本发明属于药物化合物制备技术领域，特别涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】
嘧啶-5-甲醇的精制方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin calcium）为新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂，是第7个进入市场的他汀类药物，是迄今为止最强效的降脂药物，被誉为“超级他汀”，主要用于治疗高酯血症和高胆固醇血症。
4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶
-5-甲醇是合成瑞舒伐他汀钙的中间体。药物合成中间体是合成原料的重要物质，其质量直接决定了原料药和最终成品的质量和疗效，因此有必要对药物合成中间体进行质量控制。在合成瑞舒伐他汀钙时，该中间体反应时，技术难度较高，比较容易引入正己烷和乙酸乙酯等杂质，而其他中间体合成过程相对比较简单，容易获得高纯度的产品。所以该中间体的纯度和杂质含量直接决定后续的合成工作与最终产品的质量。目前有关4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇质量标准研究的文献报道仅有其残留溶剂测定和含量测定，但尚无提高瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇纯度的方法。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，通过有机溶剂溶解4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品，再将得到的混溶进行蒸馏，以除去4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇中的杂质，从而提高4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的纯度，纯度可达99.8%以上。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法，其创新点在于：所述精制方法具体步骤如下：
（1）将纯度为98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反应器中，再向反应器中加入有机溶剂，并通过搅拌机搅拌，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；
（2）将混溶于有机溶剂中的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸馏塔，在1-2小时内将温度升温至60～70℃，并保温蒸馏10-20min；再在20-30min内将温度升至75～80℃，并保温蒸馏10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的温度下浓缩至干，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
进一步地，所述步骤（1）中的有机溶剂为乙醇或氯仿。
进一步地，所述步骤（1）中有机溶剂与4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩尔质量比为1～2:1。
进一步地，所述步骤（1）中的搅拌机的转速为60～70r/min，搅拌时间为4～6min。
本发明的优点在于：
（1）本发明瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，先将将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂，得到混溶，进而可以使蒸馏分离易于操作；得到的混溶再通过分段式就行蒸馏分离，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品中的杂质全部除去，进而大大提高了4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的纯度，纯度可达99.8%以上。
（2）本发明瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，有机溶剂选用乙醇或氯仿，能够使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品很好地溶于其中，同时，也便于后期的蒸馏分离；此外，将有机溶剂与4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩尔质量比严格控制在1～2:1，能够使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂。
具体实施方式
本发明瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，该精制方法具体步骤如下：
（1）将纯度为98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反应器中，再向反应器中加入有机溶剂，并通过搅拌机搅拌，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；
（2）将混溶于有机溶剂中的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸馏塔，在1-2小时内将温度升温至60～70℃，并保温蒸馏10-20min；再在20-30min内将温度升至75～80℃，并保温蒸馏10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的温度下浓缩至干，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
作为实施例，更具体地实施方式为步骤（1）中的有机溶剂为乙醇或氯仿，步骤（1）中有机溶剂与4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩尔质量比为1～2:1；步骤（1）中的搅拌机的转速为60～70r/min，搅拌时间为4～6min。
实施例1
本实施例瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，该精制方法具体步骤如下：
（1）将摩尔质量为12mol且纯度为98%的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反应器中，再向反应器中加入12mol的乙醇，并通过转速为60r/min的搅拌机搅拌6min，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；
（2）将混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸馏塔，在1小时内将温度升温至70℃，并保温蒸馏20min；再在30min内将温度升至80℃，并保温蒸馏20min，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在5℃的温度下浓缩至干，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
实施例2
本实施例瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，该精制方法具体步骤如下：
（1）将摩尔质量为12mol且纯度为98.5%的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反应器中，再向反应器中加入24mol的乙醇，并通过转速为70r/min的搅拌机搅拌4min，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；
（2）将混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸馏塔，在1小时内将温度升温至70℃，并保温蒸馏20min；再在30min内将温度升至80℃，并保温蒸馏20min，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10℃的温度下浓缩至干，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
实施例3
本实施例瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，该精制方法具体步骤如下：
（1）将摩尔质量为12mol且纯度为98.25%的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反应器中，再向反应器中加入18mol的乙醇，并通过转速为65r/min的搅拌机搅拌5min，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；
（2）将混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸馏塔，在1小时内将温度升温至70℃，并保温蒸馏20min；再在30min内将温度升至80℃，并保温蒸馏20min，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在0℃的温度下浓缩至干，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
分别将实施例1-3中制备前与制备后的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇取样，进样测定，记录色谱，计算各有机溶剂的残留量，其测定结果见下表。
由上表可以看出，本发明制备超高纯度4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，杂质量大大减少，进而大大提高了4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的纯度，纯度可达99.8%以上。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。