一种2‑三氟甲基‑1,4‑萘醌衍生物的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-三氟甲基-1,4-萘醌衍生物的制备方法。

背景技术：

1,4-萘醌类化合物广泛存在于自然界中，很多具有生理或者药理活性的天然以及非天然分子中都含有该片段：

同时，1,4-萘醌类化合物也是一类重要的精细化工中间体，已被广泛地应用于医药、农药、增塑剂、香料、染料等行业，研究发现，1,4-萘醌类化合物有很好的防腐、杀菌、抗紫外线、抗炎和抗癌活性。

另一方面，由于三氟甲基(CF₃)具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性,将其引入到有机化合物中能够显著改变其酸性、偶极距、极性、亲脂性以及化学和代谢稳定性，因此，三氟甲基的引入成了近年来有机化学和药物化学研究的热点之一。然而，在萘醌上引入三氟甲基的报道并不多见。传统的2-三氟甲基-1,4-萘醌的合成方法需要通过五步反应(还原、羟基保护、溴化、三氟甲基化、氧化)来合成，这一多步合成路线原子经济性低，合成效率偏低，而且该方法需要1,4-萘醌作为原料，事实上，商品化的1,4-萘醌种类很少，导致其底物适用性不够理想。1 2-三氟甲基-1,4-萘醌的传统合成方法：

2013年，Szabó和王剑波等人相继报道了铜催化1,4-萘醌环直接C-H活化的三氟甲基化反应，实现了一种新的2-三氟甲基-1,4-萘醌类化合物的合成方法：

然而，这些反应都是基于1,4-萘醌为原料来设计的，和以上方法一样，同样受商品化1,4-萘醌种类少的限制，产物结构多样性较难实现。因此，发展不以1,4-萘醌为原料的2-三氟甲基-1,4-萘醌的一步合成法意义重大。

技术实现要素：

本发明提供了一种铜催化CF₃自由基引发芳基炔酮取代的苯甲醛的三氟甲基化/环化串联反应，该反应仅需要一步就能构建2-三氟甲基-1,4-萘醌骨架，而且，可以通过芳环上取代基(R¹和R²)的改变实现2-三氟甲基-1,4-萘醌衍生物的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单，对于合成2-三氟甲基-1,4-萘醌类天然产物或药物分子具有良好的应用价值。

本发明采用的技术方案为：

一种2-三氟甲基-1,4-萘醌的制备方法，包括如下步骤：

将铜催化剂、碱和结构式Ⅲ所示的togni试剂溶解在有机溶剂中，加入结构式Ⅱ所示的芳基炔酮取代的苯甲醛形成反应体系，反应体系在60℃反应10小时，经后处理得到结构式Ⅰ所示的2-三氟甲基-1,4-萘醌衍生物；

所述的togni试剂为1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，结构如式Ⅲ所示：

所述的芳基炔酮取代的苯甲醛如式Ⅱ所示：

所述的2-三氟甲基-1,4-萘醌衍生物结构如式Ⅰ所示：

式Ⅰ和式Ⅱ中，R¹为氢原子、氯或氟，R²选自氢原子、4-氟、4-氯、4-叔丁基、2-甲基、2-甲氧基、3-苯氧基、2,6-二甲基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基中的一种；

所述的碱为碳酸钾，所述的催化剂为溴化亚铜，所述的有机溶剂为乙腈。

所述的铜催化剂、碱、togni试剂、结构式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为0.2：1：2：1。

所述的反应在60℃反应进行，最优的反应时间为10小时。

优选条件的反应路线如下：

所述的反应完全后采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离等技术进行后处理，以得到高纯度的产物。

所述的萃取可采用乙酸乙酯作为萃取剂。

所述的洗涤可采用饱和食盐水洗。

所述的柱层析分离的条件为：硅胶300-400目，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10/1。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：1、一步实现2-三氟甲基-1,4-萘醌衍生物的合成，合成效率显著提高，原子和步骤经济性高；2、不采用1,4-萘醌为原料，可以通过芳环取代基(R¹和R²)的改变实现2-三氟甲基-1,4-萘醌衍生物的结构多样性合成，底物适用范围大大提高；3、反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，官能团兼容性好，以廉价的溴化亚铜为催化剂，具有良好应用前景；4、该反应是较为少见的已醛基捕获碳自由基合成羰基化合物的例子之一。故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。

具体实施方式

实施例1

取一支干燥的反应管，称入溴化亚铜(5.7mg,0.04mmol)、碳酸钾(27.6mg,0.2mmol)、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(126.4mg,0.4mmol)，抽真空换氮气，置换三次，然后加入溶于2mL干燥乙腈的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛1a(46.8mg,0.2mmol)。反应在60℃下搅拌10h后，加10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10/1)得到33.2mg黄色液体3a，收率55％。产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.20(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),8.12(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.50-7.45(m,3H),7.24-7.23(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.7,180.9,149.5,134.9,134.6,132.8(q,J＝27.2Hz),131.9,131.4,131.3,129.8,128.7(q,J＝1.6Hz),128.0,127.2,126.8,121.7(q,J＝277.8Hz)；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.29；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₇H₉F₃O₂([M+H]⁺),303.0627；found 303.0626.

反应式如下：

实施例2

除用结构式1b所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：50％，黄色固体，熔点103-105℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ:8.21(dd,J₁＝7.6Hz,J₂＝1.6Hz,1H),8.14(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.6,180.7,163.8(d,J＝250.7Hz),148.5,135.0,134.7,133.1(q,J＝27.2Hz),131.9,131.3,131.0,127.1,126.9,121.6(q,J＝279.4Hz),115.4,115.3；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.25,-110.69；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₇H₈F₄O₂([M+H]⁺),321.0533；found 321.0531.

反应式如下：

实施例3

除用结构式1c所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：52％，黄色固体，熔点69-71℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.19(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),8.12(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.18-7.17(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.4,180.6,148.3,136.2,135.1,134.8,133.1(q,J＝27.2Hz),131.8,131.2,130.2,129.6,128.4,127.2,126.9,121.6(q,J＝279.4Hz)；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.24；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₈H₁₁F₃O₃([M+H]⁺),337.0238；found 337.0233.

反应式如下：

实施例4

除用结构式1d所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：60％，黄色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.19(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),8.12(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),1.37(s,9H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.8,180.9,153.0,149.5,134.7,134.4,132.5(q,J＝27.2Hz),131.8,131.3,128.7(q,J＝1.5Hz),128.1,127.1,126.6,124.8,121.7(q,J＝279.4Hz),34.9,31.2；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:56.20；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₂₁H₁₇F₃O₂([M+H]⁺),359.1253；found 359.1253.

反应式如下：

实施例5

除用结构式1e所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：62％，黄色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.23(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝0.6Hz 1H),8.12(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),2.15(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.4,180.7,150.3,135.0(q,J＝1.5Hz),134.9,134.7,133.4(q,J＝27.2Hz),132.0,131.8,131.4,130.0,129.5,127.5(q,J＝3.0Hz),127.2,127.0,125.5,121.6(q,J＝277.8Hz),20.1；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-58.03；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₈H₁₁F₃O₂([M+H]⁺),317.0784；found 317.0781.

反应式如下：

实施例6

除用结构式1f所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外,其余操作步骤同实施例1,产率：63％,黄色固体,熔点124-126℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.20(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),8.12(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz 1H),7.84-7.78(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.07-7.04(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.0,180.8,156.4,147.7,134.6,134.4,133.6(q,J＝27.2Hz),132.0,131.7,131.2,129.4,127.1,126.8,121.7(q,J＝277.8Hz),121.1,120.3,110.8,55.8；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-58.56；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₈H₁₁F₃O₃([M+H]⁺),333.0733；found 333.0734.

反应式如下：

实施例7

除用结构式1g所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：58％，黄色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.18(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),8.12(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),7.14-7.11(m,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(t,J＝1.8Hz,1H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.4,180.7,157.0,156.8,148.8,135.0,134.7,133.1,132.8,131.8,131.3,130.0,129.5,127.2,126.9,123.8,123.4,121.6(q,J＝277.8Hz),119.9,119.3,119.0；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.42；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₂₃H₁₃F₃O₃([M+H]⁺),395.0890；found 395.0887.

反应式如下：

实施例8

除用结构式1h所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：61％，黄色固体，熔点：85-87℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.27(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),8.16(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.90(dt,J＝1.8Hz,1H),7.86(dt,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.4(d,J＝7.8Hz,2H),2.12(s,6H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.2,180.4,150.1,135.0,134.7,134.3,132.0,131.6,131.5,129.0,127.5,127.3,127.2,127.0,121.6(q,J＝279.4Hz),20.2；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-59.93；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₉H₁₃F₃O₂([M+H]⁺),331.0940；found 331.0939.反应式如下：

实施例9

除用结构式1i所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：55％，红色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.17(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.8Hz 1H),8.11(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.8,181.1,150.7,148.5,134.8,134.5,132.5(q,J＝27.2Hz),131.9,131.4,127.2,126.7,123.5,122.6,121.8(q,J＝277.8Hz),112.7,110.6,56.08,56.02；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.23；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₉H₁₃F₃O₄([M+H]⁺),363.0839；found 363.0837.

反应式如下：

实施例10

除用结构式1j所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：72％，红色固体，熔点126-128℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.17(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),6.46(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,6H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.6,180.9,152.9,149.3,139.4,134.9,134.7,132.8(q,J＝27.2Hz),131.8,131.3,127.2,126.8,126.4,121.7(q,J＝277.8Hz),106.6,61.1,56.3；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.43；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₂₀H₁₅F₃O₅([M+H]⁺),363.0944；found 363.0941.

反应式如下：

实施例11

除用结构式1k所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：61％，黄色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ：8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),1.37(s,9H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.0,180.1,153.4,149.6,141.7,134.9,132.7(q,J＝27.2Hz),132.5,130.1,128.8,128.6,127.8,127.1,125.0,121.6(q,J＝277.8Hz),35.0,31.3；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.19；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₂₁H₁₆ClF₃O₂([M+H]⁺),393.0864；found 393.0831.

反应式如下：

实施例12

除用结构式1l所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：63％，黄色固体，熔点：91-93℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.16(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝0.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.8Hz,1H),7.38(dt,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),7.29(m,2H),7.01(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),2.14(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:182.1,179.6,166.5(d,J＝258.8Hz),156.4,147.9,134.2(d,J＝8.3Hz),133.7(q,J＝28.1Hz),182.4,179.7,150.2,141.8,135.0,133.5(q,J＝27.2Hz),132.5,131.4,131.0,130.1,129.6,128.8,127.5,127.1,126.4,125.6,121.4(q,J＝279.4Hz),20.0；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-58.00；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₈H₁₀ClF₃O₂([M+H]⁺),351.0394；found 351.0391.

反应式如下：

实施例13

除用结构式1m所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：70％，红色固体，熔点：159-160℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.45(s,2H),3.93(s,3H),3.66(s,6H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:182.8,180.0,153.0,149.3,141.8,139.7,135.1,132.9(q,J＝28.7Hz),132.4,130.1,128.6,127.1,126.0,121.6(q,J＝279.4Hz),106.7,61.4,56.4；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.41,-100.69；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₂₀H₁₄ClF₃O₅([M+H]⁺),427.0555；found 427.0554.

反应式如下：

实施例14

除用结构式1n所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：58％，黄色固体，熔点96-98℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ:8.24(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.2Hz,1H),7.76(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),1.37(s,9H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:183.0,179.8,166.5(d,J＝259.7Hz),153.4,149.7,133.9(d,J＝9.1Hz),132.7(q,J＝28.7Hz),130.2(d,J＝9.1Hz),128.8(q,J＝1.5Hz),128.5,127.9,125.0,122.2(d,J＝22.7Hz),121.7(q,J＝277.8Hz),113.7(d,J＝22.7Hz),35.0,31.3；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-56.15,-100.39；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₂₁H₁₆F₄O₂([M+H]⁺),377.1159；found 377.1166.

反应式如下：

实施例15

除用结构式1o所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：61％，黄色固体，熔点90-92℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ:8.30(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝4.8Hz,1H),7.78(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝2.8Hz,1H),7.54(dt,J₁＝8.0Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.40(dt,J₁＝7.6Hz,J₂＝0.8Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),2.17(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:182.5,179.4,166.6(d,J＝259.7Hz),150.4,135.0,134.0(d,J＝7.6Hz),133.5(q,J＝27.2Hz),131.4,130.5,130.4,130.1,129.6,128.5,127.5(q,J＝1.5Hz),125.6,122.3(d,J＝22.6Hz),121.5(q,J＝277.8Hz),113.8(d,J＝2.3Hz),20.0；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-57.96,-100.11；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₈H₁₀F₄O₂([M+H]⁺),335.0690；found 335.0689.

反应式如下：

实施例16

除用结构式1p所示的芳基炔酮取代的苯甲醛代替实施事例1中结构式1a所示的2-(3-苯基丙炔酰基)苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：54％，黄色固体，熔点：142-144℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ:8.16(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.2Hz,1H),7.83(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃),δ:181.7,179.8,166.6(d,J＝259.7Hz),156.4,148.0,134.5(d,J＝7.6Hz),133.8(q,J＝27.2Hz),131.3,130.5(d,J＝9.1Hz),129.4,128.3,121.8(d,J＝22.7Hz),121.5(q,J＝277.8Hz),120.8,120.3,113.5(d,J＝24.2Hz),110.8,55.8；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃),δ:-58.72,-100.20；HRMS(ESI)(m/z):calcd for C₁₈H₁₀F₄O₃([M+H]⁺),351.0639；found351.0638.

反应式如下：