本发明属于精细有机合成技术领域,具体涉及氯代氨基吡啶的制备方法,特别涉及2-氨基-5-氯-吡啶的制备方法。
背景技术:
氯代氨基吡啶类化合物是一种重要的“三药”中间体,主要用于医药、农药、染料等重要的化工产品合成。例如,3-氨-2-氯基吡啶及其衍生物是抗溃疡药-哌仑西平的重要中间体,4-氨基-2-氯吡啶可用于合成植物生长调节剂KT-30,2-氨基-5-氯吡啶经氟化后可用于制备新喹诺酮DW-116等重要药物。同时,由于吡啶类杀虫剂具有高效低毒、环境中易分解等优点,在农药合成中具有广泛的应用前景。
由于氨基吡啶来源相对丰富,直接氯化是氯代氨基吡啶的常见合成工艺。为了抑制2-氨基-3,5-二氯吡啶等多氯氨基吡啶副产物生成,US 3985759提供一种强酸介质中利用Cl2直接氯化制备2-氨基-5-氯吡啶的合成方法。其中,浓硫酸介质中产物收率最高可达86.8%。然而,该方法使用浓硫酸、浓盐酸、冰醋酸等强酸(2-氨基吡啶10倍当量)介质,产物分离过程中需要大量的碱中和,并严重的污染问题。在氨基氯代吡啶中间体合成中,CN 101302190提出在浓盐酸介质中以Fe2+或Fe3+催化,可以利用氯气对氨基吡啶进行氯化。以3-氨基-2-氯-吡啶或2-氨基-5-氯-吡啶为主的氯化氨基吡啶产物收率为60-80%。由于直接以Cl2为氯化剂的氨基吡啶氯化反应需要强酸介质、酸碱消耗量大、污染严重。同时,直接氯化尾气回收困难,存在严重的安全和环境问题。以盐酸为氯源,通过加入H2O2等氧化剂将Cl—氧化为Cl2,可以实现氨基吡啶氯化制备相应的氨基吡啶氯化物。CN 100357272提供了一种以盐酸和过氧化氢为氯化剂,由3-氨基吡啶氯化制备3-氨基-2-氯吡啶中间体的合成方法,产物收率可达70%。该方法不直接使用氯气、不需要催化剂,具有成本较低、操作安全简便、环境污染小等优点,但是3-氨基-2,6-二氯吡啶等多氯氨基吡啶副产物较多,分离难度大。
次氯酸钠是一种常见的强氧化剂,可以与盐酸反应生成Cl2,含氯尾气吸收产生的次氯酸钠溶液是廉价次氯酸钠的重要来源之一。以次氯酸钠代替双氧水作氧化剂,利用盐酸对氨基吡啶氯化制备氯化氨基吡啶,可降低氨基吡啶氯化成本,实现次氯酸钠资源的有效利用。
技术实现要素:
本发明所要解决的技术问题是:以次氯酸钠和盐酸溶液组合物作氯化剂,提供一种成本低、污染小、操作简便的氯代氨基吡啶制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:一种2-氨基-5-氯-吡啶的制备方法,包括以下步骤:
1)氯化反应:以2-氨基吡啶为原料,控制温度10℃,加入NaClO溶液。搅拌均匀后,缓慢滴加一定量的浓盐酸。恒温10℃反应2h后升温至25℃继续反应4h。
2)分离:以NaOH溶液调节上述反应溶液至pH>8,过滤分离,去离子水洗涤,并以二氯乙烷溶剂萃取滤液和洗涤液,回收2-氨基吡啶及其氯化物。上述过滤所得固体沉淀及二氯乙烷萃取物混合,以一定浓度盐酸溶解、过滤。滤液以NaOH溶液调节至pH=4后,以二氯乙烷溶剂萃取,分离出以2-氯-5-氨基吡啶产物。
所述制备方法,其中,步骤1)中次氯酸钠溶液质量浓度8~13%,次氯酸钠的物质的量为2-氨基吡啶的1~3倍。
所述制备方法,其中,步骤1)中浓盐酸质量浓度为25~36%,浓盐酸的物质的量为2-氨基吡啶的3~6倍。
所述制备方法,其中,步骤2)中所用NaOH溶液摩尔浓度为3-5mol/L。
所述制备方法,其中,步骤2)中所用的盐酸溶液质量浓度为10%。
本发明的科学原理:在次氯酸盐溶液中,缓慢滴加盐酸,可以逐渐反应生成活性氯或Cl2,从而实现对2-氨基吡啶氯化,并有利于控制氯化深度,抑制2-氨基吡啶多氯化物生成。同时,利用稀盐酸溶液溶解产物可以除去2-氨基吡啶多氯化物,进一步调节pH值可以分离去除未反应的2-氨基吡啶,获得以2-氨基-5-氯-吡啶产物。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
1.提供了一种2-氨基-5-氯吡啶氯化物的制备方法,2-氨基-5-氯吡啶收率达到72%。
2.本发明以次氯酸钠溶液代替双氧水等作氧化剂,可以实现资源综合利用,成本低。
3.本发明反应条件温和,避免直接使用氯气,安全性高,污染小。
附图说明
图1为本发明实施例1合成产物总离子流色谱图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例详述本发明,但本发明不局限于下述实施例。
实施例1:
在250ml三口烧瓶中,加入0.053mol(5.00g)2-氨基吡啶,置于10℃水浴中。不断搅拌下,加入0.11mol 13%(质量浓度,下同)的NaClO溶液后,缓慢滴加0.3mol 36%(质量浓度,下同)盐酸。恒温10℃反应2h后,升温至25℃继续反应4h。最后,以冰水降温至10℃终止反应。
以5mol/L NaOH溶液调节上述反应溶液至pH>8,过滤分离,去离子水洗涤,并以二氯乙烷溶剂萃取滤液和洗涤液,回收2-氨基吡啶及其氯化物。将过滤所得固体沉淀及二氯乙烷萃取物合并,以10%稀盐酸溶解、过滤。滤液以5mol/L NaOH溶液调节至pH=4,以二氯乙烷溶剂萃取,分离得到反应产物5.82g。GC-MS分析(如图1)显示,产物中含2-氨基-5-氯吡啶84.2%,2-氨基-3-氯吡啶12.1%,2-氨基-3,5-二氯吡啶0.5%,2-氨基吡啶3.2%。经计算,2-氨基吡啶摩尔转化率95%,2-氨基-5-氯-吡啶摩尔收率71.6%。
实施例2:
在250ml三口烧瓶中,加入0.053mol(5.00g)2-氨基吡啶,置于10℃水浴中。不断搅拌下,加入0.16mol 8%的NaClO溶液后,缓慢滴加0.3mol 25%盐酸。恒温10℃反应2h后,升温至25℃继续反应4h。最后,以冰水降温至10℃终止反应。
以5mol/L NaOH溶液调节上述反应溶液至pH>8,过滤分离,去离子水洗涤,并以二氯乙烷溶剂萃取滤液和洗涤液,回收2-氨基吡啶及其氯化物。将过滤所得固体沉淀及二氯乙烷萃取物合并,以10%稀盐酸溶解、过滤。滤液以5mol/L NaOH溶液调节至pH=4,以二氯乙烷溶剂萃取,分离得到反应产物5.75g。由GC-MS分析结果计算,2-氨基吡啶摩尔转化率97%,2-氨基-5-氯-吡啶摩尔收率69.5%。
实施例3:
在250ml三口烧瓶中,加入0.053mol(5.00g)2-氨基吡啶,置于10℃水浴中。不断搅拌下,加入0.11mol 13%的NaClO溶液后,缓慢滴加0.25mol 36%盐酸。恒温10℃反应2h后,升温至25℃继续反应4h。最后,以冰水降温至10℃终止反应。
以5mol/L NaOH溶液调节上述反应溶液至pH>8,过滤分离,去离子水洗涤,并以二氯乙烷溶剂萃取滤液和洗涤液,回收2-氨基吡啶及其氯化物。将过滤所得固体沉淀及二氯乙烷萃取物合并,以10%稀盐酸溶解、过滤。滤液以5mol/L NaOH溶液调节至pH=4,以二氯乙烷溶剂萃取,分离得到反应产物5.58g。由GC-MS分析结果计算,2-氨基吡啶摩尔转化率94%,2-氨基-5-氯-吡啶摩尔收率68.4%。
实施例4:
在250ml三口烧瓶中,加入0.053mol(5.00g)2-氨基吡啶,置于10℃水浴中。不断搅拌下,加入0.11mol 13%的NaClO溶液后,缓慢滴加0.3mol 30%盐酸。恒温10℃反应2h后,升温至25℃继续反应4h。最后,以冰水降温至10℃终止反应。
以5mol/L NaOH溶液调节上述反应溶液至pH>8,过滤分离,去离子水洗涤,并以二氯乙烷溶剂萃取滤液和洗涤液,回收2-氨基吡啶及其氯化物。将过滤所得固体沉淀及二氯乙烷萃取物合并,以10%稀盐酸溶解、过滤。滤液以5mol/L NaOH溶液调节至pH=4,以二氯乙烷溶剂萃取,分离得到反应产物5.67g。由GC-MS分析结果计算,2-氨基吡啶摩尔转化率94%,2-氨基-5-氯-吡啶摩尔收率72.0%。