一种高纯度泊马度胺的制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种高纯度泊马度胺的制备方法。
背景技术：
：泊马度胺(pomalidomide)是由美国celgene公司研发的，2013年2月获得fda批准，2013年8月获得ema批准。泊马度胺是继沙利度胺、来那度胺后的第三个新型免疫调节剂，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。泊马度胺临床上用于治疗其它药物(如来那度胺、硼替佐米)无效的多发性骨髓瘤，具有巨大的市场潜力。泊马度胺化学名为3-氨基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，结构式如下：关于泊马度胺的制备方法较多，但目前常用的制备方法是从3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(式i化合物)以钯炭为催化剂，还原得到泊马度胺，反应式如下：专利cn10384350b报道了以钯炭为催化剂，有机溶剂为1,4-二氧六环，常压进行氢化反应，但泊马度胺在1,4-二氧六环中的溶解度较小，为防止反应后产品析出，需加大量的溶剂，而且原料i很难反应完全，不利于放大生产。专利cn10364221a公开了用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、二甲亚砜或丙酮的一种或两种以上的混合物做溶剂，钯炭做催化剂进行还原，其缺点是泊马度胺产品在醇类，1，4-二氧六环、丙酮中的溶解度均较小，需使用大量溶剂，不利于放大生产；使用二甲亚砜做溶剂，大部分是反应中间态(杂质a，结构如下所示)，很难转化成产品，使用丙酮做溶剂，由于丙酮与还原所生成的胺基发生还原胺化反应(生成杂质b，结构如下所示)，且收率较低。专利cn105348257a公开了用n,n-二甲基甲酰胺和水做溶剂，钯炭为催化剂，常压氢化还原得到泊马度胺，反应纯度有所提高，但含杂质c较多。吴刚(中国药物化学杂志，2013(2)，108-110)，报道了采用甲醇作溶剂，钯炭-甲酸铵体系还原得到泊马度胺，该方法的缺点是所需溶剂量较大，原料i很难反应完全，并且收率较低(文献报道68％)。综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此发明一种成本较低、操作简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法十分必要。技术实现要素：本发明人开发了一种高纯度泊马度胺的制备方法，该制备方法操作简单，工艺成熟稳定且能够显著提高泊马度胺的质量，所得产品的纯度大于99.5％，单杂均小于0.1％，符合药用要求。本发明的目的是提供一种高纯度泊马度胺的制备方法。具体的说，本发明提供了一种高纯度泊马度胺的制备方法，其包括如下步骤：(1)将3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，钯炭及n-甲基吡咯烷酮，加入到反应器中，抽真空后通入氢气，反应完全后，抽滤，向滤液中加入药用炭，搅拌，升温，抽滤；(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碱水溶液，搅拌，加入纯化水，降温析晶，抽滤，所得滤饼加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤，干燥得高纯度泊马度胺产品。在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度泊马度胺的制备方法，其包括如下步骤：(1)将3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，钯炭及n-甲基吡咯烷酮，加入到反应器中，抽真空后通入氢气，调节反应器内压力并控制温度，反应完全后，抽滤，向滤液中加入药用炭，升温，搅拌，抽滤；(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碱水溶液，室温搅拌，缓慢滴加纯化水，降温析晶，抽滤，所得滤饼加入纯化水，室温搅拌，抽滤，洗涤，固体真空干燥得高纯度泊马度胺产品。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的n-甲基吡咯烷酮与3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的体积质量比(单位为ml:g)为8:1～15:1，优选地为10:1～12:1。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的钯炭与3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.08:1～0.15:1，优选地为0.1:1～0.12:1。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的钯碳中钯的质量分数为5％～30％，优选地为10％。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的调节反应器内压力是指将反应器内压力调节为0.1mpa～0.8mpa，优选地为0.3mpa～0.5mpa。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的控制温度指将温度控制为40℃～75℃，优选地控制温度为45℃～55℃。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的药用炭与3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.2:1～0.6:1，优选地为0.4:1。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的升温是指将滤液升温至50℃～100℃，优选地升温至70℃～80℃。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的搅拌的时间为1h～12h，优选地为3h～6h。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液是指碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的一种，优选地为碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液中的有效成分与3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.03:1～0.12:1，优选地为0.04:1～0.08:1。其中碱水溶液的质量分数为5％～25％，优选地为10％～25％。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(2)所述的固体真空干燥是指将固体在50℃～85℃条件下干燥，优选地将固体在60℃～70℃条件下干燥。本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所用的3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺是现有技术中已知的物质，可以采用文献(中国药物化学杂志，2013(2)，108-110))中报道的方法进行制备。与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本发明的制备方法步骤(1)中采用n-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂，原料转化率较高且溶剂使用量较少，提高了产能。(2)本发明的制备方法所得的泊马度胺杂质较少(总杂不超过0.5％)，符合现行法规中原料药的要求，对杂质a和杂质c有良好的抑制效果。(3)本发明的制备方法操作简单，工艺稳定，适合于工业化大规模生产。附图说明图1为本发明实施例1制备出的泊马度胺产品的hplc图谱。具体实施方式下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的内容。实施例中采用的3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺按照文献(中国药物化学杂志，2013(2)，108-110))中报道的方法进行制备。有关物质检查方法：hplc法色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(zorbaxsb-c18150×4.6mm，3.5μm或同等色谱柱)检测波长：226nm柱温：30℃流速：1.0ml/min流动相a：0.05％三氟乙酸水溶液流动相b：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液按下表进行梯度洗脱：时间流动相a(％)流动相b(％)095510955208515407525454060供试品溶液：取本品适量，精密称定，用二甲亚砜溶解后用乙腈稀释至刻度制成约1mg/ml的溶液。稳定性试验：包装：聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜、袋考察条件：40±2℃，rh75％±5％，分别在0月、1月、2月、3月、6月取样检测。实施例1(1)将100g3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，10g钯炭及1000mln-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氢化反应釜中，抽真空，氮气置换3次后通入氢气，调节釜内压力至0.3mpa，控制温度45℃，反应完全后，抽滤，滤液加入30g药用炭，升温至70℃，搅拌3小时，抽滤；(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碳酸钠的水溶液(2g碳酸钠溶于10ml纯化水中制成)，室温搅拌0.5小时，然后缓慢滴加2000ml纯化水，降温至10℃析晶，抽滤，所得滤饼加入到500ml纯化水，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，固体60℃真空干燥得黄色粉末状固体82g，收率91％。hplc检测纯度为99.88％。实施例2(1)将100g3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，10g钯炭及1200mln-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氢化反应釜中，抽真空，氮气置换3次后通入氢气，调节釜内压力至0.5mpa，控制温度50℃，反应完全后，抽滤，滤液加入30g药用炭，升温至70℃，搅拌3小时，抽滤；(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碳酸钾的水溶液(3g碳酸钾溶于12ml纯化水中制成)，室温搅拌0.5小时，然后缓慢滴加2000ml纯化水，降温至10℃析晶，抽滤，所得滤饼加入到500ml纯化水，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，固体60℃真空干燥得黄色粉末状固体79g，收率88％。hplc检测纯度为99.86％。实施例3(1)将100g3-硝基-n-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，12g钯炭及1200mln-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氢化反应釜中，抽真空，氮气置换3次后通入氢气，调节釜内压力至0.5mpa，控制温度50℃，反应完全后，抽滤，滤液加入30g药用炭，升温至70℃，搅拌6小时，抽滤；(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碳酸钠的水溶液(2g碳酸钠溶于12ml纯化水中制成)，室温搅拌0.5小时，然后缓慢滴加2000ml纯化水，降温至10℃析晶，抽滤，所得滤饼加入到500ml纯化水，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，固体70℃真空干燥得黄色粉末状固体80g，收率89％。hplc检测纯度为99.86％。对比例1参考专利cn10364221a实施例3的方法制备泊马度胺产品，检测结果如表1。对比例2参考专利cn105348257a实施例1的方法制备泊马度胺产品，检测结果如表1。表1：实施例样品与对比例样品检测结果表1说明，与其他专利方法相比，本发明的制备方法所得的泊马度胺产品，杂质明显较少，纯度较高，无大于0.1％杂质。对比例1中的原料很难转化完全，导致产品纯度较低。对比例2中反应中间态(杂质a)不能转化完全，影响产品的纯度。稳定性试验：考察条件：用聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜、袋包装，40±2℃，rh75％±5％，分别在0月、1月、2月、3月、6月取样检测。表2：实施例1制备的产品的加速稳定性留样结果表2说明本发明实施例1制备得到的产品在加速稳定性留样过程中，有关物质、干燥失重、含量等形状均未发生明显变化，从而说明本发明的方法制备的泊马度胺产品具有良好的稳定性。当前第1页1 2 3