本发明涉及阿齐沙坦中间体2-乙氧基-1-[(((2，-羟基氨基甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的方法，属于制药技术领域。
背景技术：
阿齐沙坦是一种选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。与其他降压药相比，ARB类药物具有独特的作用机制，通过降低血压减少心血管事件，并起到心、脑、肾靶器官保护作用，同时能逆转心肌肥厚减缓心力衰竭，通过降低外围阻力而减轻心衰症状。在保护肾功能方面，ARB类药物作用尤为突出，可有效降低全身以及肾小球局部血压，减少肾小球对蛋白的通透性，降低蛋白尿，阻止肾小球硬化的发生，延缓肾病的发展。由于降压平稳、疗效强、作用时间长、耐受性好、依从性高、相关不良反应少，ARB类药物在心血管系统疾病治疗中发挥着重要作用，受到越来越多的重视。
目前阿齐沙坦合成方法有大量的文献以及专利公开，其中，2-乙氧基-1-[(((2，-羟基氨基甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(化合物Ⅱ)为应用较多的一种中间体。
文献J.Med.Chem报道的方法是用三乙胺碱化盐酸羟胺的二甲基亚砜溶液，得羟胺的二甲基亚砜溶液与化合物Ⅱ反应。
中国专利CN92105152.2报道的方法是向盐酸羟胺的二甲基亚砜溶液加入甲醇钠制备羟胺溶液，再将羟胺溶液与化合物Ⅱ反应。中国专利CN2101010245420.8报道的方法是羟胺水溶液在三乙胺作用下于乙醇中与化合物Ⅱ反应。本发明人重复实验发现产物中酰胺杂质(化合物Ⅲ)较少，但是羟胺水溶液价格昂贵、不易获得，而且羟胺水溶液放置一段时间后浓度会降低直接影响反应。
中国专利CN201210254405.9报道的方法是化合物Ⅱ与盐酸羟胺和氢氧化钠、四丁基氟化铵在水中回流反应。
中国专利CN201410116645.1报道的方法是羟胺盐在质量百分数为90％—95％的乙醇中经碱解离，干燥剂脱水，过滤得羟胺溶液，羟胺溶液中加入化合物Ⅱ、缚酸剂及乙醇回流反应。本发明人重复试验发现此方法也会产生8％左右的酰胺杂质(化合物Ⅲ)，且操作繁琐，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种能将酰胺杂质(化合物Ⅲ)控制在1％以内，收率达到85％，而且后处理操作简单的一种阿齐沙坦中间体的制备方法。
下为本发明的反应式：
经过研究分析本发明人认为酰胺杂质产生的原因主要有两个：①化合物Ⅰ中氰基水解②DMSO作为溶剂对该反应有催化作用，能够加速反应。但是，DMSO也有一定的氧化性，能将化合物Ⅰ的氰基氧化为酰胺杂质。使用现有技术条件反应产生的酰胺杂质10％～40％不等。故此经过大量的研究实验，通过在反应中加入无水亚硫酸钠，不仅能够有效控制反应体系的水分，还起到一定的抗氧化作用，本发明人实现了大幅降低该步副反应的目的。使得该步反应收率达到85％以上，本发明的技术方法如下：
一种阿齐沙坦中间体的制备方法，具体步骤如下：
在溶剂中加入吸水剂及无机碱，搅拌均匀，再将盐酸羟胺加入上述体系中，控温50～90℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(化合物Ⅰ)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ。
所述吸水剂为无水亚硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钠，优选无水亚硫酸钠；所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾，优选碳酸氢钠；
所述溶剂为DMSO；
化合物Ⅰ与盐酸羟胺的摩尔比为1:6～10；盐酸羟胺不稳定在较高温度下容易降解，所以要过量加入。最少6倍，低于6倍化合物I反应不完。
化合物Ⅰ与无机碱的摩尔比1:8～12；因为反应体系需要在弱碱性条件下进行，所以加入量要比盐酸羟胺加入量稍大。
优选的，化合物Ⅰ与盐酸羟胺的摩尔比为1:8；8倍盐酸羟胺能够保证化合物Ⅰ反应完。
优选的，化合物Ⅰ与无机碱的摩尔比1:10；保证体系弱碱性，低于10，酰胺杂质高，高于10，碱性太强，产品易破坏，收率低。
所述溶剂优选DMSO，本申请采用DMSO作溶剂，DMSO能够催化反应，大大缩短反应时间。加入无水亚硫酸钠吸水，有效控制反应体系水分，减缓氰基水解成酰胺杂质。而且，无水亚硫酸钠具有一定的抗氧化性，可以降低DMSO对化合物Ⅰ中氰基的氧化。能够大幅降低副反应的发生，使得目标产物的粗品HPLC纯度达到98％以上，酰胺杂质在1％以下，收率达到85％以上。由于该步产物纯度较高，可直接进行下一步反应，而且反应后处理操作简单，反应结束后直接滴加水即可析出目标产物，适合工业化生产。
最优选的本发明的制备方法如下：
取无水亚硫酸钠9.2g(72.9mmol)，碳酸氢钠40.8g(486.1mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺27.0g(388.9mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ。
具体实施例
实施例1
取无水硫酸镁11.7g(97.2mmol)，碳酸氢钠40.8g(486.1mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺27.0g(388.9mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，抽滤，母液中快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ19.3g。HPLC检测化合物Ⅱ96.73％，酰胺杂质2.95％。
实施例2
取无水亚硫酸钠12.3g(97.2mmol)，碳酸氢钠40.8g(486.1mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺27.0g(388.9mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ18.9g。HPLC检测化合物Ⅱ99.21％，酰胺杂质0.27％。
实施例3
取无水亚硫酸钠9.2g(72.9mmol)，碳酸氢钠40.8g(486.1mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺27.0g(388.9mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ18.5g。HPLC检测化合物Ⅱ98.70％，酰胺杂质0.67％。
实施例4
取无水亚硫酸钠12.3g(97.2mmol)，碳酸钠25.8g(243mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺27.0g(388.9mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ16.5g。HPLC检测化合物Ⅱ96.31％，酰胺杂质2.67％。
实施例5
取无水亚硫酸钠12.3g(97.2mmol)，碳酸钾33.6g(243mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺27.0g(388.9mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ13.8g。HPLC检测化合物Ⅱ94.31％，酰胺杂质4.66％。
实施例6
取无水亚硫酸钠12.3g(97.2mmol)，碳酸氢钠32.7g(388.9mmol)加入240mlDMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺20.3g(291.6mmol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加240ml水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ18.9g。HPLC检测化合物Ⅱ94.39％，酰胺杂质0.33％，原料残留4.45％。
实施例7
取无水亚硫酸钠122.5g(0.972mol)，碳酸氢钠408.4g(4.861mol)加入2.4L DMSO中，搅拌，缓慢加入盐酸羟胺270.2g(3.889mol)，控温50～55℃搅拌反应2h，加入1-[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(200g，0.486mol)，控温80～85℃搅拌反应10h，快速滴加2.4L水搅拌析晶，控温20～25℃搅拌养晶1h，抽滤，得化合物Ⅱ191.3g。HPLC检测化合物Ⅱ99.07％，酰胺杂质0.32％。