本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药尼拉帕布中间体(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
尼拉帕布(Niraparib，研发代码MK-4827，CAS:1038915-60-4)是一个PARP抑制剂，由默沙东公司开发，后转让给Tesaro公司。目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，其化学名：2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，化学结构如下式(1)所示：
Niraparib是一个PARP抑制剂。PARPs是修复DNA损伤的重要机制之一。如果DNA损伤得不到修复，细胞就有可能死亡，正常细胞和部分肿瘤细胞都会依赖PARP进行DNA损伤修复。有意思的是抑制PARP的活性不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复DNA损伤的办法，PARP只是其中一种。但肿瘤细胞有时候会发生基因突变，破坏其他的DNA修复机制，使得肿瘤细胞对于PARP异常的依赖，这时候抑制PARP就是抓住了肿瘤细胞的命门。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。
WO2008084261报道了一种制备方法：以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料，经过手性拆分制备得到S-异构体，然后经Boc保护得到，反应式如下：
该反应路线中使用2倍量的拆分剂L-二苯甲酰基酒石酸，成本高，同时我们发现S-型3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的拆分效率低，多次精制后ee值也仅在80％左右。
文献(J Med Chem 2009,52(22):7170-85)公开了一种制备方法：以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料，以乙醇为溶剂、L-酒石酸为拆分剂，拆分得到(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺，反应式如下：
但该路线乙醇用量大，结晶时间长，不适合较大规模的制备，同时经过3次结晶后，收率仅有24.8％，ee值仅为82％多些。
文献(Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840)报道的方法：以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，以甲醇为溶剂、L-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂制备手性，然后进行Boc保护得到，然后经Boc保护得到，反应式如下：
该反应路线中使用2倍量的L-二苯甲酰基酒石酸，成本高，同时该文献进一步报道，使用L-二苯甲酰基酒石酸并不能拆分3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
现有技术中先拆分再进行Boc保护的另外一个缺点是，苯环上的氨基也被保护，双保护的产物的含量在5-10％之间，其与3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯性质相似，较难分离。现有技术中也未见对消旋体3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯进行化学拆分的报道。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：提供一种尼拉帕布中间体(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的化学拆分制备方法，该方法拆分效率高、产品光学纯度高，拆分剂易于回收套用成本低，适合大规模生产，为进一步制备高纯度的尼拉帕布提供技术支持。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种尼拉帕布中间体(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以D-苯甘氨酸衍生物为拆分剂，以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体为原料，在溶剂中进行拆分，分离得到拆分成盐产物；
(2)对所述拆分成盐产物加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8-10，蒸馏得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
其中：3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体的制备可以参照WO2008084261的制备方法。所述D-苯甘氨酸衍生物为苯磺酰基-D-苯甘氨酸和苯磺酰基-D-苯甘氨酸，尤其是使用苯磺酰基-D-苯甘氨酸拆分消旋体时，不需二次拆分，操作简单。D-苯甘氨酸衍生物可以方便地通过D-苯甘氨酸与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应制备。
更详细地，一种2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于含水的醇溶液中，搅拌下滴加溶于50％(v/v)乙醇溶液中的拆分剂D-苯甘氨酸衍生物，滴加完毕后，混合溶液于60-70℃反应2-3小时，缓慢降温至40-45℃析晶1-2小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D-苯甘氨酸衍生物盐；
(2)将(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D-苯甘氨酸衍生物盐悬浮于有机溶剂/水中，加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8-10，萃取，蒸馏得到产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
其中：上述所述步骤(1)所述的含水的醇溶液中所使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇；所用水和醇体积比为1:5～25，优选1：15～20。
其中：上述所述步骤(1)中3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体质量与拆分溶剂的体积比为1g：20～40mL，更进一步地优选为1g：25-35mL；3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体与D-苯甘氨酸衍生物的摩尔比例为1：0.95～1.25，更进一步地优选为1：1.03～1.08。
其中：上述所述步骤(1)中D-苯甘氨酸衍生物的质量与50％(v/v)乙醇溶液的体积比为1g：2～6mL，更进一步地优选为1g：3-4mL。
上述所述步骤(2)所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种或多种，优选为盐酸。
上述所述步骤(2)萃取过程所用的溶剂只要与水不互溶、不参与反应即可，优选地，步骤(2)所用的溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷、乙酸甲酯一种或多种。
上述所述步骤(2)中调剂pH至8-10所用的碱为有机碱，优选为氨水、三乙胺、二异丙胺、羟胺水溶液等等，优选为氨水。与使用无机碱(氢氧化钠、碳酸钠)相比，使用有机碱时，产品的色泽更佳。
上述所述步骤(1)所述的析晶过程可以自发产生，或者通过在反应溶液中加入基本上非对映异构体纯的(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D-苯甘氨酸衍生物盐作为晶种来引发结晶。对于本领域的技术人员来说，基本上非对映异构体纯，应该理解为化合物的非对映体过量为至少95％。(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D-苯甘氨酸衍生物盐可以采用常规工艺制备。
为了获得所需纯度的(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯对D-苯甘氨酸衍生物盐非对映异构体，可以按照本领域熟练技术人员认为必要的次数进行重结晶步骤或者用本发明所述的方法再处理以进一步提高(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D-苯甘氨酸衍生物盐的对映体过量值。
较佳地，在所述步骤(1)之后、(2)之前，还可以包括如下详细步骤：将(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D-苯甘氨酸衍生物盐中加入6-15倍重量份的乙醇水溶液中(V水：V乙醇＝1:6-10)，加热至50-60℃溶解后，保温0.5-1.5小时，搅拌冷却析晶，即得。
较佳地，所述的再处理拆分包括加热溶解所述拆分剂和所述上一次拆分物，保温一段时间后冷却析晶，搅拌、过滤、洗涤并抽干，获得再次拆分物，所述再次拆分的所述拆分剂和所述上一次拆分的所述拆分剂相同。
方便地将一种对映异构体相对于另一种对映异构体的量表示为对映体过量百分数，其简写为“％ee”。对映体过量百分数可以按照下列公式计算：％ee＝[([A]-[B])：
([A]+[B])]×100，其中[A]为一种对映体的浓度，而[B]为另一种对映体的浓度。在完全拆分的物质中，以重量计对映体过量等于总物质的量，因此％ee为100％。这种情况下，化合物的光学纯度为100％。当然，每个对映体的浓度按照同一基准表示，而且由于对映体具有相同的分子量因此还可以基于重量或者摩尔来表示。
本发明的有益效果：拆分剂D-苯甘氨酸衍生物易于制备价格低廉，来源广泛；拆分剂和拆分溶液易于回收套用；操作简单，拆分效率高达80％以上，产物的ee值高达99％以上；环境污染小，具有较好的工业应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1
将2.76g(10mmol)3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于85mL含水的乙醇溶液(水和醇体积比为1：16)中，搅拌下滴加溶于10mL50％(v/v)乙醇溶液中的3.06g拆分剂苯磺酰基-D-苯甘氨酸，滴加完毕后，混合溶液于65℃反应2.5小时，缓慢降温至40℃析晶2小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯对磺酰基-D-苯甘氨酸盐2.56g，收率90.3％。
将2.56g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐中加入30g乙醇水溶液中(V水：V乙醇＝1:9)，加热至55℃溶解后，保温1.0小时，搅拌冷却析晶，即得产物2.43g。
将2.43g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐悬浮于30ml乙酸乙酯/10mL水中，滴加10％的盐酸进行水解，反应完成后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到拆分剂。水相用氨水调节pH至8-10，乙酸乙酯提取三次，浓缩有机相得到白色固体，即产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1.12g，收率94.8％，HPLC纯度(面积归一化法)99.80％，ee值98.86％(手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱液：10％乙醇/庚烷；压力：15bar；流速：35ml/min))，双Boc保护的杂质未检测到。
实施例2
将2.76g(10mmol)3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于90mL含水的乙醇溶液(水和醇体积比为1：18)中，搅拌下滴加溶于10mL50％(v/v)乙醇溶液中的3.00g拆分剂苯磺酰基-D-苯甘氨酸，滴加完毕后，混合溶液于60℃反应3小时，缓慢降温至45℃析晶2小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐2.60g，收率91.5％。
将2.60g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐中加入36g乙醇水溶液中(V水：V乙醇＝1:9)，加热至60℃溶解后，保温1.5小时，搅拌冷却析晶，即得产物2.40g。
将2.40g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐悬浮于40ml乙酸乙酯/10mL水中，滴加10％的盐酸进行水解，反应完成后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到拆分剂。水相用氨水调节pH至8-10，乙酸乙酯提取三次，浓缩有机相得到产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1.10g，收率94.3％，HPLC纯度(面积归一化法)99.70％，ee值99.29％。
实施例3
将2.76g(10mmol)3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于78mL含水的乙醇溶液(水和醇体积比为1：16)中，搅拌下滴加溶于12mL50％(v/v)乙醇溶液中的3.09g拆分剂苯磺酰基-D-苯甘氨酸，滴加完毕后，混合溶液于63℃反应2.5小时，缓慢降温至40℃析晶2.0小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐2.70g，收率95.1％。
将2.70g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐中加入50g乙醇水溶液中(V水：V乙醇＝1:10)，加热至58℃溶解后，保温1.0小时，搅拌冷却析晶，即得产物2.54g。
(2)将2.54g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐悬浮于50ml乙酸乙酯/20mL水中，滴加10％的盐酸进行水解，反应完成后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到拆分剂。水相用氨水调节pH至8-10，乙酸乙酯提取三次，浓缩有机相得到产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1.16g，收率94.0％，HPLC纯度(面积归一化法)99.46％，ee值98.76％。
实施例4
(1)将27.6g(100mmol)3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于1L含水的乙醇溶液(水和醇体积比为1：18)中，搅拌下滴加溶于110mL50％(v/v)乙醇溶液中的30.6g拆分剂对苯磺酰基-D-苯甘氨酸，滴加完毕后，混合溶液于63℃反应3.0小时，缓慢降温至45℃析晶1.5小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐26.3g。
将26.3g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐中加入330g乙醇水溶液中(V水：V乙醇＝1:10)，加热至55℃溶解后，保温1.5小时，搅拌冷却析晶，即得产物24.6g。
(2)将24.6g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐悬浮于400ml乙酸乙酯/100mL水中，滴加10％的盐酸进行水解，反应完成后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到拆分剂。水相用氨水调节pH至8-10，乙酸乙酯提取三次，浓缩有机相得到产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11.2g，收率94.1％，ee值98.67％。
实施例5
将2.76g(10mmol)3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于85mL含水的乙醇溶液(水和醇体积比为1：17)中，搅拌下滴加溶于10mL 50％(v/v)乙醇溶液中的3.2g拆分剂对甲苯磺酰基-D-苯甘氨酸，滴加完毕后，混合溶液于67℃反应2.5小时，缓慢降温至40℃析晶1.5小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐2.46g，收率84.7％。
将2.46g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯对甲苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐中加入40g乙醇水溶液中(V水：V乙醇＝1:10)，加热至57℃溶解后，保温1.5小时，搅拌冷却析晶，即得产物2.30g。
将2.30g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯对甲苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐悬浮于40ml乙酸乙酯/10mL水中，滴加10％的盐酸进行水解，反应完成后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到拆分剂。水相用氨水调节pH至8-10，乙酸乙酯提取三次，浓缩有机相得到产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1.06g，收率95.1％，ee值94.50％。
实施例6
(1)将2.76g(10mmol)3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体溶于85mL含水的乙醇溶液(水和醇体积比为1：16)中，搅拌下滴加溶于10mL50％(v/v)乙醇溶液中的3.06g拆分剂苯磺酰基-D-苯甘氨酸，滴加完毕后，混合溶液于70℃反应2.0小时，缓慢降温至40℃析晶1小时，然后室温继续析晶，得到(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐2.56g，收率90.3％。
(2)将2.56g(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯苯磺酰基-D-苯甘氨酸盐悬浮于30ml乙酸乙酯/10mL水中，滴加10％的盐酸进行水解，反应完成后分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到拆分剂。水相用氨水调节pH至8-10，乙酸乙酯提取三次，浓缩有机相得到产物(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1.18g，收率95.0％，ee值90.29％。
对比实施例1
采用文献(J Med Chem 2009,52(22):7170-85)公开了的方法以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料，以乙醇为溶剂、L-酒石酸为拆分剂，得到S-异构体，然后经Boc保护，收率仅为23％，但其中Boc保护的杂质含量为6.7％。