本发明涉及有机合成领域，具体为一种非天然色氨酸衍生物的合成制备方法。
背景技术：
色氨酸在医药、食品、饲料等方面具有广泛的用途。L-色氨酸是人体必须的氨基酸，其在人体中的生理作用早为人们所知。而D-色氨酸由于其显著的生理特性，被用来合成多种多肽药物，在医药方面正发挥着越来越重要的作用。
色氨酸及其衍生物的合成方法很多，主要是从吲哚出发，经过3-吲哚醛，再与马尿酸、乙内酰脲、硫代乙内酰脲等物质进行缩合；缩合物经还原、水解得到色氨酸。另一种合成方法为，由芦竹碱与胺基或硝基取代的丙二酸酯缩合,缩合物经脱羧、还原、水解制得色氨酸，所用原料价格昂贵，反应条件苛刻，步骤冗长。
因此对于非天然色氨酸衍生物合成方法的研究具有重要的意义，需要改进现有合成非天然色氨酸衍生物的方法，以解决上述问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供一种合成非天然色氨酸衍生物的新方法。本发明所解决的技术问题是，现有技术中非天然色氨酸衍生物的合成步骤多，原料价格高，反应条件苛刻。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明所述的非天然色氨酸衍生物结构式如式(A)所示，其中R为4位、5位或6位取代的氟、氯、溴、甲氧基或氰基；更优选的，R＝5-F、5-Cl，5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
本发明的制备方法采用吲哚-3-甲醛的衍生物为原料，与叠氮乙酸乙酯反应得到中间体，经过钯碳还原，然后水解得目标化合物。吲哚-3-甲醛的衍生物结构式如式(B)：
吲哚-3-甲醛的衍生物在4位、5位或6位被卤素、甲氧基或氰基取代；优选为，在4位被甲氧基取代，在5位被氟、氯、溴或氰基取代，在6位被氟、氯或溴取代。即，R为4位、5位或6位取代的氟、氯、溴、甲氧基或氰基；更优选的，R＝5-F、5-Cl，5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
所述非天然色氨酸衍生物的合成路线如下：
非天然色氨酸衍生物制备方法包括如下步骤：
(1)吲哚-3-甲醛的衍生物与叠氮乙酸乙酯溶解于有机溶剂，除氧、在氮气或惰性气体保护下，温度降至-30～-15℃，滴加醇钠与醇的混合溶液；滴加完毕后升温至-5～5℃反应4～8小时，反应完全后淬灭反应，萃取洗涤干燥，得到粗产品化合物2。
吲哚-3-甲醛的衍生物与叠氮乙酸乙酯、醇钠的摩尔比为1：4～8：4～8，优选为1：4.5～5.5：4.5～5.5，更优选为1：5：5。
(2)化合物2、Boc酸酐溶解于有机溶剂，加入钯碳催化剂，通入氢气反应6～10小时，反应完全后过滤取滤液，浓缩重结晶得到化合物3。
化合物2与Boc酸酐的摩尔比为1：1～1.8，优选为1：1.1～1.3，更优选为1：1.2；钯碳催化剂的用量为化合物3的5wt％～12wt％，更优选为10wt％；钯碳催化剂中，钯的含量为3wt％～8wt％，更优选为5wt％。
(3)化合物3溶解于有机溶剂，通入氯化氢气体直至无固体析出，过滤取固体得到化合物4。
(4)化合物4溶解于四氢呋喃与水的混合溶剂，加入氢氧化锂，反应完全后将pH调节为5.8～6.0，过滤取固体。
优选的，步骤(1)所述有机溶剂为四氢呋喃；醇钠与醇的混合溶液中，醇钠含量为40wt％～55wt％，醇钠为乙醇钠，醇为乙醇。
优选的，步骤(2)中，所述的有机溶剂为醇，更优选为甲醇或乙醇。
优选的，步骤(3)所述有机溶剂为乙酸乙酯。
优选的，步骤(4)中，化合物3与氢氧化锂的摩尔比为1：2.5～3.5；所述四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为2.5～4：1，优选为3：1。
优选的，步骤(2)至步骤(4)的反应在室温、常压(1atm)下进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备非天然色氨酸衍生物的新方法。
(2)本发明所用的的原料和试剂均市售可得，起始原料成本低，；原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保，大幅度降低成本。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
实施例1
4-甲氧基-DL色氨酸的反应合成路线如下：
(1)化合物2的制备
将4-甲氧基-吲哚-3-甲醛即化合物1(200g，0.85mol)和叠氮乙酸乙酯(548g，4.25mol)溶解在1500ml的无水四氢呋喃中，氮气置换2次，冷却反应液至-25℃左右，向反应液滴加50％的乙醇钠的乙醇溶液600ml(乙醇钠4.25mol)。滴加完毕后，将反应液升温至0℃反应5小时，TCL检测反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯800ml*2萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，得到粗产品化合物2(197.1g)，收率约为81％。
(2)化合物3的制备
将上步得到的化合物3(230g，约0.80mol)、Boc酸酐(209.52g，0.96mol)溶解在1L的甲醇中，加入5％Pd/C(23g)，氢气置换2次，室温、常压(1atm)反应8小时。TLC检测反应完全后，过滤反应，浓缩得到粗产品3，用乙酸乙酯石油醚混合液(体积比1：1)重结晶得到纯的化合物3(173.9g)，收率约为60％。
(3)化合物4的制备
将化合物3(150g，0.41mol)溶解到750ml的乙酸乙酯中，向反应液中通入氯化氢气体，至不再有固体析出，过滤反应液得到粗产品烘干得到化合物4(108g)，收率约为88％，直接用于下步反应。
(4)化合物5的制备
将上步化合物4(108g，0.36mol)溶于四氢呋喃和水(3:1体积比)的混合溶剂600ml，加入氢氧化锂水合物(45.5g，1.08mol)，室温反应，TLC检测反应完全后，向反应液中加入1mol/L的HCl水溶液调节PH约为5.8-6.0，此时析出较多的固体，过滤得到粗产品，真空干燥后得到化合物5(40.8g)，收率约为48％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.34(s,2H),7.00(d，J＝2.0Hz,1H),6.93(m,2H),6.43(d,J＝7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),2.84(m,1H).
分别用5-溴-吲哚-3-甲醛、6-氯-吲哚-3-甲醛和5-氰基-吲哚-3-甲醛代替实施例1中的4-甲氧基-吲哚-3-甲醛，其他反应条件不变，获得相应的非天然色氨酸衍生物，总收率20％～25％。产物及其1H NMR谱图如表1所示。
表1