本发明涉及利格列汀或其类似物的中间体及制备方法与利格列汀或其类似物的制备方法。
背景技术：
利格列汀(Linagliptin)及其类似物可用于显著改善Ⅱ型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平，其选择性远比其他DPP-Ⅳ抑制剂高，因而具有广阔的市场前景。
利格列汀或其类似物在制备过程中的最后一步反应通常是脱去保护基。专利CN201310264236.1采用邻苯二甲酸酐为保护基，就该法而言，不仅上保护基困难(醋酸回流的苛刻条件，后处理采用浓缩醋酸的方法)，而且存在脱保护基时使用大量乙醇胺有机试剂及由此产生副产物(邻苯二甲酰副产物)的弊端；专利WO 04/018468所公开的制备方法是将关键中间体(结构式II)脱叔丁氧羰基(Boc)保护基而获得的，但专利CN201110355112.5认为该法并不适合制备利格列汀，原因是该保护基固有的缺陷，使用BOC保护后的中间体化合物无法进行纯化操作，导致后续的反应产生较多杂质，不适合工业放大生产制备出合格的原料药；据WO2015011609发现，利用专利WO 04/018468所公开的方法时，将产生浓度高达1.19％的喹唑啉二甲基氨基黄嘌呤，较多的杂质不适合于工业化生产。
虽然专利WO2015011609公开的方法降低了杂质，提高了纯度，但却没有解决另一个工业化生产时所面临的重大问题-成本。众所周知，在药品工业化生产进行时，有两个重要考量因素，第一为药品的收率和纯度，第二则为生产成本。
具体就利格列汀而言，为了提高收率和纯度，在制备利格列汀粗品时，现有技术必须使用三氟乙酸(如WO2015011609、WO2015004599A1、WO2014097314A1)，其后果则是需要采用成本高昂的后处理操作。如WO2014097314A1需使用原料投料量40倍的水和15倍的二氯甲烷，整个后处理过程需进行超过5次以上的升降温控温步骤，且整个过程中温度波动范围仅为5℃以内；再如WO2015011609不仅脱BOC和精制两步的收率仅为79％，而且在后处理精制时，需要使用到原料投料量16倍的氢氧化钠水溶液和10倍的水，三氟乙酸的使用使得后处理纯化过程产生了大量的废水和有机溶剂污染，整个过程操作繁杂，增加了生产成本；而WO2015004599A1公布的方法中，脱BOC反应的收率为79.6％左右，精制为利格列汀成品的收率为65％，两步总收率仅为51.7％左右。
更为重要的是，使用三氟乙酸时，利格列汀的生产周期将非常长，如WO2015011609仅脱BOC反应就需要20小时以上，而后处理和精制过程所用时间也为16小时以上，根本不利于工业生产。
研究人员至今尚未找到合适的不采用三氟乙酸的方法来提高利格列汀的纯度。如US20130123282A1不采用三氟乙酸，则其需要使用HPLC(高效液相色谱仪)进行纯化，且纯化后的纯度只能勉强达到98％，不仅其纯化方法在工业化生产中是不可能实现的，更重要的是所得产品纯度不尽人意。
因此，寻找适合利格列汀或其类似物工业化生产的方法仍是本领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种利格列汀或其类似物的中间体，所述中间体为式II化合物的无机酸盐或有机酸盐，所述式II化合物与无机酸或有机酸的分子个数比为1：1-1:4，其中
所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；
所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合；
其中m＝1-5；优选的，m＝1、2、或3；
L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；
优选的，所述式II结构式如下：
在一个优选的实施方式中，所述中间体的结构式为式I：
其中n＝1-4，m＝1-5，优选的，n＝1、2、或3；m＝1、2、或3；
L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；
优选的，所述式I中间体结构式如下：
其中n＝1-4，优选的，n＝1、2、或3。
本发明的发明人发现，利用式II化合物的无机酸或有机酸盐特别是式I化合物作为制备利格列汀或其类似物的中间体，在获得高收率、高纯度的利格列汀或其类似物的同时，不仅可以大幅降低制备工艺的复杂度，还能大幅降低生产成本。如本发明的实施例所示，当利用式I化合物作为利格列汀或其类似物中间体时，所得利格列汀或其类似物的纯度可以轻易地达到99.8％以上，无需繁杂且成本高昂的后处理和纯化操作。
优选的，使用本发明方法可使中间体式II化合物的无机酸盐(包括例如式I化合物)或有机酸盐的纯度达到99.5％以上，优选为99.8％以上，更优选为99.9％以上。本发明的发明人惊奇的发现，使用本发明方法制备得到的中间体，可以非常容易的、直接的获得药用级别纯度的利格列汀或其类似物，所得利格列汀或其类似物成品的单杂小于0.1％。更为重要的是，使用本发明方法，可以非常容易对中间体的纯度进行控制。
本发明的另一个目的在于提供制备该式II化合物的无机酸盐或有机酸盐的方法，该方法包括如下步骤：
1)将式II化合物用有机溶剂溶解，滴加相应的无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)反应，至析出固体；
2)洗涤析出的固体，得到式II化合物的无机酸盐或有机酸盐；
其中m＝1-5，优选的，m＝1、2、或3；
所述式II化合物中，L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；
其中，步骤1)中，所述无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)的滴加速度控制在0.2mL/min-20mL/min；
优选的，所述式II结构式如下：
优选的，步骤1)中所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、二甲醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或二氯甲烷，最好为二氯甲烷；其中有机溶剂的用量为能够溶解式II化合物，优选的式II化合物与有机溶剂的重量体积比为1:1-40，更优选为1:5-20。
优选的，所述无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)浓度为0.5-10mol/L，优选为2-6mol/L；
优选的，所述式II化合物与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)的投料摩尔比为：1:0.5-10，优选为1：1-5。
在一些优选的实施方式中，提供一种制备式II化合物的盐酸盐(式I化合物)的方法，包括以下步骤：
1)将式II化合物用有机溶剂溶解，滴加盐酸反应，至析出固体；
2)洗涤析出的固体，得到式II化合物的盐酸盐；
其中，步骤1)中，盐酸的滴加速度控制在0.2mL/min-20mL/min；
其中，式II化合物如上文所述。
优选的，步骤1)中所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、二甲醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或二氯甲烷，最好为二氯甲烷；其中有机溶剂的用量应能够溶解式II化合物，优选的式II化合物与有机溶剂的重量体积比为1:1-40，更优选为1:5-20。
优选的，所述盐酸浓度为0.5-10mol/L，优选为2-6mol/L,所述式II化合物与盐酸的投料摩尔比为：1:0.5-10，优选为1：1-5。
应当说明，在本发明制备式II化合物的无机酸盐(例如式I化合物)或有机酸盐过程中，式II化合物的起始纯度不会对本发明产生影响；步骤1)中反应温度以室温为佳，但适当加热或降温条件下仍可得到实现本发明的技术方案；步骤2)的洗涤作为纯化操作步骤，洗涤溶剂优选但不限于步骤1)中选用的有机溶剂。
一般而言，当加入无机酸或有机酸时，即使在低温或冰浴下(如CN200680052264.5)BOC保护基也会脱落，形成脱氨基保护后的无机酸盐或有机酸盐。本发明的发明人意外的发现，通过对反应条件、反应试剂量以及化合物结构性质的研究，使得无机酸或有机酸优先与利格列汀或其类似物的中间体成盐，而同时在酸性环境下例如包括在一些实施方式的盐酸的强酸性环境下，氨基上的BOC保护基并未脱落，制备得到了高纯度的BOC保护的无机酸盐或有机酸盐中间体，例如式I。
本发明巧妙和出乎意料的利用式II化合物的无机酸盐或有机酸盐简便的获得了高纯度的利格列汀或其类似物，且收率较高。本发明制备式II化合物的无机酸盐或有机酸盐例如式I化合物时，溶剂的种类以极性较弱的溶剂为佳，溶剂的用量能够溶解式II化合物；无机酸或有机酸可任选为浓和/或稀的无机酸或有机酸，无机酸或有机酸的添加量与化合物的量相关，但无机酸或有机酸的浓度、添加量对于式II化合物进行成盐反应形成式II化合物的无机酸盐或有机酸盐，还是进行脱BOC反应无影响。
更为重要的是，本发明的发明人发现，即使是工业级别的生产规模，利用所得式II化合物的无机酸盐或有机酸盐可以十分简便的制备高纯度的利格列汀或其类似物。如本发明的实施例所示，本发明利用例如式I化合物作为中间体参与反应，经过简单的重结晶处理后，可以获得纯度高达99.9％以上的利格列汀或其类似物，克服了现有技术纯度低和纯化难的缺陷。
本发明的另一个目的在于提供一种利格列汀或其类似物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将式II化合物的无机酸或有机酸盐加入有机溶剂，加入酸，优选相应的无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)反应；
优选的，所述酸浓度为0.5-10mol/L，更优选为2-6mol/L；优选于20℃-40℃反应；
其中，所述式I化合物与酸的投料摩尔比的比例为：1:0.5-10，优选为1：1-5；
其中，所述溶剂包括醇类、酰胺类、砜类、水中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；更优选甲醇和/或乙醇；其中有机溶剂的用量以能够溶解式I化合物为佳，优选的式I化合物与有机溶剂的重量体积比为1:1-40，更优选为1:5-20。
2)调节pH至7-13，优选调节pH至10-12；减压浓缩后，经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得利格列汀粗品；
其中，优选为使用二氯甲烷萃取，和/或利用饱和食盐水洗涤，和/或利用硫酸钠干燥；
3)对步骤2)所得利格列汀或其类似物粗品进行重结晶即得利格列汀或其类似物；
优选的，步骤3)中所述重结晶的方法为：向步骤2)所得物加入良溶剂并加热回流溶解，在回流状态下加入不良溶剂，然后冷却降温，直至固体析出完毕，过滤、干燥后，得到利格列汀或其类似物；
其中，所述良溶剂包括醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁二醇中的一种或多种，更优选甲醇；所述不良溶剂包括醚类溶剂，优选甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚中的一种或多种，更优选为甲基叔丁基醚；其中，不良溶剂与良溶剂的体积比为1-10:1，优选为5-3:1；利格列汀或其类似物粗品与重结晶溶剂的重量体积比为1:6.5-50，优选1:10-40；
所述式II化合物与无机酸或有机酸的分子个数比为1：1-1:4，其中
所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；
所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合；
其中m＝1-5；优选的，m＝1、2、或3；
L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；
优选的，所述式II结构式如下：
其中，步骤1)所述式II化合物的无机酸盐或有机酸盐为本发明方法制备而成。
所述式II化合物的无机酸盐或有机酸盐的制备方法包括步骤：
1)将式II化合物用有机溶剂溶解，滴加相应的无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)反应，至析出固体；
2)洗涤析出的固体，得到式II化合物的无机酸盐或有机酸盐；
其中m＝1-5，优选的，m＝1、2、或3；
所述式II化合物中，L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；
其中，步骤1)中，所述无机酸(例如盐酸、氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)的滴加速度控制在0.2mL/min-20mL/min；
优选的，所述式II结构式如下：
优选的，步骤1)中所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、二甲醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或二氯甲烷，特别优选为二氯甲烷；其中有机溶剂的用量能够溶解式II化合物，优选的式II化合物与有机溶剂的重量体积比为1:1-40，更优选为1:5-20。
优选的，所述无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)浓度为0.5-10mol/L，优选为2-6mol/L；
优选的，所述式II化合物与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，碳酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、甲磺酸)的投料摩尔比为：1:0.5-10，优选为1：1.0-5。
在一些优选的实施方式中，提供一种利格列汀或其类似物的制备方法，该方法包括如下步骤：
3)将式I化合物加入有机溶剂，加入盐酸反应；
优选的，所述盐酸浓度为0.5-10mol/L，更优选为2-6mol/L；优选于20℃-40℃反应；
其中，所述式I化合物与盐酸的投料摩尔比为：1:0.5-10，优选为1：1-5；
其中，所述溶剂包括醇类、酰胺类、砜类、水中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；更优选甲醇和/或乙醇；其中有机溶剂的用量以能够溶解式I化合物为佳，优选的式I化合物与有机溶剂的重量体积比为1:1-40，更优选为1:5-20。
4)调节pH至7-13，优选调节pH至10-12；减压浓缩后，经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得利格列汀粗品；
其中，优选为使用二氯甲烷萃取，和/或利用饱和食盐水洗涤，和/或利用硫酸钠干燥；
5)对步骤2)所得利格列汀或其类似物粗品进行重结晶即得利格列汀或其类似物；
优选的，步骤3)中所述重结晶的方法为：向步骤2)所得物加入良溶剂并加热回流溶解，在回流状态下加入不良溶剂，然后冷却降温，直至固体析出完毕，过滤、干燥后，得到利格列汀或其类似物；
其中，所述良溶剂包括醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁二醇中的一种或多种，更优选甲醇；所述不良溶剂包括醚类溶剂，优选甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚中的一种或多种，更优选为甲基叔丁基醚；其中，不良溶剂与良溶剂的体积比为1-10:1，优选为5-3:1；利格列汀或其类似物粗品与重结晶溶剂的重量体积比为1:6.5-50，优选1:10-40；
其中n＝1-4，m＝1-5；优选的，n＝1、2、或3；m＝1、2、或3；
L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基。
优选的，所述式I中间体结构式如下：
其中n＝1-4，优选的，n＝1、2、或3。
其中，步骤1)所述式I化合物为本发明方法制备而成。
所述式I化合物的制备方法包括步骤：
1)将式II化合物用有机溶剂溶解，滴加盐酸，至析出固体；
2)洗涤析出的固体，即得；
优选的，步骤1)中所述II化合物与有机溶剂的质量体积比为1:5-15，优选为1:8-12；所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、二甲醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或二氯甲烷，更优选为二氯甲烷；其中有机溶剂的添加量能够溶解式II化合物，优选的式II化合物与有机溶剂的重量体积比为1:1-40，更优选为1:5-20。
优选的，所述盐酸浓度为0.5-10mol/L，优选为2-6mol/L，
优选的，所述式II化合物与盐酸的投料摩尔比为：1:0.5-10，优选为1：1.0-5；
其中m＝1-5，优选的，m＝1、2、或3；
所述式II化合物中，L选自芳杂环，所述芳杂环包括但不限于取代或未取代的嘌呤、黄嘌呤、吲哚、氧吲哚、喹啉、异喹啉；所述取代基任选为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳杂环为嘌呤或黄嘌呤，独立地被氢、C1-C6烷基、氰基单取代或多取代；
R1-R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基。
优选的，所述式II结构式如下：
应当说明，在由式II化合物的无机酸盐(例如式I化合物)或有机酸盐制备得到利格列汀或其类似物化合物时，步骤1)中反应温度的选择仅对反应速度、收率产生影响，反应溶剂以极性较大的有机溶剂为佳；步骤2)中可选用常规碱性溶液进行PH值的调节，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，其中，饱和食盐水洗涤和/或硫酸钠干燥仅为优选，实际操作时可选用本领域技术人员可知的常规试剂替换。
本发明的发明人通过大量实验摸索惊奇的发现，利用本发明所得的中间体制备利格列汀或其类似物，不仅可以使利格列汀或其类似物具有十分优秀的纯度，同时在制备过程中也有很高的收率，更为重要的是本发明大幅降低了制备工艺的复杂度并大幅降低了生产成本，具有非常良好的工业化生产前景。
如本发明的实施例所示，本发明无需复杂的后处理和纯化步骤，仅需简单的升温回流和降温析晶便可获得高纯度的利格列汀或其类似物，无需反复的洗涤、萃取，甚至pH调节和精确的控温骤步，大为简化了生产工艺，并大幅的降低了生产成本。
值得一提的是，利用本发明的优选方案还可以轻易的、直接的获得药用级别纯度的利格列汀或其类似物，单杂小于0.1％。
本发明的有益效果：
1)本发明创造性的制备得到了式II化合物的无机酸盐或有机酸盐中间体，通常而言，BOC在酸性环境中极易脱落，我们通过对反应条件和化合物结构性质的研究，使得酸优先与利格列汀或其类似物成盐，而同时在酸性环境下，氨基上的BOC保护基并未脱落。从而制备得到BOC保护的无机酸盐或有机酸盐中间体；
2)式II化合物的无机酸盐或有机酸盐中间体纯化步骤简单，仅需简单的洗涤即可达到纯化的目的，省去了多次重结晶步骤，大大缩短了工艺周期，使得生产十分高效，且使用本发明方法中间体纯度可达到99.9％以上，极利于工业生产；
3)本发明工艺简便、周期短、对设备要求低，环保；本发明方法的利格列汀或其类似物溶剂使用量少、不会产生大量工业废水，无需特别的温度控制；本发明利格列汀或其类似物成品的精制过程仅简单的升温回流、降温析晶，无需反复洗涤、萃取，无需调节pH，也无需进行控温反应；
4)本发明方法所得到利格列汀或其类似物成品纯度和收率高；大规模生产时，纯度可以高达99.9％以上，粗品收率高达97.5％以上，精制收率可高达98.3％以上。
本发明所述的利格列汀或其类似物包含利格列汀盐、酯、光学异构体、衍生物，本发明方法可应用于高纯度的利格列汀的对映异构体、盐、酯、衍生物的制备，及其相关中间体的制备；选优的，本发明发明方法可用于利格列汀及其中间体的制备。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
其中，本发明中所述的“分子个数比(1:n)”是指每个分子的式II化合物与n个分子的无机酸或有机酸形成相应的式II化合物的无机酸盐或有机酸盐，具体表示所形成的为式II化合物的n分子无机酸或有机酸盐，如下式所示
其中，X为本发明中所述的有机酸或无机酸。
实验例1
1)向20g式II化合物中加入四氢呋喃(200ml)搅拌溶解反应，室温下以15mL/min的速度滴加入3mol/L盐酸(17.5ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为一盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入甲醇(300ml)，再加入3mol/L盐酸(50ml)，于40℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝12，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.1g，收率97.5％。
取15.0g利格列汀粗品，向其中加入甲醇(150ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入甲基叔丁基醚(450ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.8g，收率98.8％，纯度99.9％。
实验例2
1)向20g式II化合物中加入二氯甲烷(200ml)搅拌溶解反应，室温下以20mL/min的速度滴加入5mol/L盐酸(28ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为三盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入乙醇(200ml)，再加入6mol/L盐酸(29ml)，于35℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝12，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.2g，收率98.1％。
取15.0g利格列汀粗品，向其中加入乙醇(75ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入乙醚(375ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.9g，收率99.2％，纯度99.9％。
实验例3
1)向20g式II化合物中加入乙酸乙酯(100ml)搅拌溶解反应，室温下以5mL/min的速度滴加入2moL/L盐酸(35ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为二盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入N,N-二甲基甲酰胺(100ml)，再加入4moL/L盐酸(35ml)，于35℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝10，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.4g，收率99.5％。
向15.0g利格列汀粗品中加入异丙醇(40ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入甲基叔丁基醚(110ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.7g，收率98.5％，纯度99.9％。
实验例4
1)向20g式II化合物中加入甲基叔丁基醚(400ml)搅拌溶解反应，室温下以1mL/min的速度滴加入4moL/L盐酸(9ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为一盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入甲醇(100ml)，再加入6moL/L盐酸(23ml)，于40℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝11，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.1g，收率97.8％。
向15.0g利格列汀粗品中加入甲醇(150ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入甲基叔丁基醚(450ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.9g，收率91.3％，纯度99.9％。
实验例5
1)向20g式II化合物中加入四氢呋喃(200ml)搅拌溶解反应，室温下以10mL/min的速度滴加入3moL/L盐酸(58ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为三盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入甲醇和乙醇(1:1V/V)(200ml)，再加入4moL/L盐酸(17ml)，于20℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝11，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.3g，收率98.8％。
向15.0g利格列汀粗品中加入乙醇(40ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入甲基叔丁基醚(60ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.7g，收率98.5％，纯度99.9％。
实验例6
1)向20g式II化合物中加入二氯甲烷(100ml)搅拌溶解反应，室温下以15mL/min的速度滴加入2moL/L盐酸(26ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为一盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入甲醇和乙醇(1:1V/V)(100ml)，再加入3moL/L盐酸(46ml)，于20℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝10，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.3g，收率99.0％。
向15.0g利格列汀粗品中加入甲醇(40ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入乙醚(110ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.8g，收率99.1％，纯度99.9％。
实验例7
1)向20g式II化合物中加入四氢呋喃(100ml)搅拌溶解反应，室温下以20mL/min的速度滴加入5moL/L盐酸(21ml)，反应析出固体，约3小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为一盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入N,N-二甲基甲酰胺(100ml)，再加入5moL/L盐酸(35ml)，于40℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝10，减压浓缩干，加入二氯甲烷(200ml)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品16.2g，收率98.0％。
向15.0g利格列汀粗品中加入乙醇(50ml)，升温回流溶解，在回流状态下加入乙醚(250ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得14.7g，收率98.3％，纯度99.9％。
实验例8
1)向10kg式II化合物中加入四氢呋喃(160L)搅拌溶解反应，室温下以20mL/min的速度滴加入3moL/L盐酸(15L)，反应析出固体，约5小时反应完毕，过滤，滤饼用四氢呋喃(500mL)洗涤一次，抽滤至干，得式中间体I，使用药典2010版附录VIII A氯化物检查法检测为一盐酸盐，纯度99.9％。
2)向上述中间体I中加入甲醇(120L)，再加入5moL/L盐酸(15L)，于20℃反应2小时，反应完毕后向反应液中缓慢滴加30％氢氧化钠调节pH＝10，减压浓缩干，加入二氯甲烷(500mL)萃取，饱和食盐水(500ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得利格列汀粗品8.1kg，收率97.8％。
向7kg利格列汀粗品中加入甲醇(20L)，升温回流溶解，在回流状态下加入甲基叔丁基醚(800ml)，然后停止加热，自然冷却至室温，逐渐析出絮状固体，过滤，减压干燥浓缩得6.9kg，收率98.6％，纯度99.9％。
在本发明中，式I的制备与盐酸滴加速度、以及化合物特定结构性质有关，当我们将盐酸的滴加速度控制在0.2mL/min-20mL/min时，能够顺利得到高纯度的式I化合物，在本发明限定的滴加速度之外的范围会对成盐反应的进行以及成盐产物的纯度产生影响，但在由式I化合物脱掉BOC保护基制备得到利格列汀化合物的过程中，盐酸的滴加速度对反应的进行并无影响。
试验例
本发明对比了直接使用不同纯度的式II化合物制备利格列汀的情况，结果见表1。
表1
由上表可以看出，使用宜于工业生产的方法制备得到合格的利格列汀对于式II化合物的纯度要求非常高，即使式II化合物纯度为99.0％，利格列汀成品也无法通过简单的重结晶方式直接制备得到合格的药用产物。由于式II化合物由于固有的性质，不可能通过重结晶纯化而得到符合要求的产品。因此，本发明通过成盐转化成式I化合物的方法，非常巧妙的克服了这一缺陷，宜于利格列汀的工业生产。