本发明涉及匹莫苯丹关键中间体---6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备。
背景技术：
匹莫苯丹(Pimobendan,UD-CG115BS,Acardi，CAS:74150-27-9)是由德国Boehringer Ingelheim公司研制开发,于1994年首次在日本上市的一种具有血管扩张作用的强心药,属于磷酸二酯酶抑制剂,临床上主要用于心衰病的治疗。该药的作用机理区别于传统的强心药,其正性肌力效应主要归因于增强心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性和对磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用,是第一个上市的钙敏化剂类药物。研究表明,该药具有较强的血管扩张作用以及抗血小板聚集作用,几乎无副作用,也可治疗慢性心功能不全和狭心症,还可预防和治疗动脉血栓证。本品的化学名为:4,5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮,具有如下化学结构式：
目前公开报道的制备匹莫苯丹的专利文献较多。早在1982年Austel等人(US4361563)报道了以氯苯为起始原料的合成路线，经付-克反应、硝化反应、羰基的α位溴化、丙二酸酯亲核取代、KOH水解、加热脱羧、氨化、酯化、对甲氧基苯甲酰氯酰化、水和肼环合、氢化、环合等步骤第一次报道了匹莫苯丹的全合成。该路线路线长(共12步反应)，且该路线存在氨化反应需高压釜、溴化时需用腐蚀性很强的溴等缺点，因此工业化生产受到局限。相关合成路线如下所示：
朴日阳和段永熙等人(中国药物化学杂志，1994,4,41)开发了以乙酰苯胺为原料的合成路线。该路线通过付-克酰基化反应、Mannich反应、季胺盐化、腈化取代、硝化等10步反应完成了匹莫苯丹的合成。虽然该路线相比US 4361563路线有所缩短，但是由于反应过程中涉及到使用剧毒的KCN，因而不适用于放大生产。1998年宫平等人对朴日阳的合成路线进行了优化(沈阳药科大学学报，1998,15,125)。朴日阳报道的工艺具体合成路线如下所示：
王思思等人(中国药物化学杂志，1997,7,185)综合了专利US 4361563和朴日阳等人的工艺，报道了以乙酰苯胺为原料，报道了通过付-克酰基化反应、溴代反应、丙二酸二乙酯亲核取代反应等9步反应制备匹莫苯丹的合成路线。该路线虽然步骤有所缩短，但是由于反应过程中不仅同样涉及到使用溴等腐蚀性强的试剂,而且使用工业化生产难以控制的NaH，因而工业化生产同样受到局限。该工艺具体合成路线如下所示：
许佑君等人(合成化学，1999,7,194)报道了一条合成匹莫苯丹的路线。该路线同样使用乙酰苯胺作为起始原料，首先通过和3-氯-2-甲基丙酰氯进行付-克酰基化反应，一步得到4-(3-氯-2-甲基丙酰基)乙酰苯胺，后者再经过腈基取代反应、硝化反应、Zn/NH4Cl还原反应等实现匹莫苯丹的合成。该路线虽然合成步骤短，但是由于3-氯-2-甲基丙酰氯商业化不易大量采购、且反应过程中同样涉及到使用剧毒的KCN,因而工业化生产受到限制。该工艺具体合成路线如下所示：
综合上述已公开报道的合成匹莫苯丹的方法，US4361563专利、朴日阳报道的合成路线、王思思报道的合成路线以及许佑君报道的合成路线分别使用了工业上大量使用受到局限的Br2,KCN,NaH/Br2以及KCN，因此这些路线都不适合工业化放大生产。为此，开发一条适合工业化放大生产的匹莫苯丹合成路线对于匹莫苯丹药物的产业化尤其重要。
技术实现要素：
本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产的匹莫苯丹的方法，特别是关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)的合成工艺，合成路线如下所示：
起始物料4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)按照文献资料(J.Heterocyclic Chem.1988,1689和《中国医药工业杂志》，1998,29(8),349-351)报道的类似方法以乙酰苯胺作为起始物料进行合成。
4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)在HNO3/H2SO4的作用下进行硝化，完成 4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)的制备。
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)在加热条件下和水合肼/钯碳(Pd/C)反应，实现6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)的制备：其中加热条件是指反应温度在50-100℃之间；反应所需的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯；水合肼使用的当量为式II的5-20当量；Pd/C使用的是含Pd量2.5％-10％的Pd/C。
6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)在Na2S2O5/H2O作用下和对甲氧基苯甲醛反应实现匹莫苯丹的制备。
本发明制备匹莫苯丹的工艺路线短，从4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)出发，仅需3步反应即可完成，且反应过程温和，工业化生产具有明显的优势。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)
140克硝酸(93mL)和20克硫酸(11mL)混合后置于反应瓶中降温至-5℃以下，将4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)(31g,0.124mol)分批缓慢加入，加入过程控制体系温度-5℃左右(每次投3-5克，间隔约15分钟)。投料完毕后体系0℃左右搅拌4小时，然后将反应液缓慢加入到300mL水和90克NaCl配成的溶液(提前冷却至0℃左右)，加入后充分搅拌。体系缓慢升至室温，然后乙酸乙酯(300mL)萃取反应液，分出有机相。水相继续用乙酸乙酯(360mL)萃取。合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤2次(2×100mL),有机相减压脱除溶剂后加入庚烷(200mL)激烈搅拌24小时。过滤后固体50℃真空干燥后得4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(黄色固体,30.2g,82.7％)。
2.制备6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(45g,0.15mol)置于反应瓶中，加入Pd/C(5％Pd,450mg)和乙醇(45mL)。氮气保护下向反应体系缓慢加入水合肼(90g,1.78mol),滴加完毕后体系升温至80±5℃反应6小时。体系自然降至室温，布氏漏斗过滤后滤液旋转蒸发仪上高真空减压蒸馏至无明显馏分。加入水(50mL)后激烈搅拌6小时后过滤，所得固体80℃ 真空干燥后得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(28.6g,85.7％)。
3.制备6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(25g,0.085mol)置于反应瓶中，加入Pd/C(7.5％Pd,200mg)和甲醇(40mL)。氮气保护下向反应体系缓慢加入水合肼(75g,1.48mol),滴加完毕后体系升温至65±5℃反应过夜。体系自然降至室温，布氏漏斗过滤后滤液旋转蒸发仪上高真空减压蒸馏至无明显馏分。加入水(45mL)后激烈搅拌6小时后过滤，所得固体80℃真空干燥后使用乙酸乙酯/庚烷混合溶剂重结晶得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(12.2g,66％)。
4.制备6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(30g,0.102mol)置于反应瓶中，加入Pd/C(5％Pd,250mg)和乙酸乙酯(60mL)。氮气保护下向反应体系缓慢加入水合肼(100g,1.97mol),滴加完毕后体系升温至95±5℃反应24小时。体系自然降至室温，布氏漏斗过滤后滤液旋转蒸发仪上高真空减压蒸馏至无明显馏分。加入水(50mL)后激烈搅拌6小时后过滤，所得固体80℃真空干燥后使用乙酸乙酯/庚烷混合溶剂重结晶得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(13.2g,59％)。
5.制备6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(式III)
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(24g,0.082mol)置于反应瓶中，加入Pd/C(5％Pd,150mg)和1,4-二氧六环(50mL)。氮气保护下向反应体系缓慢加入水合肼(40g,0.79mol),滴加完毕后体系升温至80±5℃反应16小时。体系自然降至室温，布氏漏斗过滤后滤液旋转蒸发仪上高真空减压蒸馏至无明显馏分。加入水(35mL)后激烈搅拌8小时后过滤，所得固体80℃真空干燥后使用乙酸乙酯/庚烷混合溶剂重结晶得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(9.1g,50.8％)。
6.制备匹莫苯丹
H2O(55mL)置于反应瓶中，加入焦亚硫酸钠(5.5克,0.029mol),搅拌至完全溶解。然后向反应瓶中加入6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(6.0g,0.027mol)和乙醇(60mL)。反应体系加热至60℃左右反应1小时后，然后向反应体系中加入对甲氧基苯甲醛(4.0g,0.029mol)的乙醇(15mL)溶液。加入完毕后体系升温至80℃左右反应6小时。然 后体系自然降温至55℃左右保温搅拌1.5小时后热过滤，所得固体使用乙醇重结晶得匹莫苯丹白色粉末状固体(6.2g,69％)。