本发明属于药物合成技术领域，涉及一种用于合成孟鲁司特钠的关键中间体1,1-环丙基二甲醇的制备方法。
背景技术：
孟鲁司特钠(孟鲁司特的羧酸钠盐)是一种高效、安全、低毒的平喘、抗炎、抗过敏药。由美国默克公司研发生产，1998年首次在芬兰和墨西哥上市。该药物是一种白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性地结合，发挥阻断过敏介质的作用，进而使呼吸道畅通，有效控制哮喘症状。因此，具有抑制过敏源与白三烯受体结合的作用的这类药物逐渐成为抗哮喘药物的研发热点。
1,1-环丙基二甲醇(又称1,1-环丙二甲醇、1,1-环丙烷二甲醇、环丙烷二甲醇等)是合成孟鲁司特钠侧链结构的前体化合物，其中含有环丙基结构，合成难度较大，因为成为该类药物合成研究的热点及难点。
通过文献检索可知，该化合物的合成方法主要有以下几种:
(1)曾宪伟报道了一种环丙烷二甲醇的合成工艺(参见曾宪伟，环丙烷二甲醇的合成[J]，畜牧兽医科技信息，2003，6：34)。该工艺采用环丙烷二甲酸为原料，在浓硫酸催化下与乙醇缩合成乙酯，再用氢化铝锂还原成环丙烷二甲醇。该路线原料成本较高，反应中需要使用浓硫酸、氢化铝锂等危险化学品，并且反应条件苛刻，合成途径繁琐，工业化生产风险大，难度大，不宜采用；
(2)张珍明等人报道了一种1,1-环丙烷二甲醇的制备方法(张珍明，李润莱，李树安等，一种平喘药中间体1,1-环丙烷二甲醇的制备[J]，精细石油化工，2013，30(5)：37-40)。该方法以季戊四醇与氢溴酸为原料，以硫酸二乙酯-醋酸为催化剂，常压下加热回流生产二溴新戊二醇，然后在乙醇-水中与锌粉发生还原反应，生成1,1-环丙烷二甲醇，收率达80％左右。但是，该方法使用剧毒物质硫酸二乙酯，并且使用锌粉进行还原，还原效率低且产生三废较多，处理成本高，对环境不友好；
(3)张丽等人对上述工艺进行了优化(参见张丽，张同斌，陈宏博等，孟鲁司特钠中间体1,1-环丙基二甲醇的合成[J]，精细化工中间体，2014，44(4)：48-51)，以二溴新戊二醇为起始原料，先与醋酸酐发生酯化反应，得到二乙酸二溴新戊二酯；再与锌粉发生还原反应，得到1,l-环丙基二甲基酯，不经分离直接水解得到1,1-环丙基二甲醇，收率在78％左右。虽然该方法减少了有毒原料的使用，但是还原工艺仍使用锌粉作为还原剂，还原效率低且污染环境的问题没有得到有效避免；
(4)邱飞报道了一种合成1,1-环丙二甲醇的方法(邱飞，1,1-环丙二甲醇的合成[J]，现代化工，2009，29(10)：41-43)。该方法采用丙二酸二乙酯为原料，以PEG400为相转移催化剂，在碳酸钾作用下与1,2-二氯乙烷反应，得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯；再在三氯化铝催化下，用硼氢化钾还原，得到1,1-环丙烷二甲醇，2步总收率在55％左右。该方法不仅避免了剧毒化学品的使用，原料廉价易得，成本较低，而且反应条件温和，对环境友好。但是，由于还原步骤中催化体系的活性不高，导致该步骤的收率偏低，影响了产品的总收率。
技术实现要素：
针对现有技术中1,1-环丙基二甲醇制备方法存在的原料毒性大、反应条件苛刻、生产成本高、环境友好度低、收率低等技术问题，本发明旨在提供一种原料廉价、易得、无毒，反应条件温和、可控，环境友好度高，产品收率显著提高的1,1-环丙基二甲醇制备方法。
具体而言，本发明采用如下技术方案：
一种1,1-环丙基二甲醇的制备方法，其包括如下步骤：
1)利用丙二酸二乙酯和1,2-二氯乙烷制备1,1-环丙基二甲酸二乙酯：
向反应容器中加入丙二酸二乙酯、1,2-二氯乙烷、催化剂A、溶剂A和缚酸剂，在搅拌条件下将反应体系加热回流，直至丙二酸二乙酯完全反应；反应结束后，将反应体系冷却至室温并过滤，滤饼用溶剂A洗涤，合并滤液和洗液后，通过常压蒸馏回收溶剂A，得到1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品；其中：丙二酸二乙酯:1,2-二氯乙烷:催化剂A:缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1.5:0.05～0.5:2～2.5；丙二酸二乙酯:溶剂A的用量比为1g:2～10mL；
2)利用1,1-环丙基二甲酸二乙酯制备1,1-环丙基二甲醇：
向反应容器中加入步骤1)中得到的1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品、经无水处理的溶剂B和催化剂B，在搅拌条件下冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入还原剂，加料完毕后，将反应体系加热回流，直至1,1-环丙基二甲酸二乙酯完全反应；反应结束后，将反应体系冷却至0℃，加水淬灭反应并继续搅拌2～3小时，加入萃取用有机溶剂萃取2～5次，合并有机相，干燥，通过减压蒸馏回收萃取用有机溶剂，再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，即为1,1-环丙基二甲醇；其中：1,1-环丙基二甲酸二乙酯:催化剂B:还原剂的摩尔比为1:2～6:3～8；1,1-环丙基二甲酸二乙酯:溶剂B的用量比为1g:2～10mL。
在上述制备方法中，步骤1)中所述催化剂A为金属碘化物，所述金属碘化物选自碘化钠(NaI)、碘化钾(KI)、碘化锂(LiI)、碘化镁(MgI2)、碘化钙(CaI2)中的任意一种，优选NaI和KI。
在上述制备方法中，步骤1)中所述溶剂A为偶极非质子性溶剂，所述偶极非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮(Ac)中的任意一种，优选DMF和THF。
在上述制备方法中，步骤1)中所述缚酸剂选自碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)中的任意一种，优选K2CO3和Na2CO3。
在上述制备方法中，步骤2)中所述溶剂B为醚类溶剂，所述醚类溶剂选自乙醚(DEE)、丙醚(DPE)、丁醚(DBE)、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃(THP)、1,4-二氧六环(DOA)中的任意一种，优选THF和THP。
在上述制备方法中，步骤2)中所述催化剂B为路易斯酸，所述路易斯酸选自氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)、氯化铜(CuCl2)、氯化铝(AlCl3)、氯化铁(FeCl3)中的任意一种，优选LiCl和AlCl3。
在上述制备方法中，步骤2)中所述还原剂为金属氢化物，所述金属氢化物选自硼氢化钾(KBH4)、硼氢化钠(NaBH4)、四氢铝锂(LiAlH4)中的任意一种，优选KBH4和NaBH4。
在上述制备方法中，步骤2)中所述萃取用有机溶剂选自乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、氯仿(TCM)中的任意一种，优选EA。
在一项优选的实施方案中，步骤1)中丙二酸二乙酯:1,2-二氯乙烷:催化剂A:缚酸剂的摩尔比为1:1.3:0.1:2.2。
在一项优选的实施方案中，步骤1)中丙二酸二乙酯:溶剂A的用量比为1g:5mL。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中1,1-环丙基二甲酸二乙酯:催化剂B:还原剂的摩尔比为1:4.4:4.4。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中1,1-环丙基二甲酸二乙酯:溶剂B的用量比为1g:4.8mL。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中用于淬灭反应的水:溶剂B的体积比为1:1。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有以下优点：
(1)本发明的制备方法所采用的原料廉价易得，未使用剧毒类及具有危险性的原料；
(2)本发明的制备方法所采用的催化剂活性高且廉价，溶剂可回收套用，成本低；
(3)本发明的制备方法反应条件温和，产物易于分离，工业三废少，对环境友好，符合绿色化学要求；
(4)本发明的制备方法能够显著提高目标产物的收率，2步总收率可高达88％，远高于现有技术中55％左右的总收率。
附图说明
图1为目标产物1,1-环丙基二甲醇的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下文将结合具体的实施例对本发明的技术方案做出进一步的阐述。除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：1,1-环丙基二甲醇的制备。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷32.14g(324.65mmol)、碘化钠3.75g(24.97mmol)、DMF 200mL和无水碳酸钾75.93g(549.41mmol)，在搅拌条件下将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以丙二酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用DMF洗涤，合并滤液和洗液后常压蒸除DMF(可回收套用)，得到1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品42g(收率为93％)。粗品无需进一步纯化处理即可直接用于下一步反应。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入上步制得的1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品42g(225.56mmol)、无水THF 200mL和氯化锂42.35g(998.92mmol)，在搅拌条件下通过冰盐浴将混合物冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入硼氢化钾53.88g(998.92mmol)，加料完毕后，将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以1,1-环丙基二甲酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，再次通过冰盐浴将反应液冷却至0℃，加水200mL淬灭反应并继续搅拌2h，加入乙酸乙酯进行萃取(分3次，每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去乙酸乙酯(可回收套用)，再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，得到无色粘稠液体22.45g，即为1,1-环丙基二甲醇(两步总收率88％)。
沸点(b.p.)：235～236℃；
核磁共振氢谱(1H-NMR，CDCl3)：δ0.49(s，4H，-CH2-CH2-)，3.56(s，4H，-CH2-O-)，4.06(s，2H，-OH)。
实施例2：1,1-环丙基二甲醇的制备。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷27.20g(274.70mmol)、碘化钾2.07g(12.49mmol)、THF 240mL和无水碳酸钠52.94g(499.46mmol)，在搅拌条件下将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以丙二酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用THF洗涤，合并滤液和洗液后常压蒸除THF(可回收套用)，得到1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品40g(收率为89％)。粗品无需进一步纯化处理即可直接用于下一步反应。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入上步制得的1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品40g(214.82mmol)、无水THF 240mL和氯化铝57.29g(429.64mmol)，在搅拌条件下通过冰盐浴将混合物冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入硼氢化钠24.38g(644.46mmol)，加料完毕后，将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以1,1-环丙基二甲酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，再次通过冰盐浴将反应液冷却至0℃，加水240mL淬灭反应并继续搅拌3h，加入氯仿进行萃取(分3次，每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去氯仿(可回收套用)，再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，得到无色粘稠液体19.85g，即为1,1-环丙基二甲醇(两步总收率77％)。对所得产品进行核磁和沸点测试，其结果与实施例1中的数据基本一致。
实施例3：1,1-环丙基二甲醇的制备。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷37.08g(374.60mmol)、碘化钠18.75g(124.87mmol)、DMA 300mL和无水碳酸氢钾62.50g(624.33mmol)，在搅拌条件下将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以丙二酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用DMA洗涤，合并滤液和洗液后常压蒸除DMA(可回收套用)，得到1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品39.5g(收率为87％)。粗品无需进一步纯化处理即可直接用于下一步反应。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入上步制得的1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品39.5g(212.13mmol)、无水THP 300mL和氯化锌173.48g(1272.80mmol)，在搅拌条件下通过冰盐浴将混合物冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入硼氢化钾91.53g(1697.04mmol)，加料完毕后，将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以1,1-环丙基二甲酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，再次通过冰盐浴将反应液冷却至0℃，加水300mL淬灭反应并继续搅拌3h，加入二氯甲烷进行萃取(分3次，每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去二氯甲烷(可回收套用)，再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，得到无色粘稠液体20.32g，即为1,1-环丙基二甲醇(两步总收率80％)。对所得产品进行核磁和沸点测试，其结果与实施例1中的数据基本一致。
实施例4：1,1-环丙基二甲醇的制备。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷32.14g(324.65mmol)、碘化钾4.14g(24.97mmol)、DMF 200mL和无水碳酸钾75.93g(549.41mmol)，在搅拌条件下将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以丙二酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用DMF洗涤，合并滤液和洗液后常压蒸除DMF(可回收套用)，得到1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品41g(收率为91％)。粗品无需进一步纯化处理即可直接用于下一步反应。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入上步制得的1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品41g(220.19mmol)、无水THF 200mL和氯化锂42.35g(998.92mmol)，在搅拌条件下通过冰盐浴将混合物冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入硼氢化钾53.88g(998.92mmol)，加料完毕后，将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以1,1-环丙基二甲酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，再次通过冰盐浴将反应液冷却至0℃，加水200mL淬灭反应并继续搅拌3h，加入乙酸乙酯进行萃取(分3次，每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去乙酸乙酯(可回收套用)，再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，得到无色粘稠液体21.87g，即为1,1-环丙基二甲醇(两步总收率86％)。对所得产品进行核磁和沸点测试，其结果与实施例1中的数据基本一致。
实施例5：1,1-环丙基二甲醇的制备。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷32.14g(324.65mmol)、碘化钠3.75g(24.97mmol)、THF 200mL和无水碳酸钠58.23g(549.41mmol)，在搅拌条件下将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以丙二酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用THF洗涤，合并滤液和洗液后常压蒸除THF(可回收套用)，得到1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品40.5g(收率为90％)。粗品无需进一步纯化处理即可直接用于下一步反应。
向配有机械搅拌装置的四口烧瓶中加入上步制得的1,1-环丙基二甲酸二乙酯粗品42g(225.56mmol)、无水THF 200mL和氯化铝133.20g(998.92mmol)，在搅拌条件下通过冰盐浴将混合物冷却至0℃并保持温度恒定，分批加入硼氢化钠37.79g(998.92mmol)，加料完毕后，将反应体系加热回流，GC监控反应进度，以1,1-环丙基二甲酸二乙酯消失为反应终点。反应结束后，再次通过冰盐浴将反应液冷却至0℃，加水200mL淬灭反应并继续搅拌2h，加入乙酸乙酯进行萃取(分3次，每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去乙酸乙酯(可回收套用)再通过减压蒸馏的方式，在4mmHg的压力条件下收集馏程为92～95℃的馏分，得到无色粘稠液体21.07g，即为1,1-环丙基二甲醇(两步总收率83％)。对所得产品进行核磁和沸点测试，其结果与实施例1中的数据基本一致。
上述实施例仅用于解释和说明本发明的具体实施方案，而并不旨在限制本发明的保护范围。应当理解的是，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所披露的技术范围之内做出的修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。