本发明属于高级医药中间体及原料药制备方法技术领域，具体涉及制备手性3-芳基-3-羟甲基-2-吲哚酮化合物的新方法，通过该方法，可以方便实现临床药物XEN402的合成。
背景技术：
螺环氧化吲哚酮类化合物是一类十分重要的螺杂环化合物，此类化合物具有广泛的生物活性。螺环氧化吲哚酮类化合物在抗菌、抗肿瘤、消炎、解热以及缓解慢性痛等方面表现出显著的药理活性,近年来引起了药物化学家广泛的关注。其中，3-位含有季碳中心的氧化吲哚类化合物，尤其是氮/氧杂螺环氧化吲哚类化合物是构成许多天然产物和药物活性分子的基本骨架。发展高效方法构建含有螺环氧化吲哚骨架的化合物，有利于生物评估和结构-活性关系的研究，对开展新药研究具有十分重要的意义。已见文献报道的螺环氧化吲哚酮的合成方法比较多，但其中如下式所示结构的3,3'-氧杂螺环氧化吲哚酮类化合物的合成报道则较少。结构具有代表性的化合物，如XEN907是一种重要的钠离子通道(Nav1.7)抑制剂，可以治疗钠离子通道相关的疾病。与其类似结构的化合物Funapide(XEN402)，临床II研究表明其可以减轻红斑性肢痛的疼痛；2014年7月已有报道该化合物正处于IIb临床实验中。XEN907和XEN402的结构如下:
XEN402结构具有手性的氧杂螺环氧化吲哚酮结构,合成难度巨大。经检索文献发现，目前主要是通过以下方法对该类结构化合物进行合成：美国专利US2011008702、US20130143941以及US20130274483报道以取代吲哚酮为原料，依次通过N-烷基化、傅克反应、脱羟基、羟甲基化及Mitsunobu环化等步骤，路线中涉及使用多个保护基。反应路线如下：
上述的合成XEN402的方法不仅路线长，收率低下，而且涉及到使用工业化操作较为危险的格式试剂以及价格昂贵的手性相转移催化剂。为此，开发合成一条新的合成XEN402的方法对该药物的开发尤其重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备氧杂螺环氧化吲哚酮类化合物XEN402的新方法，关键步骤为制备手性3-芳基-3-羟甲基-2-吲哚酮化合物式IV和式V的方法，旨在克服专利US2011008702、US20130143941以及US20130274483中使用金属试剂、合成路线长、操作繁琐等缺点，使实验方法安全可靠，更适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
式I的R1代表H、甲基、乙基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄氧羰基、二苯甲基以及 等基团。
式I的R3代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素等取代基。
式II的R2代表H、甲基、乙基、苯基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、硝基、卤素、三氟甲基、氰基、-OAc、-NHAc等基团。
式III的n代表1或者2。
反应1所使用的路易斯酸包括FeCl3,ZnCl2,Sc(OTf)3，Cu(OTf)2，Fe(OTf)2，TsOH，InCl3等。
反应1所使用的溶剂包括二氯甲烷、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醚等。
反应2所使用的路易斯酸包括FeCl3,ZnCl2,Sc(OTf)3，Cu(OTf)2，Fe(OTf)2，TsOH，InCl3等。
反应2所使用的溶剂包括二氯甲烷、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醚等。
式IV的R1代表H、甲基、乙基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄氧羰基、二苯甲基以及 等基团。
式IV的R2代表H、甲基、乙基、苯基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、硝基、卤素、三氟甲 基、氰基、-OAc、-NHAc等基团。
式IV的R3代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素等取代基。
式V的n代表1或者2。
式V的R1代表H、甲基、乙基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄氧羰基、二苯甲基以及 等保护基。
式V的R3代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素等取代基。
反应3所使用的有机膦试剂包括三苯基膦、三丁基膦等。
反应3所使用的缩合剂包括偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD),二环己基碳二亚胺(DCC),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等。
式VI的n代表1或者2。
式VI的R1代表H、甲基、乙基、苯基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄氧羰基、二苯甲基以及等保护基。
式VI的R3代表H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素等取代基。
反应3所使用的碱包括三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物1(87mg,0.5mmol,1.0eq)、对甲氧基苯酚(75mg,0.6mmol,1.2eq)、FeCl3(5mg,cat.)和二氯甲烷(10mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌3小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物3(139mg,93％)。
实施例二
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物1(130mg,0.74mmol,1.0eq)、对甲氧基苯酚(115mg,0.92mmol,1.3eq)、InCl3(5mg,cat.)和乙腈(15mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌3小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物3(181mg,82％)。
实施例三
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物4(340mg,2.1mmol,1.0eq)、对甲氧基苯酚(340mg,2.7mmol,1.3eq)、ZnCl2(10mg,cat.)和二氧六环(20mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌12小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物5(371mg,62％)。
实施例四
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物6(630mg,2.5mmol,1.0eq)、对溴苯酚(520mg,3.0mmol,1.2eq)、TsOH·H2O(25mg,cat.)和THF(30mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌24小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物8(590mg,56％)。
实施例五
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物9(210mg,0.8mmol,1.0eq)、对氟苯酚10(135mg,1.2mmol,1.5eq)、Cu(OTf)2(15mg,cat.)和Et2O(15mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌15小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物11(125mg,42％)。
实施例六
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物4(1.2g,7.5mmol,1.0eq)、化合物12(1.24g,9.0mmol,1.5eq)、Sc(OTf)2(110mg,cat.)和二氯甲烷(40mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌6小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物13(1.52g,68％)。1HNMR(500MHz,DMSO-D6):δ10.28(s,1H),9.21(s,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.82-6.76(m,2H),6.32(s,1H),5.90(s,2H),4.98(t,J＝5.0Hz,1H),4.07(dd,J1＝10.2Hz,J2＝4.7Hz,1H),3.81(dd,J1＝10.1Hz,J2＝5.5Hz,1H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-D6):δ179.7,150.2,146.0,143.3,139.4,133.2,126.9,123.6,120.5,117.7,108.3,108.0,100.6,97.7,65.0,59.9。
实施例七
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物1(315mg,1.8mmol,1.0eq)、化合物14(335mg,2.2mmol,1.2eq)、BF3·OEt2(100μL,cat.,1M in Et2O)和二氯甲烷(10mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌24小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物15(220mg,57％)。
实施例八
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物16(309mg,1.0mmol,1.0eq)、化合物12(165mg,1.2mmol,1.2eq)、FeCl3(6mg,cat.,)和二氯甲烷(10mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌24小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物17(295mg,66％)。
实施例九
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物18(130mg,0.5mmol,1.0eq)、化合物2(75mg,0.6mmol,1.2eq)、FeCl3(5mg,cat.,)和二氯甲烷(10mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌12小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物19(111mg,58％)。
实施例十
圆底烧瓶中，氮气严格保护下依次加入化合物20(245mg,1.2mmol,1.0eq)、化合物21(305mg,1.8mmol,1.5eq)、FeCl3(8mg,cat.,)和二氯甲烷(15mL)。加入完毕后该化合物室温搅拌18小时。停止反应，减压下脱除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物22(325mg,72％)。
实施例十一
氮气严格保护下，反应瓶中加入化合物13(500mg,1.67mmol,1.0eq)和三苯基膦(570mg,2.18mmol,1.3eq),然后加入无水THF(10mL)。加入完毕后体系降温至0℃，然后向体系中缓慢加入DIAD(440mg，2.18mmol,1.3eq)的无水THF(5mL)溶液。加入完毕后体系室温搅拌16小时。反应用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭，EtOAc(3×25mL)萃取。合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去有机溶剂，残余物过柱纯化得化合物23(410mg,82％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ10.65(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.26(s,1H),5.92(d,J＝4.1Hz,2H),4.76(d,J＝9.2Hz,1H),4.63(d,J＝9.2Hz,1H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-D6):δ178.4,155.3,148.0,141.7,141.6,132.5,126.7,123.7,122.2,120.0,109.8,103.1,101.3,93.2,79.9,57.8。
实施例十二
反应瓶中加入化合物23(300mg,1.1mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.08g,3.0eq),加入丙酮(10mL)搅拌。体系中加入2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃(305mg,1.32mmol,1.2eq)。加入完毕后体系加热至60℃搅拌反应24小时。体系自然冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后残余物柱层析纯化得化合物24(345mg,73％)。