本申请是pct国际申请日为2012年7月10日，pct国际申请号为pct/ep2012/063455、中国国家申请号为201280034677.6、发明名称为《用于制备环己烷甲酸的方法》的申请的分案申请。
本发明涉及用于制备可以在药物活性化合物的制备中用作中间体的环己烷甲酸衍生物的方法。
在第一个实施方案中，本发明提供用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与碱任选地在水的存在下反应。
可以使用式(i)的化合物作为有价值的药物化合物的合成中的中间体。例如1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸可以用于合成如在ep1,020,439中描述的那些化合物。
除非另外提及，在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面给出的含义：
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，特别地氯或溴。
“(c1-c8)烷基”是指支链的或直链的烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。“(c1-c3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“碱金属(alkalimetal)”或“碱金属(alkali)”是指锂、钠、钾、铷和铯。特别地碱金属是钾或钠。更特别地碱金属是钠。
“碱”是指碱水溶液或无机碱。
“无机碱”是指碱金属碱、如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属氢氧化物。特别地无机碱是碱金属氢氧化物。更具体地无机碱是koh或naoh。更具体地无机碱是naoh。无机碱特别是固体，特别是粒料形式。
″碱水溶液″是指包括碱和水的溶液。容易溶解在水中的多种碱是本领域中已知的，如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属-氢氧化物。特别地碱水溶液是包含水和naoh、koh、lioh、ca(oh)2或mg(oh)2的溶液，更具体地是包含水和naoh或koh的溶液。最特别碱水溶液是指包含水和naoh的溶液。
“醇”是指苄醇、氨基乙醇或被一个或两个羟基取代的，更特别地被一个羟基取代的如上所定义的(c1-8)烷基(c1-c8)烷基(更特别地(c1-c3)烷基)。醇的实例包括，但是不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙二醇、丁醇、叔丁醇、苄醇、2-氨基乙醇和辛醇。特别地，醇是指甲醇、乙醇或苄醇，或更特别地是指甲醇或乙醇，最特别是指甲醇。
“当量”是指摩尔当量。
特别用于其定义在上面给出的术语的是在实施例中具体地示例的那些。
在第二实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与碱水溶液或与无机碱任选地在水的存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与碱水溶液反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与无机碱任选地在水的存在下反应。
本发明提供用于制备式(i)的化合物的一步方法，所述一步方法包括使式(ii)的化合物与碱任选地在水的存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与碱水溶液或无机碱任选地在水的存在下反应，以经由式(iii)的化合物获得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物其进一步水解为式(iv)的化合物
其中m+是碱金属抗衡离子，以获得式(i)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与koh或naoh水溶液；或与koh或naoh任选地在水的存在下反应，以经由式(iii)的化合物获得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物进一步水解为式(iv)的化合物
其中m+是k+或na+抗衡离子，以获得式(i)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与naoh水溶液；或与naoh，特别是naoh粒料，任选地在水的存在下反应，以经由式(iii)的化合物获得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物进一步水解为式(iv)的化合物
其中m+是na+抗衡离子，以获得式(i)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
与naoh水溶液反应，以经由式(iii)的化合物获得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物进一步水解为式(iv)的化合物
其中m+是na+抗衡离子，以获得式(i)的化合物。
因此，在另一个实施方案中本发明提供一种包括以下方案1中表示的合成步骤的方法：
方案1.
其中x是i、br、cl或f，并且r1是(c1-c8)烷基。特别是，该方法包括使式(i)的环己烷甲酸衍生物与卤化试剂，如px3、px5、sox2、ncx或cox2反应，以获得式(v)的化合物。卤化步骤特别地在三(c1-c5)烷基胺的存在下进行。此外，根据路线a)，该方法包括：使酰基卤与双(2-氨基苯基)二硫化物反应以酰化双(2-氨基苯基)二硫化物的氨基，将氨基-酰化的二硫化物产物用还原剂如三苯基膦、锌或硼氢化钠还原以产生硫醇产物，并且将硫醇产物中的硫醇基用r1c(o)x’酰化，其中x’是i、br、cl或f。备选地经由路线b)，将式(vi)的化合物与异丁酸酐在还原剂，如膦、次亚磷酸盐、亚膦酸盐或亚磷酸盐的存在下反应以获得式(viii)的化合物，其中r1是异丙基。
可以进行另外的步骤，例如，根据shinkai等，j.med.chem.43：3566-3572(2000)、wo2007/051714、wo2009/153181、wo2009/121788、wo2009/121789或wo2011/000793中描述的程序。
特别地，卤化试剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷和氰尿酸氟，最特别亚硫酰氯。其中x是cl的式(v)的化合物是最优选的。
在硫醇酰化步骤中，特别地酰化试剂是r1c(o)x’，其中x’是cl。最特别r1是异丙基。
在再另一个实施方案中，本发明还提供一种用于制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括：
a)使式(ii)的化合物：
与碱任选地在水的存在下反应，以获得式(i)的化合物；
b)之后加入矿物酸，如氢氟酸、盐酸、硼酸、硝酸、磷酸或硫酸，或有机酸如甲酸或乙酸，更具体地酸是矿物酸，最特别盐酸。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱是碱水溶液或无机碱。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱是碱水溶液。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱是无机碱。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱水溶液是包含水和碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属-氢氧化物的溶液。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱水溶液是包含水和naoh、koh、lioh、ca(oh)2或mg(oh)2的溶液。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱水溶液是包含水和naoh或koh的溶液。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中碱水溶液是包含水和naoh的溶液。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是碱金属碱。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属-氢氧化物。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是碱金属氢氧化物。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是koh或naoh。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是naoh。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是固体，更具体地是粒料形式。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中无机碱是固体naoh，更具体地粒料形式的naoh。
在特定的实施方案中，如本文描述的本发明可以在醇或两种以上醇的混合物的存在下进行。特别地醇是甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物，更具体地醇是甲醇、乙醇或其混合物，并且最特别醇是甲醇。
在特定的实施方案中，本发明提供如本文所述的方法，其中反应在150℃至280℃的温度进行，特别是在150℃至250℃，更具体地在180℃至230℃，最特别在200℃进行。
在特定的实施方案中，本发明提供本文描述的方法，其使用相对于式(i)的化合物至少0.5当量的碱水溶液，特别是0.5至5.0当量。特别地使用1.0至3.0当量。更具体地使用1.5至3.0当量。最特别使用1.5至2.5当量。
在特定的实施方案中，本发明提供本文描述的方法，其使用相对于式(i)的化合物至少0.5当量的naoh，特别是0.5至5.0当量。特别地使用1.0至3.0当量。更具体地使用1.5至3.0当量。最特别使用1.5至2.5当量。
在特定的实施方案中，本发明提供本文描述的方法，其使用相对于式(i)的化合物至少0.01当量的醇，特别是0.01至20.0当量。特别地使用5.0至12.5当量。
在特定的实施方案中，本发明提供本文描述的方法，其使用相对于式(i)的化合物至少0.01当量的醇，特别是0.0至20.0当量。特别地使用0.1至20.0当量。更具体地使用5.0至12.5当量。
在特定的实施方案中，本发明提供本文描述的方法，其使用相对于式(i)的化合物至少0.01当量的水，特别是相对于式(i)的化合物0.0至20.0当量的水。特别地使用0.1至20.0当量。更具体地使用2.0至6.0当量。在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(i)的化合物的方法，所述方法包括如上所述的和在以下方案2中所述的式(iii)的化合物的反应，其中m+在上面定义。
方案2：
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯(propanethioate)的方法，所述方法包括通过之前提到的任意方法和条件获得的式(i)的化合物的形成。
本发明的另外的实施方案提供式(iv)的化合物
其中m+如本文所定义。特别是，本发明提供式(iv)的化合物，其中m+是na+或k+，更特别地na+。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备如上所述的式(i)的化合物的方法，所述方法作为半连续的或连续的方法，特别地作为连续的方法进行。更具体地，连续的方法是流体流动法。在微制造反应器或管式盘管反应器中进行化学转化在很多情况下被发现是有益的，因为它们归因于极高的表面与体积比带来化学工艺参数的更好的控制。因此，这些类型的反应器对于化学工程师准确控制传递现象如热和质量传递提供独特的机会(a)c.wiles，p.watts，chem.commun.47：6512-6535(2011)；b)有机合成中的微反应技术(microreactiontechnologyinorganicsynthesis)，p.watts，c.wiles，crcpressinc.，bocaraton，2011；c)有机合成和催化剂中的微反应器(microreactorsinorganicsynthesisandcatalysis)，t.wirth(编辑)，wiley-vch，weinheim，2008；d)v.hessel，c.knobloch，h.
水解反应可以作为单相(均相)或双相(异相)方法进行。在多相反应的情况下，反应物的快速和有效混合代表了微结构化的反应器的独特机会。在两相系统的情况下，除了两种不能混合的液体溶剂流的连续混合的复杂性外，其仅次于热控制挑战，其作为通常由质量传递限制的反应动力学是特别重要的。快速混合通常可以通过使用最大化两相之间的界面接触面积静态混合元件获得。随着液相移动通过混合器，存在溶剂流通过非移动被动混合元件的连续共混。在近年来出现了多种新的微混合器设计并且描述在现有技术文献中。
当在这种高温度和压力用有机和水性溶剂进行化学转化时，体积膨胀是显著的，并且必须不被忽略，因为这将导致错误的处理时间。如果溶剂或溶剂混合物的体积膨胀对于给定的压力和温度是已知的，可以修正名义停留时间(反应器盘管的体积除以流速的商)，从而提供所谓的有效停留时间，其描述加热的反应器区域内反应物混合物的实际停留时间(r.e.martin，f.morawitz，c.kuratli，a.m.alker，a.i.alanine，eur.j.org.chem.47-52(2012)。
根据本发明的用于“不连续”或连续处理的反应器特别地由作为非常适合于在对于温度和压力的极端环境中操作的抗氧化和抗腐蚀材料的材料制成。这种材料形成厚的、稳定的、钝化氧化物层，保护表面不受进一步攻击。优选的反应器材料是不锈钢或哈司特镍合金(hastelloy)，更优选具有高镍含量的基于奥氏体镍-铬的超级合金如monel，inconel(通用商品名：inconel600、inconel625、chronin625)或chromel(通用商品名：chromela，nichrome80-20)或最优选纯镍。
本发明的方法可以作为半连续的或连续的方法，更特别地作为连续的方法进行。
它们的合成路线没有明确在本文公开的原材料和试剂通常可得自商业来源或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。例如，式(ii)的化合物可以根据wo2009/121788或wo2009/121789中描述的步骤制备。
通常，本申请中使用的命名基于autonomtm2000，用于iupac系统命名法的生成的beilsteininstitute计算机化系统。本文给出的化学结构使用mdlisistm版本2.5sp2产生。本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价显示氢原子的存在。
提供以下实施例用于进一步说明的目的，并且其不意图限制所要求保护的发明的范围。
使用以下缩写和定义：％(质量百分数)；面积％(百分比面积，a/a％)；当量(相对于1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈的摩尔当量)；g(克)；gcfid(气相色谱法火焰离子检测器)；h(小时)；hcl(盐酸)；h2o(水)；hplc(高效液相色谱)；isp(同位素自旋布居)；koh(氢氧化钾)；ml(毫升)；naoh(氢氧化钠)；
实施例1：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(9.67g，50mmol，1当量)、8.8g的naoh水溶液(水中50％溶液，110mmol，2.2当量)和甲醇(16g，500mmol，10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌16h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至锥形烧瓶中h2o(20ml)、31.4g的hcl(25％溶液，215mmol，4.3当量)和庚烷(16ml)的混合物中。
使用相同的高压釜应用如上所述相同的程序进行第二批次。将第二反应物料与来自第一轮的反应物料在锥形烧瓶中合并，并且通过加入hcl(25％)将水相的ph调节到1至2。之后将异相反应物料在环境温度分离为两相。将水相用庚烷(10ml)反洗并将萃取物与来自第一份的有机相合并。将合并的有机物用h2o(2ml)洗涤两次并在真空中在50℃下蒸发。在蒸发之后，获得浅黄色油(20.7g)。
将粗油的样品用重氮甲烷衍生化并用gc-fid分析。基于该分析，产物油含有：0.11g(0.57mmol，0.0057当量，0.5面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.095g(0.45mmol，0.0045当量，0.5面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和19.98g(94.1mmol，0.94当量，98.2面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率为94.1摩尔％。
实施例2：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(9.67g，50mmol，1当量)、固体naoh(98％，4.48g，110mmol，2.2当量)、h2o(2.61g，145mmol，2.9当量)和甲醇(16g，500mmol，10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌16h。在冷却至环境温度之后将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至锥形烧瓶中h2o(20ml)、34g的hcl(25％，233mmol，4.7当量)和庚烷(30ml)的混合物中。
使用相同的高压釜应用如上所述相同的程序进行第二批次。在锥形烧瓶中将第二反应物料与来自第一轮的反应物料合并，并且通过加入30.8g的hcl(25％，211mmol，4.2当量)将水相的ph调节至0.6。之后将异相反应物料在环境温度分离为两相。将水相用庚烷(20ml)反洗两次并将萃取物与来自第一份的有机相合并。将合并的有机物用h2o(5ml)洗涤两次并在真空中在60℃蒸发。在蒸发之后，获得浅黄色油(20.65g)。
将粗油的样品用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析。基于该分析，产物油含有：0.2g(1.06mmol，0.0106当量，1.0面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.13g(0.6mmol，0.006当量，0.6面积％)的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和19.7g(93.0mmol，0.93当量，97.4面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率为92.9摩尔％。
实施例3：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、5.53g的naoh水溶液(水中50％溶液，69mmol，2.2当量)和甲醇(10.1g，315mmol，10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌16h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、12g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后，通过加入2.1g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至1.5。hcl的总加入量为14.1g(25％，97mmol，3.1当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出第一样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有98.4面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，0.7面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，0.7面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
将来自有机相的第二样品在55℃/20毫巴下蒸发，用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析：98.5面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，0.4面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，0.6面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例4：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、9.2g的naoh水溶液(水中30％溶液，69mmol，2.2当量)和甲醇(10.1g，315mmol10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌16h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、hcl(25％，12g)和庚烷(10ml)的混合物中。之后，通过加入2.1g的hcl(25％)将反应器中水相的ph设定在1至2之间。hcl的总加入量为14.1g(25％，97mmol，3.1当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出第一样品，并通过gc-fid分析：基于该分析，有机层含有97.2面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，0.9面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，1.3面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
将来自有机相的第二样品在55℃/20毫巴下蒸发，用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析：97.4面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，0.7面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，1.1面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例5：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(9.67g，50mmol，1当量)、8.8g的naoh水溶液(水中50％溶液，110mmol，2.2当量)和乙醇(16.1g，350mmol，7当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌20h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(20ml)、25.2g的hcl(25％，173mmol，3.5当量)和庚烷(16ml)的混合物中。
使用相同的高压釜应用如上所述相同的程序进行第二批次。将第二反应物料与来自第一轮的反应物料在锥形烧瓶中合并，并且通过加入21.4g的hcl(25％，147mmol，2.9当量)将水相的ph调节至1.5。之后将异相反应物料在环境温度分离为两相。将水相用庚烷(10ml)反洗并将萃取物与来自第一份的有机相合并。将合并的有机物用h2o(2ml)洗涤并在55℃在真空中蒸发。在蒸发之后，获得浅黄色油(21.09g)。
将粗油的样品用重氮甲烷衍生化，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有：0.24g(1.23mmol，0.012当量，1.2面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.4g(1.89mmol，0.019当量，2.0面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和19.5g(91.8mmol，0.92当量，95.9面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率为91.8摩尔％。
实施例6：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(9.67g，50mmol，1当量)、8.8g的naoh水溶液(水中50％溶液，110mmol，2.2当量)和苄醇(20.5g，190mmol3.8当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌16h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(20ml)和庚烷(24ml)的混合物中。
将有机相移除并通过加入20.1ghcl(25％，140mmol，2.75当量)将水相调节至ph2。将产物从水相用庚烷(24ml)在环境温度萃取。将有机相通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有90.1面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，3.9面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，3.9面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例7：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、5.53g的naoh水溶液(水中50％溶液，69mmol，2.2当量)和甲醇(10.1g，315mmol10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。高压釜配备有搅拌器，并且在夹套上电加热。将反应混合物在高压釜中在180℃剧烈地搅拌26h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、12g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。
之后通过加入2.3g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为14.3g(25％，98mmol，3.1当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出第一样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有95.2面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，0.9面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，3.6面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例8：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成。
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、2.82g的固体naoh(98％，69mmol，2.2当量)、h2o(1.64g，91mmol，2.9当量)和甲醇(10.1g，315mmol10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在230℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(6ml)、20g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为22g(25％，150mmol，4.8当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有97.5面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，2.0面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，0.4面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例9：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、3.45g的固体naoh(98％，85mmol，2.7当量)、h2o(1.12g，62mmol，2当量)和甲醇(10.1g，315mmol，10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(6m1)、19g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为21g(25％，145mmol，4.6当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有92.1面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，5.4面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，2.5面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例10：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成。
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、1.92g的固体naoh(98％，47mmol，1.5当量)、h2o(1.66g，92mmol，2.9当量)和甲醇(10.1g，315mmol10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(6ml)、13g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为15g(25％，100mmol，3.3当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有83.3面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，7.7面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，8.9面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例11：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成。
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、3.84g的固体naoh(98％，94mmol，3当量)、h2o(1.62g，90mmol，2.9当量)和甲醇(10.1g，315mmol，10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、19g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为21g(25％，145mmol，4.6当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有90.6面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，6.6面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，2.7面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例12：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、2.82g的固体naoh(98％，69mmol，2.2当量)、h2o(1.64g，91mmol，2.9当量)和甲醇(10.1g，315mmol10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(6ml)、18g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为20g(25％，137mmol，4.4当量)。
从异相反应物料(两个液相)，从上面的有机层取出第一样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有90.2面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，5.3面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，4.5面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例13：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成。
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(8.31g，43mmol，1当量)、3.86g的固体naoh(98％，95mmol，2.2当量)、h2o(2.25g，125mmol，2.9当量)和甲醇(6.9g，215mmol，5当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、26g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中，之后通过加入2.6g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为28.6g(25％，196mmol，4.6当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有79.7面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，9.6面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，10.4面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例14：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成。
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(7.03g，36.4mmol，1当量)、3.26g的固体naoh(98％，80mmol，2.2当量)、h2o(1.9g，106mmol，2.9当量)和甲醇(8.7g，272mmol7.5当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、19g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中，之后通过加入2.9g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为21.9g(25％，150mmol，4.1当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有91.1面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，5.4面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，3.2面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例15：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、5.51g的固体氢氧化钾(86％，85mmol，2.7当量)、h2o(0.42g，23mmol，0.7当量)和甲醇(10.1g，315mmol，10当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、12g的hcl(25％)和庚烷(20ml)的混合物中，之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为14g(25％，96mmol，3.1当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有67.2面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，17.7面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，15.0面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例16：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成。
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、5.51g的固体koh(86％，85mmol，2.7当量)、h2o(0.42g，23mmol，0.7当量)和1-丙醇(10.2g，170mmol5.4当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、11g的hcl(25％)和庚烷(20ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为13g(25％，89mmol，2.8当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有47.9面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，15.4面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，36.2面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例17：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1当量)、5.51g的固体koh(86％，85mmol，2.7当量)、h2o(0.42g，23mmol，0.7当量)和2-氨基乙醇(12.5g，204mmol6.5当量)在环境温度装入至50ml哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。将反应混合物在高压釜中在200℃剧烈地搅拌7h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并且将容器的内含物转移至h2o(12ml)、39g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通过加入2g的hcl(25％)将高压釜中的水相的ph调节至2。hcl的总加入量为41g(25％，281mmol，8.9当量)。
从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有70.2面积％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，21.2面积％未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，7.4面积％的中间体1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺。
实施例18：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(191.4g，990mmol，1当量)、固体naoh(98％，87.5g，2.19mol，2.2当量)、h2o(87.5g，4.85mol，4.9当量)和甲醇(319g，9.96mol，10.1当量)在环境温度装入至1.8l哈司特镍合金c22高压釜中，将其密封。反应混合物在剧烈搅拌下加热至204℃。将反应物料在204℃保持30分钟并且允许压力升高30巴。当压力达到30巴表压时，通过经由小针形阀释放氨/甲醇蒸气将压力控制在30巴。在约5小时在204℃的老化时间之后将针形阀关闭。在另外10h在204℃(30.6巴表压)的老化时间之后，将反应物料冷却至70℃并排出(627g)。
从排出的反应物料，将等分试样(40.0g)与h2o(24.0g)、27.9g的hcl(25％)和庚烷(20ml)混合。水相的ph为1.5。从异相反应物料，从上面的有机层取出样品，并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有0.3面积％的未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，0.9面积％的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺，并且98.4面积％的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
实施例19：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(191.4g，990mmol，1当量)和174.9g的naoh水溶液(h2o中50％溶液，2186mmol，2.2当量)在环境温度装入至1l高压釜中，将其密封。高压釜与反应物料直接接触的部分全部由镍制成(衬里，搅拌器，温度传感器)。将反应混合物在高压釜中在250℃剧烈地搅拌22h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放。之后将反应物料再加热至60℃，并且通过加入庚烷(300ml)和320ghcl水溶液(25％)溶解。异相反应物料之后在环境温度分离为两相。将有机层使用分相器共沸干燥(环境压力，130℃夹套温度)。在干燥之后，获得361.4g的浅黄色产物溶液。将该产物溶液的样品用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析。基于该分析，产物溶液含有：0.1g(0.5mmol，0.05面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.1g(0.4mmol，0.04面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和189g(891mmol，99.1面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率为90摩尔％。
实施例20：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(152.0g，786mmol，1当量)、69.1g的naoh(98％，1693mmol，2.2当量)和h2o(267.4g，14.9mol，18.9当量)在环境温度装入至1l高压釜中，将其密封。高压釜与反应物料直接接触的部分全部由镍制成(衬里，搅拌器，温度传感器)。将反应混合物在高压釜中在250℃剧烈地搅拌17h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并将庚烷(200g)加入至反应物料。之后，通过加入324g的hcl水溶液(25％)将反应物料的ph设定为低于2。异相反应物料之后在环境温度分离为两相。将有机层使用分相器共沸干燥(环境压力，130℃夹套温度)。在干燥之后，获得338.4g的浅黄色产物溶液。将该产物溶液的样品用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析。基于该分析，产物溶液含有：0.4g(2.3mmol，0.3面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.4g(1.7mmol，0.2面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和158g(743mmol，98.7面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率是94.5摩尔％。
实施例21：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(191.4g，990mmol，1当量)、87.5g的naoh(98％，2143mmol，2.2当量)、h2o(87.5g，4.9mol，4.9当量)和1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(21.5g，99mmol，0.1当量)在环境温度装入至1l高压釜中，将其密封。高压釜与反应物料直接接触的部分全部由镍制成(衬里，搅拌器，温度传感器)。将反应混合物在高压釜中在250℃剧烈地搅拌16h。在冷却至40℃之后，将高压釜中的压力释放。之后将反应物料再加热至60℃，并且通过加入庚烷(340ml)、315.3g的hcl水溶液(25％)和40gh2o溶解。异相反应物料之后在环境温度分离为两相。将有机层使用分相器共沸干燥(环境压力，130℃夹套温度)。在干燥之后，获得410.2g的浅黄色产物溶液。将该产物溶液的样品用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析。基于该分析，产物溶液含有：0.5g(2.4mmol，0.2面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.2g(1.0mmol，0.1面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和219g(1029mmol，98.5面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率是93.9摩尔％。
实施例22：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(135.0g，698mmol，1当量)、68.1g的naoh(98％，1668mmol，2.4当量)、h2o(264g，14.7mol，21当量)和1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(15.0g，71mmol，0.1当量)在环境温度装入至1l高压釜中，将其密封。高压釜与反应物料直接接触的部分全部由镍制成(衬里，搅拌器，温度传感器)。将反应混合物在高压釜中在250℃剧烈地搅拌17h。在冷却至环境温度之后，将高压釜中的压力释放并将庚烷(200g)加入至反应物料。之后，通过加入323g的hcl水溶液(25％)将反应物料的ph设定为低于2。异相反应物料之后在环境温度分离为两相。将有机层使用分相器共沸干燥(环境压力，130℃夹套温度)。在干燥之后，获得365.5g的浅黄色产物溶液。将该产物溶液的样品用重氮甲烷衍生化并通过gc-fid分析。基于该分析，产物溶液含有：0.9g(4.7mmol，0.6面积％)未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈、0.2g(1.1mmol，0.2面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和157g(738mmol，97.7面积％)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的产率是95.8摩尔％。
实施例23：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸的流动合成
将1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈(0.5g，2.59mmol)在叔丁醇中的流(12.5ml，0.2m，流量＝0.18ml/分钟；knauerwellchromhplck-501泵)与含有氢氧化钠水溶液的第二流(2.0m，50ml，流速＝0.70ml/分钟；knauerwellchromhplck-501泵)使用定制的静态微混合器(内部体积约0.1ml)合并。将所得到的混合物引导通过配备有2500psi的总背压阀的不锈钢盘管反应器(体积＝53ml，id＝2.1mm；supelco304不锈钢；1h的名义停留时间，其没有考虑溶剂混合物的体积膨胀)并通过hp6890seriesgc烘箱系统的方式加热至280℃。
将叔丁醇在减压下移除并将水层用庚烷(50ml)萃取。将有机相移除并通过加入hcl(36％，10g)将水层调节至ph1。将产物从水相用庚烷(3x50ml)在环境温度萃取。从有机层取出样品并通过gc-fid分析。基于该分析，有机层含有0.9面积％的未转化的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲腈，0.4面积％的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酰胺和85面积％的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸。
将合并的有机层在减压下浓缩并在真空中干燥以78％的分离产率给出1-(2-乙基乙基-丁基)-环己烷甲酸(0.43g，2.0mol)的灰白色固体。