本发明涉及一种甲氧氯普胺药物中间体4-氯-3-硝基苯甲醚的合成方法
背景技术：
甲氧氯普胺可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。对于胃胀气性消化不良、食欲不振、嗳气、恶心、呕吐也有较好的疗效。也可用于海空作业引起的呕吐及晕车(船)。亦可减轻钡餐检查时的恶心、呕吐反应，促进钡剂通过；十二指肠插管前服用，有助于顺利插管。有时可用于胆道疾病和慢性胰腺炎的辅助治疗。4-氯-3-硝基苯甲醚作为甲氧氯普胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种甲氧氯普胺药物中间体4-氯-3-硝基苯甲醚的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入浓磷酸溶液90—110ml,水80-100ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制搅拌速度200—230rpm,降低溶液温度至5--9℃，缓慢加入亚硫酸氢钾0.24—0.25mol溶于100ml水配置成溶液，加入亚硫酸氢钾溶液200mL于反应容器中，控制溶液温度为6--8℃，反应时间持续40—50min,将溴化亚锡0.29—0.30mol溶于130ml的浓氯化钾溶液中，将重氮盐迅速加入到溴化亚锡溶液中，控制溶液温度为15--19℃，静置3—5h,逐渐使溶液温度升高至65--70℃，直到无气体放出，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，用丙酮提取，合并提取液，依次用中和溶液洗涤、盐溶液洗涤、脱水剂脱水、回收丙酮，得黄色固体4-氯-3-硝基苯甲醚(1)；其中，步骤(i)所述的浓磷酸溶液的质量分数为70—80％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—55％，步骤(i)所述的中和溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、氯化镁中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、固体氢氧化钠中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种甲氧氯普胺药物中间体4-氯-3-硝基苯甲醚的合成方法
实例1：
在反应容器中加入质量分数为70％的浓磷酸溶液90ml,水80ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制搅拌速度200rpm,降低溶液温度至5℃，缓慢加入亚硫酸氢钾0.24mol溶于100ml水配置成溶液，加入质量分数为30％亚硫酸氢钾溶液200mL于反应容器中，控制溶液温度为6℃，反应时间持续40min,将溴化亚锡0.29mol溶于130ml的浓氯化钾溶液中，将重氮盐迅速加入到溴化亚锡溶液中，控制溶液温度为15℃，静置3h,逐渐使溶液温度升高至65℃，直到无气体放出，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，用丙酮提取，合并提取液，依次用碳酸氢钠溶液洗涤、氯化钾溶液洗涤、活性氧化铝脱水、回收丙酮，得黄色固体4-氯-3-硝基苯甲醚40.89g,收率87％。
实例2：
在反应容器中加入质量分数为75％的浓磷酸溶液100ml,水90ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制搅拌速度210rpm,降低溶液温度至7℃，缓慢加入亚硫酸氢钾0.24mol溶于100ml水配置成溶液，加入质量分数为40％亚硫酸氢钾溶液200mL于反应容器中，控制溶液温度为7℃，反应时间持续45min,将溴化亚锡0.29mol溶于130ml的浓氯化钾溶液中，将重氮盐迅速加入到溴化亚锡溶液中，控制溶液温度为17℃，静置4h,逐渐使溶液温度升高至68℃，直到无气体放出，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，用丙酮提取，合并提取液，依次用碳酸氢钾溶液洗涤、氯化镁溶液洗涤、活性氧化铝脱水、回收丙酮，得黄色固体4-氯-3-硝基苯甲醚42.77g,收率91％。
实例3：
在反应容器中加入质量分数为80％的浓磷酸溶液110ml,水100ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制搅拌速度230rpm,降低溶液温度至9℃，缓慢加入亚硫酸氢钾0.25mol溶于100ml水配置成溶液，加入质量分数为55％的亚硫酸氢钾溶液200mL于反应容器中，控制溶液温度为8℃，反应时间持续50min,将溴化亚锡0.30mol溶于130ml的浓氯化钾溶液中，将重氮盐迅速加入到溴化亚锡溶液中，控制溶液温度为19℃，静置5h,逐渐使溶液温度升高至70℃，直到无气体放出，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，用丙酮提取，合并提取液，依次用碳酸氢钠溶液洗涤、氯化钾溶液洗涤、活性氧化铝脱水、回收丙酮，得黄色固体4-氯-3-硝基苯甲醚43.71g,收率93％。