本发明涉及有机合成领域，具体涉及六个葛根素衍生物的结构与制备方法。
背景技术：
葛根素，化学名称：8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮，cas:3681-99-0，黄色结晶，溶于水、甲醇、乙醇、吡啶，易溶于热水，难溶于苯、氯仿、乙醚等。葛根素用于缺血性心脏病，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心肌梗死；眼底病，如视网膜动静脉阻塞、视神经萎缩；如突发性耳聋；缺血性脑血管病，如脑血管痉挛、脑梗死、脑血栓；心律失常，如室性期前收缩、室性心动过速。
葛根素的药理作用：将葛根素注入麻醉犬的冠状动脉内，显示能增加脑血流，降低血管阻力。葛根糖苷也能保护由神经垂体后叶素引起的心肌缺血。体内和离体的试验均证明葛根素能对兔动脉平滑肌和气道平滑肌产生竞争性的β-受体拮抗作用。葛根素能降低自发性高血压大鼠的血压和心率，但对正常wistar鼠几乎没有作用。葛根素能抑制大鼠脊神经根中心神经元的抗河豚毒的na＋电流（河豚毒为钠离子信道特异性阻滞剂，可阻断内向的na＋电流），具有抗脑缺血的神经保护作用，并通过扩张颅内动脉血管，提高脑血流。这种作用是呈剂量依赖性的。葛根素还有降低血压作用，特别是肾性高血压。
葛根素的药代动力学：口服吸收快但不完全。体内分布广，主要分布于心脏、肝、肾及血浆、睾丸、肌肉，其次分布于脾脏，并可透过血-脑脊液屏障进入脑内，但含量较低。t1/2为1.5h；尿、粪便、胆汁排泄率分别为37%、7%、4%。
葛根素的不良反应：少数病人在用药开始时出现暂时性腹胀、恶心等反应、继续用药可自行消失；极少数病人用药后有皮疹、发热等过敏现象，立即停药或对症治疗后可恢复正常；偶见急性血管内溶血:寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等。
葛根素注射液的缺点是存在严重的不良反应急性血管内溶血，因此，其用药安全性存在严重问题。
本发明设计的目的：通过对葛根素的结构修饰，提高葛根素的生物利用度以及降低急性血管内溶血不良反应。
技术实现要素：
本发明旨在提供六个葛根素衍生物的结构与制备方法。该化合物具有以下结构。
具体实施方式
1、分子1a的合成：
实验步骤：
1）、依次将104.00g(250.0mmol)8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(2)、53.40g(300.0mmol)nbs及4.10g(25.0mmol)aibn（偶氮异丁腈）加入到500.0ml乙腈中,加热回流8小时（每2小时向反应液加入4.10gaibn）。tlc监测反应显示反应完全，停止加热，冷却反应液至室温，减压蒸馏除去溶剂得到粗品，将粗产品加入到500.0ml蒸馏水，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（50.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到黄白色固体98.2g化合物（3），收率79.4%。ms(m/z):496.2;nmr(400mhz,dmso):7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.14(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h),3.74-3.71(m,2h),3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)。
2）、将4.95g(10.0mmol)3-溴-8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(3)、1.06g(12.0mmol)异丙基硼酸、0.58g(0.5mmol)四三苯基磷钯和1.25g(15.0mmol)乙酸钠加入到50.0mldmf中,在氮气的保护下加热反应8小时。停止加热，冷却反应液至室温，将反应液倾入到200.0ml冰水中，有大量的沉淀析出，抽滤，滤饼用冷蒸馏水洗涤（50.0ml×2），得到固体粗品，将粗产品加入到100.0ml蒸馏水中，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（10.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到固体3.20g化合物（1a），收率79.4%。ms(m/z):459.2;nmr(400mhz,dmso):7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.14(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h),3.74-3.71(m,2h),3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)，2.53-2.50(m,1h),1.21(d,6h，j=2.8hz)。
2、分子1b的合成：
实验步骤：
将4.95g(10.0mmol)3-溴-8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(3)、1.68g(12.0mmol)4-氟苯硼酸、0.58g(0.5mmol)四三苯基磷钯和1.25g(15.0mmol)乙酸钠加入到50.0mldmf中,在氮气的保护下，加热至80℃反应8小时。停止加热，冷却反应液至室温，将反应液倾入到200.0ml冰水中，有大量的沉淀析出，抽滤，滤饼用冷蒸馏水洗涤（50.0ml×2），得到固体粗品，将粗产品加入到100.0ml蒸馏水中，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（10.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到固体3.36g化合物（1b），收率65.9%。ms(m/z):510.1;nmr(400mhz,dmso):7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.37(d,2h,j=7.6hz)，7.19(d,2h,j=7.6hz)，7.15(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h)，3.74-3.71(m,2h),3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)。
3、分子1c的合成：
实验步骤：
将4.95g(10.0mmol)3-溴-8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(3)、1.08g(24.0mmol)二甲胺、0.38g(2.0mmol)碘化亚铜和1.25g(15.0mmol)乙酸钠加入到50.0mldmf中,在氮气的保护下，加热至100℃反应12小时。停止加热，冷却反应液至室温，将反应液倾入到300.0ml冰水中，有大量的沉淀析出，抽滤，滤饼用冷蒸馏水洗涤（20.0ml×2），得到固体粗品，将粗产品加入到100.0ml蒸馏水中，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（10.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到固体2.43g化合物（1c），收率52.9%。ms(m/z):460.2;nmr(400mhz,dmso):7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.14(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h),3.74-3.71(m,2h),3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)，2.51（s，6h）。
4、分子1d的合成：
实验步骤：
将4.95g(10.0mmol)3-溴-8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(3)、1.04g(12.0mmol)吗啡啉、0.38g(2.0mmol)碘化亚铜和1.25g(15.0mmol)乙酸钠加入到50.0mldmf中,在氮气的保护下，加热至100℃反应9小时。停止加热，冷却反应液至室温，将反应液倾入到300.0ml冰水中，有大量的沉淀析出，抽滤，滤饼用冷蒸馏水洗涤（20.0ml×2），得到固体粗品，将粗产品加入到100.0ml蒸馏水中，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（10.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到固体2.43g化合物（1d），收率52.9%。ms(m/z):502.2;nmr(400mhz,dmso):7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.14(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h)，3.74-3.71(m,2h),3.67（t，4h，j=3.2hz），3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)，2.96（t，4h，j=3.2hz）。
5、分子1e的合成：
实验步骤：
将4.95g(10.0mmol)3-溴-8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(3)、0.82g(12.0mmol)咪唑、0.38g(2.0mmol)碘化亚铜和1.25g(15.0mmol)乙酸钠加入到50.0mldmf中,在氮气的保护下，加热至100℃反应10小时。停止加热，冷却反应液至室温，将反应液倾入到300.0ml冰水中，有大量的沉淀析出，抽滤，滤饼用冷蒸馏水洗涤（30.0ml×2），得到固体粗品，将粗产品加入到100.0ml蒸馏水中，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（10.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到固体3.23g化合物（1e），收率67.0%。ms(m/z):483.2;nmr(400mhz,dmso):7.72(s,1h)，7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.28(d,1h,j=7.2hz)，7.18(d,1h,j=7.2hz)，7.14(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h),3.74-3.71(m,2h),3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)。
6、分子1f的合成：
实验步骤：
将4.95g(10.0mmol)3-溴-8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮(3)、1.00g(12.0mmol)4-氨基咪唑、0.38g(2.0mmol)碘化亚铜和1.25g(15.0mmol)乙酸钠加入到50.0mldmf中,在氮气的保护下，加热至100℃反应7小时。停止加热，冷却反应液至室温，将反应液倾入到300.0ml冰水中，有大量的沉淀析出，抽滤，滤饼用冷蒸馏水洗涤（30.0ml×2），得到固体粗品，将粗产品加入到100.0ml蒸馏水中，加热回流1小时，趁热抽滤，滤饼用热蒸馏水洗涤（20.0ml×2），滤液在5-10℃静置过夜，抽滤，得到固体3.19g化合物（1f），收率64.2%。ms(m/z):498.2;nmr(400mhz,dmso):7.58(s,1h)，7.42(d,1h,j=8.4hz)，7.19(s,1h)，7.14(d,2h，j=8.0hz),6.72(d,2h，j=8.0hz),6.45(d,1h,j=8.4hz)，4.97-4.95(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.78-3.76(m,1h),3.74-3.71(m,2h),3.51-3.49(m,1h),3.42-3.40(m,1h)。