本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种吉非替尼中间体的制备工艺技术领域。
背景技术：
吉非替尼，gefitinib,(商品名:易瑞沙，iressa)是阿斯利康制药有限公司开发的一种新型抗肿瘤药物，是一种可口服的选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉，其结构式如下：
下式b化合物的cas号1415264-12-8,英文名5-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxy-2-nitro-methylester-benzoicacid,是制备吉非替尼的中间体，即本发明所述的5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸，
现有技术如华西药学杂志(2012),27(4),362-364中公开了一种5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备方法：将下式a化合物溶于乙腈，在碳酸钾存在下，加入式c化合物，回流保温反应1～8小时，得式b化合物；反应结束后，高温过滤反应液，将母液减压浓缩，再将析出固体重新溶解，升温后降温析晶，淋洗，烘干得干品，
其中x为卤素，优选为溴或氯。
该制备工艺中，使用乙腈作为反应液，环境污染较大，高毒，成为量化生产时的安全隐患而且需要使用碳酸钾作为缚酸剂；反应结束后，后处理过程复杂、繁琐，需要过滤、蒸馏、提取、洗涤等多个操作工序；使用乙酸乙酯作为重结晶的析晶溶剂，存在残留溶剂难除去的问题，使得制得的式b化合物纯度偏低。经对该制备工艺的复核，其产物纯度仅在90％左右因此，需要进一步开发一种环境污染少，可持续发展，产品质量高，操作更简单，溶剂更安全、可套用投料，更适合工业化生产的5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备方法，该方法无需额外添加缚酸剂、反应后处理仅需冷却搅拌，后静置分层套用上层物料、反应溶剂低毒，产物纯度高达98％、重结晶溶剂易除去杂质，更适合工业化生产。
本发明采用的技术方案为：
由式a结构化合物与式c结构化合物在碱存在的条件下反应，制备得到式b结构化合物，
其中x为卤素，优选为溴或氯。
所述碱可以为有机胺类，其中，所述有机胺为吡啶、4-甲基吡啶、四甲基乙二胺、n,n-二甲基苯胺、n，n-二异丙基乙胺，优选地为n，n-二异丙基乙胺。
本发明投料物质式a结构化合物与式c结构化合物、碱的摩尔比为1:4.9:4.4。
所述制备方法具体按照如下步骤进行：将化合物a、化合物c、碱投入四口瓶中，在氮气保护下，搅拌升温至105～115℃，保温反应至2～5小时，反应完毕，反应液经后处理得到目标化合物b。
所述后处理可采用如下方法：将反应液分层，上层回收套用投料，下层冷却至30～40℃，保温搅拌至固体析出。保温毕，加入重结晶溶剂，降温冷却至-5～20℃，保温析晶，抽滤，淋洗抽干，湿品真空干燥。
进一步，所述重结晶溶剂和淋洗溶剂可以为醇类、水、醇类/水，优选地为醇类/水。所述醇类/水优选地为甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水，正丙醇/水。
本发明提供了一种选用一种碱同时作为缚酸剂和反应溶剂，又选用醇类/水作为重结晶溶剂和淋洗溶剂以制备5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备方法。该方法利用该碱低毒、无污染、可套用投料且可同时作为缚酸剂而现有技术中的乙腈毒性强、容易造成污染、需额外使用缚酸剂的性质，不但省略了反应要素，还简化了后处理操作，使得制备工艺更安全、环保、可持续。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明提供的一种5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备
将2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(50g，220.01mmol)、3-氯-1丙醇(103g，1089.49mmol)、n，n-二异丙基乙胺(125g，967.12mmol)投入四口瓶中，氮气保护，搅拌升温至内温110℃，保温反应3小时。反应完毕，分层，上层回收套用，将下层搅拌冷却至35℃，保温搅拌至固体析出。保温毕，加入甲醇，滴加200ml水，降温冷却至10℃，保温析晶，抽滤，120ml甲醇/水1:5淋洗，100g水淋洗抽干，湿品真空干燥，得5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸干品约47g，收率约87.5％，纯度97.1％。
实施例2：5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸的制备
将2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(50g，220.01mmol)、3-溴-1丙醇(151.3g，1089.49mmol)、n，n-二异丙基乙胺(125g，967.12mmol)投入四口瓶中，氮气保护，搅拌升温至内温115℃，保温反应4.5小时。反应完毕，分层，上层回收套用，将下层搅拌冷却至30℃，保温搅拌至固体析出。保温毕，加入甲醇，滴加200ml水，降温冷却至5℃，保温析晶，抽滤，120ml甲醇/水1:5淋洗，100g水淋洗抽干，湿品真空干燥，得5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基甲酯苯甲酸干品约49.54g，收率约92.23％，纯度98.5％。
实施例3-6是使用不同种类的反应溶剂时，按照实施例1的方法同法操作，所得的实验结果列表如下：
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围。