步骤(3)，用有机层三分之一体积的饱和食盐水水洗有机层，以除去有机层中的水，然后采用无水硫酸钠进行干燥，接着旋转蒸发以除去CH2Cl2，得到的固体过200-300目硅胶柱，先采用体积比为200:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，直到10,11-溴代克班宁从硅胶柱上冲洗完全后，再采用体积比为100:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，分别收集洗脱液；整个过柱过程采用薄层色谱法跟踪，至无3-溴代克班宁，停止洗脱。收集到的体积比为200:1部分的洗脱液，浓缩后，41℃真空干燥4.1小时，得到10,11-溴代克班宁；收集到的体积比为100:1部分的洗脱液，浓缩后，41℃真空干燥4.1小时，得到3-溴代克班宁。制备方法实施例3步骤(1)，在冰浴条件下，向克班宁中加入三氟乙酸使得克班宁完全溶解；然后再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺的加入时间超过10min；加完后，撤去冰浴，将反应液置于室温下搅拌12h，后旋转蒸发以除去溶剂三氟乙酸，得到浓缩物；克班宁与三氟乙酸的质量体积比为0.2：5；克班宁与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.2；步骤(2)，向步骤(1)得到的浓缩物中加入是三氟乙酸体积10倍的水，然后用饱和Na2CO3水溶液调pH至8，接着用CH2Cl2进行萃取，萃取3次，每次萃取CH2Cl2使用量为水体积的五分之一，合并有机层；步骤(3)，用有机层三分之一体积的饱和食盐水水洗有机层，洗涤3次，以除去有机层中的水，然后采用无水硫酸钠进行干燥，接着旋转蒸发以除去CH2Cl2，得到的固体过200-300目硅胶柱，先采用体积比为200:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，直到10,11-溴代克班宁从硅胶柱上冲洗完全后，再采用体积比为100:1的CH2Cl2-MeOH进行洗脱，分别收集洗脱液；整个过柱过程采用薄层色谱法跟踪，至无3-溴代克班宁，停止洗脱。收集到的体积比为200:1部分的洗脱液，浓缩后，40℃真空干燥4小时，得到10,11-溴代克班宁；收集到的体积比为100:1部分的洗脱液，浓缩后，40℃真空干燥4小时，得到3-溴代克班宁。制备方法实施例4将白色固体克班宁(200mg,0.59mmol)加入50ml单口圆底烧瓶中,在冰浴下加入三氟乙酸(5ml)将其溶解，再分次缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(126.37mg,0.72mmol)超过10min，加完后，撤去冰浴，将反应液置于室温下搅拌12h。取样点板,观察到仍然有少量克班宁但反应已不在进行，将反应液旋干，加水50ml溶解，用饱和Na2CO3水溶液调其pH＝8。再用CH2Cl2萃取，萃取三次，每次各10ml，合并有机层。有机层和水层各取样点板对照，水相在紫外254nm下，发现已无产品点，再用饱和食盐水水洗有机层3次，弃去水相，有机层再用无水硫酸钠干燥15min，旋转蒸干有机层，得白色固体，拌样，过200-300目硅胶柱，用CH2Cl2-MeOH(200:1)洗脱，得目标产物淡黄色固体10,11-溴代克班宁(50mg,产率20％)；用CH2Cl2-MeOH(100:1)洗脱,得目标产物白色固体3-溴代克班宁(80mg,产率27％)。图谱及数据：(1)10,11-溴代克班宁1HNMR、MS谱，如图3和图4所示。PositiveESI-MSm/z:497.9.[M+H]+.1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.13(s,1H,3-H),6.14(s,1H,-OCH2O-),6.05(s,1H,-OCH2O-),3.89(s,3H,8-OCH3),3.79(s,3H,9-OCH3),3.61-3.57(m,1H,6a-H),3.11-3.07(m,1H,7-Ha),2.97-2.87(m,2H,5-Ha,7-Hb),2.80-2.66(m,1H,5-Hb),2.56(s,3H,-NCH3),2.52-2.47(m,1H,4-Ha),2.11-2.04(t,J＝13.6HZ,1H,4-Hb).(2)3-溴代克班宁1HNMR、MS谱，如图1和图2所示。PositiveESI-MSm/z:418[M]+,420.0[M+2]+.1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.8HZ,1H,11-H),6.90(d,J＝8.8HZ,1H,10-H),6.22(s,1H,-OCH2O-),6.07(s,1H,-OCH2O-),3.91(s,3H,8-OCH3),3.84(s,3H,9-OCH3),3.82-3.80(m,1H,6a-H),3.09-3.04(m,2H,5-Ha,7-Hb),2.90-2.82(m,2H,5-Ha,7-Hb),2.17(s,3H,-NCH3),1.95-1.87(m,1H,4-Ha),1.79-1.72(m,1H,4-Hb).实施例1一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50份、糖粉20份、糊精20份所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁或10,11-溴代克班宁及其药学上可接受的盐。按上述配比将溴代克班宁类化合物、微晶纤维素和淀粉混匀，加入适量体积百分数50％乙醇制成适宜软材，过20目筛制粒，80℃干燥2小时，干燥颗粒过筛整粒加入硬脂酸镁，混匀，即得颗粒剂。所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁。实施例2一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物250份、糖粉60份、糊精5份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁或10,11-溴代克班宁及其药学上可接受的盐。所述的溴代克班宁类化合物为10,11-溴代克班宁。制备方法与实施例1相同。实施例3一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物120份、糖粉90份、糊精10份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁或10,11-溴代克班宁及其药学上可接受的盐。所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁的药学上可接受的盐。制备方法与实施例1相同。实施例4一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50份、可压性淀粉20份、羧甲基纤维素钠1份、硬脂酸镁1份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁药学上可接受的盐。按上述配比将溴代克班宁类化合物、可压性淀粉和羧甲基纤维素钠混匀，加入适量体积百分数50％乙醇制成适宜软材，过20目筛制粒，80摄氏度干燥2小时，干燥颗粒过筛整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得片剂。实施例5一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物250份、可压性淀粉90份、羧甲基纤维素钠5份、硬脂酸镁0.3份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁。制备方法与实施例4相同。实施例6一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物120份、可压性淀粉60份、羧甲基纤维素钠3份、硬脂酸镁0.7份；所述的溴代克班宁类化合物为10,11-溴代克班宁。制备方法与实施例4相同。实施例7一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50份、聚乙二醇600050份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁的溶剂化物。按上述配比将溴代克班宁类化合物与聚乙二醇6000混匀，加热搅拌(100℃左右)，待全部熔化后，将料液在85℃左右保温条件下快速滴入冷凝液中，冷凝成滴丸。实施例8一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物250份、聚乙二醇6000500份；所述的溴代克班宁类化合物为10,11-溴代克班宁的溶剂化物。制备方法与实施例7相同。实施例9一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物120份、聚乙二醇6000240份；所述的溴代克班宁类化合物为10,11-溴代克班宁的药学上可接受的盐。制备方法与实施例7相同。实施例10一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50份、增溶剂1份、羟苯乙酯0.05份、蔗糖4800份，加水至总重量为10000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁药学上可接受的盐。按上述配比，将溴代克班宁类化合物与羟苯乙酯加适量水溶解后。另取蔗糖，加水煮沸，溶解后，过滤，浓缩制的糖浆，与上述液体混合，放冷后，加入增溶剂，加水稀释至全量，即得糖浆剂。实施例11一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物250份、增溶剂10份、羟苯乙酯0.15份、蔗糖5200份，加水至总重量为10000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁或10,11-溴代克班宁。制备方法与实施例10相同。实施例12一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物150份、增溶剂8份、羟苯乙酯0.1份、蔗糖5000份，加水至总重量为10000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁或10,11-溴代克班宁。制备方法与实施例10相同。实施例13一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物25份、增溶剂5份、注射用水1000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。按上述配比将溴代克班宁类化合物与增溶剂先混匀后加注射用水近全量，使之溶解，加pH调节剂调pH至7左右，加注射用水至全量，滤过，灌封，100摄氏度流通蒸汽灭菌即得注射液。实施例14一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物125份、增溶剂10份、注射用水2000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。制备方法与实施例13相同。实施例15一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物60份、增溶剂6份、注射用水1500；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。制备方法与实施例13相同。实施例16一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物50份、半合成脂肪酸甘油酯1000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。按上述配比将半合成脂肪酸酯加热熔化，保温在40℃左右，加入溴代克班宁类化合物，混匀，注模，冷却即得栓剂。实施例17一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物400份、半合成脂肪酸甘油酯2000份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。制备方法与实施例16相同。实施例18一种抗心律失常药物，包括按照重量份数计的如下组分：溴代克班宁类化合物200份、半合成脂肪酸酯1500份；所述的溴代克班宁类化合物为3-溴代克班宁、10,11-溴代克班宁、其药学上可接受的盐与溶剂化物中一种或几种的组合。制备方法与实施例16相同。实施例19一种抗心律失常药物，按照质量百分含量计，所述的药物含有1％3-溴代克班宁的溶剂化物和99％药用赋形剂。实施例20一种抗心律失常药物，按照质量百分含量计，所述的药物含有49％3-溴代克班宁、50％千金藤碱的溶剂化物和1％药用赋形剂。实施例21一种抗心律失常药物，按照质量百分含量计，所述的药物含有30％3-溴代克班宁和70％药用赋形剂。实施例22一种抗心律失常药物，按照质量百分含量计，所述的药物含有40％10,11-溴代克班宁、40％10,11-溴代克班宁药学上可接受的盐和20％药用赋形剂。实施例23一种抗心律失常药物，按照质量百分含量计，所述的药物含有60％10,11-溴代克班宁和40％药用赋形剂。实施例24一种抗心律失常药物，按照质量百分含量计，所述的药物含有70％10,11-溴代克班宁药学上可接受的盐和30％药用赋形剂。实施例25一种抗心律失常药物，所述的药物含有65％10,11-溴代克班宁药学上可接受的盐和35％药用赋形剂。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。当前第1页1 2 3