本发明属于医药领域，特别是抗病毒药物领域。具体而言，本发明涉及含氮的钨钛杂多酸盐(蓝)类化合物、其制备方法和医药用途，特别是预防和/或治疗艾滋病的用途。
背景技术：
艾滋病(acquiredimmunedeficiencysyndrome，aids)是人类免疫缺馅病毒(humanimmunodeficiencyvirus，hiv)引起的致死性传染病。1981年在法国发现首位患者，后在美国被首次确诊为艾滋病以来，已在全球广泛流行，但是尚无有效的疫苗和能根治的药物。针对hiv复制周期的不同阶段，治疗hiv感染的靶点包括：1、针对病毒进入：进入/融合抑制剂，其靶点包括宿主细胞膜受体(cd4分子、辅助受体ccr5和cxcr4)和病毒外膜蛋白(gp120和gp41)；2、整合前的早期阶段：逆转录酶抑制剂；4、整合过程：整合酶抑制剂；5、整合后：蛋白酶抑制剂；6、细胞成熟、出芽：成熟抑制剂，作用于gag蛋白，阻止hiv的成熟和释放。目前fda批准用于治疗艾滋病的药物约有30多种，主要是针对gp41、ccr5，逆转录酶、整合酶和蛋白酶等靶点的。上世纪九十年代中期开始，人们开始应用harrt疗法(高效抗逆转录病毒疗法)治疗艾滋病，是以两种逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，合并或轮流使用，但这些药物都存在着易产生抗药性、有较严重的长期毒性、价格昂贵等缺点。针对hiv-1病毒极易耐药的特性，更多的关注病原体本身与集体细胞因子之间的关系，寻找新的靶点势在必行，广大科研工作者们正致力于寻找针对hiv复制周期中不同靶点的有效的抗hiv-1的药物，以期能够联合发挥作用，减少病毒的耐药、降低毒性、节约成本，实现有效的治疗作用。
多酸化合物又称多金属氧酸盐(polyoxometalates)，是一类金属-氧簇合物，是由d0组态的过渡金属离子(如moⅵ，wⅵ，vⅵ，ndⅴ，taⅴ等)与氧高度聚合形成的具有空间网络结构的无机高分子聚合物。杂多化合物的药物化学研究自七十年代初就有报道，八十年代中期杂多化合物(nh4)17na[nasb9w21086]·14h2o被发现具有抑制艾滋病病毒逆转录酶的作用，并很快作为抗艾滋病候选药物先后在法国和美国进行临床研究。但由于其对骨髓细胞的抑制作用，在给药剂量及给药时间上均受到限制。九十年代初发现keggin结构杂多化合物具有一定的抗hiv-1活性，且毒性较低。近些年，美国的c.l.hill报道含铌的杂多酸化合物(k7[p2w17(nbo2)o61]、k7[p2w17nbo62])能抑制艾滋病毒的蛋白酶。杂多酸类化合物的药物化学研究，特别是抗艾滋病药物研究，己经成为近年来多酸化学研究领域又一新的前沿课题。
氮基酸是构成蛋白质的主要成份，蛋白质是生命的物质基础，许多氨基酸都是具有药理活性和生物功能的，多酸化合物能够与各种氨基酸分子以及短肽结合，形成氨基酸-多酸型化合物，发明人的研究结果表明，这类化台物抗hiv活性高，并且很好的克服了上述提到的骨髓毒性问题，并且在生理环境下可稳定存在。有望开发成高效、低毒、价格低廉的新型抗艾滋病药物。
技术实现要素：
本发明目的在于提供氮的钨钛杂多酸盐类化合物、其制备方法和医药用途，所述化合物具有抗病毒活性高、低毒性、制备方便、价格低廉的特点。
在第一方面，本发明提供一种式(i)化合物：
axh7-xmytizw12-zo40(i)
其中：
a为氨基酸、胺类及其衍生物的阳离子；
m为元素周期表中iiia-va族或d区过渡元素中的一种；
x＝1～7，
y＝1，和
z＝1～3。
式(i)化合物结构中，m为中心原子，通常以四面体(mo4)构型与四个氧原子连接，配原子ti和w以八面体配位与周围六个氧原子结合，构成杂多阴离子的一个重要的结构单元。这种杂多酸盐化合物中的杂多阴离子具有如下一般特征：阴离子结构为笼型，分子量为2000-5000；多数可得粉末状固体，易溶于水或极性溶剂中；对酸碱稳定性较强。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述氨基酸及其衍生物选自氨基酸、氨基酸酯和多肽。
所述氨基酸选自半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和天冬氨酸，优选脯氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸。
所述氨基酸酯选自氨基酸甲酯、氨基酸乙酯和氨基酸苄酯，优选脯氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、天冬氨酸苄酯、苯丙氨酸甲酯和甘氨酸苄酯。
所述多肽选自二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽和十肽。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述胺类及其衍生物选自喹啉类、脂肪胺类和芳香胺类。
所述喹啉类选自5,7-二氨基-8-羟基-2-甲基喹啉、4-羟基-2-甲基喹啉、6-溴-2-甲基喹啉和6-甲氧基-2-甲基喹啉。
所述脂肪胺类选自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、已二胺、苄基三甲基铵和金刚烷胺。
所述芳香胺类选自苯胺、二苯胺和4,4'-二氨基联苯。
在本发明的另一个优选的实施方案中，m为p元素。
在本发明的另一个优选的实施方案中，h7-xmytizw12-zo40为pti2w10o407-。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(i)化合物选自：(c6h10no2)7pti2w10o40、(c5h10no4)7pti2w10o40、(c3h8no2s)7pti2w10o40、(c10h13n3o)3.5pti2w10o40、(c10h16n)7pti2w10o40、(c12h14n2)3.5pti2w10o40、(c10h14no2)7pti2w10o40和(c9h12no2)7pti2w10o40。
在第二方面，本发明提供一种制备式(i)化合物的方法，其包括以下步骤：将二水钨酸钠、含元素周期表中iiia-va族或d区过渡元素的化合物溶解在的水中，滴加四氯化钛，回流反应，过滤，向滤液中加入碱金属盐或氨基酸盐得白色沉淀物b7mytizw12-zo40，将b7mytizw12-zo40溶于水中，加入氨基酸类、胺类及其衍生物，用稀盐酸调节ph值，优选ph2-7，更优选ph3-6，加热条件下搅拌，然后放置得到固体式(i)化合物axh7-xmytizw12-zo40，其中b为碱金属或氨基酸阳离子，a、m、x、y和z如上面式(i)所定义。
特别地，所述制备方法包括以下步骤：将91mmol二水钨酸钠、43mmol含元素周期表中iiia-va族或d区过渡元素的化合物溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol碱金属盐或氨基酸盐得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到一定质量的固体b7mytizw12-zo40，将b7mytizw12-zo40溶于适量的水中，加入适量的氨基酸类、胺类及其衍生物，用稀盐酸调至合适的ph值(优选ph2-7，更优选ph3-6)，加热条件下搅拌一段时间，几天后得到一定量的固体axh7-xmytizw12-zo40，其中b为碱金属或氨基酸阳离子，a、m、x、y和z如上面式(i)所定义。
第三方面，本发明提供一种预防和/或治疗艾滋病的药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
第四方面，本发明涉及式(i)化合物或包含其的药物组合物在制备具有抑制人类免疫缺馅病毒(hiv)复制作用的药物中的用途。
第五方面，本发明涉及式(i)化合物或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗艾滋病的药物中的用途。
第六方面，本发明涉及式(i)化合物，其用作药物。
第七方面，本发明涉及式(i)化合物，其用于抑制人类免疫缺馅病毒(hiv)的复制。
第八方面，本发明涉及式(i)化合物，其用于预防和/或治疗艾滋病。
第九方面，本发明涉及一种用于抑制人类免疫缺馅病毒(hiv)复制的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(i)化合物。
第十方面，本发明涉及一种用于预防和/或治疗艾滋病的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(i)化合物。
本发明的化合物可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体联合作为药物组合物施用。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂如其他作用靶点的抗艾滋病药联合应用，与抗癌药一起施用，或者与放射治疗或外科治疗联合，或者与放射治疗和外科治疗组合。施用可以是与其它治疗同时的、分开的或交错的。
本发明的化合物可以以施用于人类。可以通过经口、舌下、经皮、局部或直肠或鼻腔内途径施用根据本发明的化合物。在这种情况下，可以单一剂型(与常规药学载体混合)向人类施用活性成分。合适的单一剂型包括口服形式如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂、舌下和口腔剂型、皮下或经皮、外部、肌肉内、鼻腔内或眼内剂型、直肠剂型。
当制备片剂时，将主要活性成分与药学载体混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶、二氧化硅或等价物。可以用蔗糖或其它合适的材料将片剂包衣，或可以处理片剂以使其具有持续的或延缓的活性并且不断地释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将获得的混合物倒入软或硬胶囊中获得胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分连同甜味剂、防腐剂以及提供香味的试剂和合适的着色剂。
水可分散性粉末剂或颗粒剂可以含有与分散剂或湿润剂、或混悬剂、以及香味物质或甜味剂混合的活性成分。
对于直肠施用，使用栓剂，其用在直肠温度熔化的粘合剂，例如可可油或聚乙二醇制得。
还可以将活性成分任选与一种或多种添加载体一起制成微囊形式。
确切的剂量和施用频率取决于所使用的特定的式(i)化合物、待治疗的特定病情、待治疗的病情的严重程度、特定患者的年龄、重量和大体身体情况以及个体可能采用的其它药物，正如本领域技术人员所熟知的那样。另外，显然可以降低或增加有效量，这取决于所治疗受试者的响应和/或取决于开出本发明化合物的医师的评估。因此，以上提及的有效量范围仅是指导，且并不旨在限制本发明的范围或用途至任何程度。
发明人对式(i)化合物进行了细胞水平的毒性测试和抗hiv活性测试，结果显示本发明式(i)化合物具有高效、低毒的特点，有望成为一种高效的抗艾滋病药物。
附图说明
图1显示杂多阴离子pti2w10o407-的结构图。
图2显示本发明化合物hiv-1病毒单周期感染试验结果。
图3显示本发明化合物的cck8细胞毒性试验结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例和附图详细描述本发明，但是实施例不应解释为对本发明范围的限制。
实施例中使用的主要材料、仪器及其来源为：
实施例1、(c6h10no2)7pti2w10o40(kc-02)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol脯氨酸，调节ph值至3，加热至80℃，反应3h，放置一段时间后得到白色固体(c6h10no2)7pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)1.592(m，2h)，1.825(m，2h)，2.750(t，2h)，3.624(t，1h)。
元素分析(3501.11)：计算值(％)：c，14.40；n，2.80；p，0.88；ti，2.73；w，52.51；实测值(％)：c，14.42；n，2.83；p，0.85；ti，2.70；w，52.47。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例2、(c5h10no4)7pti2w10o40(kc-03)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol谷氨酸，调节ph值至3，加热至80℃，反应3h，放置一段时间后得到白色固体(c5h10no4)7pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)2.020(m，2h)，2.428(t，2h)，3.688(t，1h)。
元素分析(3641.11)：计算值(％)：c，11.53；n，2.69；p，0.85；ti，2.63；w，50.49；实测值(％)：c，11.52；n，2.64；p，0.88；ti，2.60；w，50.43。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例3、(c3h8no2s)7pti2w10o40(kc-04)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol半胱氨酸，调节ph值至4，加热至60℃，反应3h，放置一段时间后得到白色固体(c3h8no2s)7pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)3.034(m，2h)，3.972(t，1h)。
元素分析(3445.60)：计算值(％)：c，7.31；n，2.44；s，6.52；p，0.90；ti，2.78；w，53.36；实测值(％)：c，7.32；n，2.44；s，6.47；p，0.95；ti，2.77；w，53.39。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例4、(c10h13n3o)3.5pti2w10o40(kc-05)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol5,7-二氨基-8-羟基-2-甲基喹啉盐酸盐，用稀盐酸调节ph值至4，加热至80℃，反应3h，放置一段时间后得到类白色固体(c10h13n3o)3.5pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)2.631(s，3h)，6.187(s，1h)，7.745(d，2h)，8.464(d，2h)。
元素分析(3273.61)：计算值(％)：c，12.83；n，4.49；p，0.95；ti，2.92；w，56.16；实测值(％)：c，12.82；n，4.44；p，0.93；ti，2.90；w，56.19。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例5、(c10h16n)7pti2w10o40(kc-06)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol苄基三甲基溴化铵，用稀盐酸调节ph值至4，加热至60℃，反应3h，放置一段时间后得到白色固体(c10h16n)7pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)3.002(s，9h)，4.396(s，2h)，7.437-7.483(m，5h)。
元素分析(3655.11)：计算值(％)：c，22.98；n，2.68；p，0.85；ti，2.62；w，50.30；实测值(％)：c，23.02；n，2.64；p，0.83；ti，2.62；w，50.33。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例6、(c12h14n2)3.5pti2w10o40(kc-07)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol4,4'-二氨基联苯盐酸盐，用稀盐酸调节ph值至4，加热至80℃，反应3h，放置一段时间后得到类白色固体(c12h14n2)3.5pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)7.192(d，4h)，7.774(d，4h)。
元素分析(3256.11)：计算值(％)：c，15.48；n，3.01；p，0.95；ti，2.94；w，56.46；实测值(％)：c，15.50；n，3.04；p，0.98；ti，2.95；w，56.49。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例7、(c10h14no2)7pti2w10o40(kc-08)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol苯丙氨酸甲酯盐酸盐，调节ph值至6，加热至60℃，反应3h，放置一段时间后得到白色固体(c10h14no2)7pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)3.421(d，2h)，3.738(s，3h)，4.399(t，1h)，7.279-7.322(m，5h)。
元素分析(3865.11)：计算值(％)：c，21.73；n，2.54；p，0.80；ti，2.48；w，47.56；实测值(％)：c，21.77；n，2.51；p，0.83；ti，2.43；w，47.53。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
实施例8、(c9h12no2)7pti2w10o40(kc-09)的制备
二水钨酸钠91mmol、磷酸二氢钠43mmol溶解在100ml的蒸馏水中，滴加16mmol的四氯化钛，回流反应30min，过滤，向滤液中加入4.1mol固体kcl得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到固体k7pti2w10o40。将10mmolk7pti2w10o40溶于100ml水中，加入100mmol甘氨酸苄酯盐酸盐，调节ph值至6，加热至60℃，反应3h，放置一段时间后得到白色固体(c9h12no2)7pti2w10o40。
1hnmr(400mhz，d2o)：δh(ppm)3.904(s，2h)，5.247(s,2h)，7.363-7.471(m,5h)。
元素分析(3767.11)：计算值(％)：c，20.07；n，2.60；p，0.82；ti，2.54；w，48.80；实测值(％)：c，20.03；n，2.64；p，0.83；ti，2.59；w，48.77。
pti2w10o407-的x射线单晶衍射结构图见图1，晶体基本参数见表1。
表1.杂多阴离子pti2w10o407-的晶体基本参数
实施例9、化合物hiv-1病毒单周期感染试验
准确称定化合物kc-02、kc-03、kc-04、kc-05、kc-06、kc-07适量于离心管中，加入水溶解，依次用无血清的培养基稀释至系列浓度为10、1、0.1、0.01、0.001μg/ml，此为不同浓度的给药组，同时设仅加入假病毒不加药组为阴性对照组和给药azt(齐多夫定)的阳性对照组。
将tzm-bl细胞(hela细胞表达cd4、cxcr4和ccr5，含tat启动的荧光素酶和lacz基因)接种于96孔板，37℃培养箱培养24h后，弃去上清，加入psg3假病毒上清，病毒上清中加入deae(终浓度10μg/ml)，同时加入不同浓度稀释的测试化合物，培养48h后，弃去上清，加入固定液室温固定5min，pbs清洗后加入显色液，37℃培养箱中培养50min，pbs清洗，在显微镜下计数蓝斑数，计算得到各化合物ic50见下表2，结果表明测试化合物均对hiv-1病毒有明显的抑制作用。结果见图2。
表2
实施例10、化合物在mt4细胞上抗hiv-1野生毒株的作用
实验设病毒对照组、细胞对照组、azt阳性对照组和测试化合物kc-08和kc-09不同浓度给药组，每组设三个复孔。azt给药浓度为1μg/ml，kc-08和kc-09各给药浓度分别为10、2、0.4、0.08、0.016μg/ml。取状态良好的mt4细胞，配制1000tcid50/ml的病毒稀释液(hiv-1r3a病毒1:100稀释)。细胞离心去培养基后，每管加入病毒稀释液，37℃、co2培养箱内培养2h，每半小时摇晃一次。pbs洗涤细胞3次，1500rpm，离心5分钟，弃上清，加入新鲜培养基重悬，重悬液加入u底96孔板中，每孔100μl，其中细胞对照组加入未加毒的mt4细胞。向96孔板中加入对应测试化合物溶液，每孔100μl，细胞对照和病毒对照组加入100μl无血清培养基，每组设3个复孔。培养5天，在培养3天时采用半换液(保持药物浓度不变)换液一次。在培养5天后(即第6天)，每孔取上清50μl进行p24检测。荧光素酶检测：各孔取上清50μl加入到前1天已铺板的tzmbl细胞中，继续培养48h，使用brightglo检测试剂盒进行荧光素酶检测。
结果，kc-08和kc-09抗hiv-1效果与阳性药物azt相当，说明其对hiv-1的抑制作用明显，p24和荧光素酶两种方法检测得到的ic50值见下表3。
表3
实施例11、化合物cck-8法细胞毒性实验
精密称定化合物kc-02、kc-03、kc-04、kc-05、kc-06、kc-07适量于离心管中，加入水溶解，依次用无血清的培养基稀释至系列浓度为100、50、25、12.5、6.25、3.125μg/ml，此为不同浓度的给药组。将tzm-bl细胞接种于96孔板，37℃培养箱培养24h后，加入不同浓度梯度的测试化合物。继续培养48h后，采用cck-8细胞增殖检测试剂(同仁化学)，培养30min，酶标仪检测od值。计算测试化合物对细胞增殖的抑制率，结果表明测试化合物在实验中最高剂量100μg/ml对细胞增殖抑制率也没有达到40％，提示细胞毒性微弱，具有较好的安全性。结果见图3。
实施例12、颗粒剂、胶囊剂的制备
按照实施例1-8中的方法制备得到化合物，其干燥粉末每1g与淀粉44g，羧甲基淀粉钠5g混合，用60～80％乙醇湿法制粒，干燥后，按每袋4～5g装袋即得颗粒剂；亦可以60～80％乙醇湿法制粒后，干燥的颗粒按照每粒0.5g装入空胶囊得胶囊剂。
实施例13、片剂的制备
按照实施例1-8中的方法制备得到化合物片剂1000片制备处方：化合物固体粉末5g、淀粉36g、糊精25g、羧甲基淀粉纳1g、10％淀粉浆60g、硬脂酸镁1g，混合压片得到含有效成分20mg/片的片剂。
实施例14、栓剂的制备
按照实施例1-8中的方法制备得到化合物栓剂100枚处方为：化合物粉末30g，甘油190g，明胶54g，加纯化水至300ml。取处方量的明胶置蒸发皿，加入2倍与明胶重量的纯化水浸泡约30min，使命胶膨胀变软，再加入甘油，在水浴上加热使明胶溶解，继续加热并轻轻搅拌使内容物质量达到约50g为止。另取处方量化合物溶于水，所得溶液加至上述明胶溶液中，搅拌均匀，趁热注入已涂有润滑剂的栓模中，冷却，削去溢出部分，脱模，即得栓剂。