一种γ‑氨基丁酸半水合物晶体及其制备方法与流程

本发明涉及一种半水合物晶体及其制备方法，尤其涉及一种γ-氨基丁酸半水合物晶体及其制备方法。

背景技术：

γ-氨基丁酸，化学名称4-氨基丁酸，别名：氨酪酸、哌啶酸。分子式c4h9no2，分子量103.1，性状为白色或近白色结晶性粉末，是一种亲水性氨基酸，在水中极易溶。结构式如下：

γ-氨基丁酸是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，广泛分布于原核和真核生物中。在哺乳动物体内γ-氨基丁酸是一种抑制性神经递质，介导40％以上的抑制性神经信号，具有重要的生理功能，在医药和食品中具有广泛的应用前景。

在医药研究和应用中，γ-氨基丁酸具有降血压、抗惊厥、预防癫痫、改善睡眠、抗抑郁、改善脑细胞等机能。最新的研究表明，γ-氨基丁酸还具有防止皮肤老化、消除体臭、改善脂质代谢、防止动脉硬化和高效减肥等功能。在食品工业中，γ-氨基丁酸可用于制备食品添加剂、开发功能性乳制品和烘焙食品，还可以应用于运动食品和饮料行业。2009年9月27日，中国卫生部批准γ-氨基丁酸为新资源食品。

专利cn101928736a、cn103509831a、cn104531795a提出了通过蒸发浓缩和95％乙醇溶析结晶的方式来制备γ-氨基丁酸。专利cn102242161a提出了通过蒸发浓缩和冷却结晶的方式来制备γ-氨基丁酸。它们得到的产品均为γ-氨基丁酸无水物，产品晶型呈针状或片状，主粒径偏小且分布不均匀，堆密度低，流动性差；此外，无水γ-氨基丁酸的吸湿性强，暴露于空气中极易吸水聚结成块，不便于进一步地加工使用。

因此，有必要发明一种稳定性好、不易吸湿和聚结、主粒径大且分布均匀、堆密度高、流动性好的γ-氨基丁酸半水合物晶体及其制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种γ-氨基丁酸半水合物晶体及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体，该晶体的分子式为c4h9no2·0.5h2o，结构式如下：

进一步地，所述晶体的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.3°±0.2°、24.5°±0.2°、26.5°±0.2°、29.6°±0.2°、31.6°±0.2°、36.0°±0.2°、37.5°±0.2°、39.5°±0.2°处具有特征吸收峰。

进一步地，所述晶体的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.3°±0.2°、17.8°±0.2°、20.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.4°±0.2°、26.5°±0.2°、28.5°±0.2°、29.6°±0.2°、31.6°±0.2°、34.6°±0.2°、36.0°±0.2°、37.5°±0.2°、38.4°±0.2°、39.5°±0.2°处具有特征吸收峰。

进一步地，所述晶体经tga热重分析在120～180℃处具有7.9～8.1％的失重百分比，所述晶体经dsc差热分析在(225±2)℃处具有吸热特征峰。

本发明还公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将γ-氨基丁酸粗品加入水中，配成初始浓度为1.2～2.0g/ml的γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在5～10℃下恒温搅拌6～12小时，然后进行过滤、干燥处理，即得γ-氨基丁酸半水合物晶体。

优选地，所述步骤s2中将s1产品在5℃下恒温搅拌12h。

优选地，所述步骤s2中将s1产品在5℃下恒温搅拌9h。

优选地，所述步骤s2中干燥处理是指在温度为20～35℃，真空度为0～0.08mpa的条件下干燥8～12小时。

优选地，所述步骤s2中干燥处理是指在温度为35℃，真空度为0.08mpa的条件下干燥12小时。

优选地，所述步骤s2中干燥处理是指在温度为35℃，常压条件下干燥8小时。

本发明制备得到γ-氨基丁酸半水合物，是由于羧基上的氧和水分子形成氢键相互作用，使得两个γ-氨基丁酸分子和一个水分子连接。本发明通过悬浮结晶法来制备溶剂化物，是一种溶剂介导转晶过程，分为三个步骤：介稳晶型的溶解、稳定晶型的成核和稳定晶型的生长。通过对γ-氨基丁酸热力学基础特性研究发现，在一定的浓度和温度条件下的水溶液中，原料γ-氨基丁酸无水物的溶解度大，是介稳晶型，而产品γ-氨基丁酸半水合物的溶解度小，是稳定晶型，从热力学角度讲，溶液悬浮转晶过程是由介稳态的γ-氨基丁酸无水物逐渐溶解，然后结晶生成稳定态的γ-氨基丁酸半水合物。

本发明的有益效果是：

(1)本发明的γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性能好，不易吸湿，不易聚结，方便进一步地加工使用；

(2)本发明的γ-氨基丁酸半水合物晶体主粒径大且粒度分布均匀、堆密度高、流动性好；

(3)本发明制备的γ-氨基丁酸半水合物晶体的纯度≥99％；

(4)本发明制备γ-氨基丁酸半水合物晶体的方法简单易行、耗时短、效率高、耗能低，有利于大规模工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。

图1是本发明实施例1中γ-氨基丁酸半水合物晶体的x射线粉末衍射图；

图2是本发明实施例1中γ-氨基丁酸半水合物晶体的tga热重分析图和dsc差热分析图；

图3是本发明实施例1中γ-氨基丁酸半水合物晶体的sem图；

图4是本发明实施例1中γ-氨基丁酸半水合物晶体的粒度分布曲线；

图5是本发明实施例1中γ-氨基丁酸半水合物晶体在30℃下放置60天的x射线粉末衍射对比图。

具体实施方式

下面将结合本发明中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例中产品均采用日本理学的粉末x-射线衍射仪获得x-射线衍射数据。采用1050/70型的测角仪，cukα辐射，扫描速度为2度/分钟，将样品在水平背景石英板上轻微研磨并且涂抹，从而得到薄层。

本发明实施例中产品的粒度分布曲线均采用英国马尔文公司的mastesizer激光粒度分析仪测得。

实施例1

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将120gγ-氨基丁酸粗品加入100ml水中得到γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在5℃下恒温搅拌9小时，然后过滤得到滤饼，将滤饼在35℃、常压条件下干燥8小时至恒重，得到γ-氨基丁酸半水合物晶体产品，采用高效液相色谱法(hplc)检测产品的纯度为99.2％。

如图1所示、产品的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.3°、17.7°、20.6°、24.5°、25.5°、26.4°、28.6°、29.7°、31.7°、34.6°、36.0°、37.3°、38.4°、39.5°处有特征吸收峰；

如图2所示，tga热重分析表明产品在120～180℃处有7.94％的失水量，dsc差热分析表明产品在225℃具有吸热特征峰；

如图3-4所示，产品外观为块状，主粒径110μm、粒度分布均匀；且不易吸湿和聚结；

堆密度测试：原料γ-氨基丁酸粗品的堆密度为0.65g/ml，产品γ-氨基丁酸半水合物晶体的堆密度为0.85g/ml，可见产品的堆密度较高。

流动性测试：休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角，是粒子在粉体堆体积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得，是检验粉体流动性的好坏的最简便的方法。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。原料γ-氨基丁酸粗品的休止角为50°，产品γ-氨基丁酸半水合物晶体的休止角为38°，可见产品的流动性好。

如图5所示，将γ-氨基丁酸半水合物晶体产品置于培养皿中，在30℃的恒温恒湿箱中放置60天，分别于第30天和第60天取样测试x射线粉末衍射图，对比发现x-射线粉末衍射图谱未发生明显变化，晶体保持白色粉末状，说明γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性好。

实施例2

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将200gγ-氨基丁酸粗品加入100ml水中得到γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在5℃下恒温搅拌12小时，然后过滤得到滤饼，将滤饼在35℃、0.08mpa真空度条件下干燥12小时至恒重，得到γ-氨基丁酸半水合物晶体产品，采用高效液相色谱法(hplc)检测产品的纯度为99.6％。

产品的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.3°、17.8°、20.6°、24.5°、25.4°、26.5°、28.5°、29.6°、31.6°、34.6°、36.0°、37.5°、38.4°、39.5°处有特征吸收峰；

tga热重分析表明产品在120～180℃处有8.06％的失水量，dsc差热分析表明产品在223℃具有吸热特征峰；

产品外观为块状，主粒径100μm、粒度分布均匀；且不易吸湿和聚结、堆密度高、流动性好；

将γ-氨基丁酸半水合物晶体产品置于培养皿中，在30℃的恒温恒湿箱中放置60天，分别于第30天和第60天取样测试x射线粉末衍射图，对比发现x-射线粉末衍射图谱未发生明显变化，晶体保持白色粉末状，说明γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性好。

实施例3

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将135gγ-氨基丁酸粗品加入100ml水中得到γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在6℃下恒温搅拌8小时，然后过滤得到滤饼，将滤饼在25℃、0.05mpa真空度条件下干燥11小时至恒重，得到γ-氨基丁酸半水合物晶体产品，采用高效液相色谱法(hplc)检测产品的纯度为99.1％。

产品的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.1°、17.6°、20.4°、24.4°、25.3°、26.4°、28.3°、29.5°、31.5°、34.6°、35.9°、37.3°、38.3°、39.4°处有特征吸收峰；

tga热重分析表明产品在120～180℃处有8.02％的失水量，dsc差热分析表明产品在225℃具有吸热特征峰；

产品外观为块状，主粒径120μm、粒度分布均匀；且不易吸湿和聚结、堆密度高、流动性好；

将γ-氨基丁酸半水合物晶体产品置于培养皿中，在30℃的恒温恒湿箱中放置60天，分别于第30天和第60天取样测试x射线粉末衍射图，对比发现x-射线粉末衍射图谱未发生明显变化，晶体保持白色粉末状，说明γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性好。

实施例4

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将200gγ-氨基丁酸粗品加入100ml水中得到γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在10℃下恒温搅拌10小时，然后过滤得到滤饼，将滤饼在30℃、0.07mpa真空度条件下干燥12小时至恒重，得到γ-氨基丁酸半水合物晶体产品，采用高效液相色谱法(hplc)检测产品的纯度为99.5％。

产品的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.1°、17.6°、20.4°、24.4°、25.3°、26.4°、28.4°、29.4°、31.4°、34.5°、35.8°、37.3°、38.3°、39.3°处有特征吸收峰；

tga热重分析表明产品在120～180℃处有8.10％的失水量，dsc差热分析表明产品在224℃具有吸热特征峰；

产品外观为块状，主粒径96μm、粒度分布均匀；且不易吸湿和聚结、堆密度高、流动性好；

将γ-氨基丁酸半水合物晶体产品置于培养皿中，在30℃的恒温恒湿箱中放置60天，分别于第30天和第60天取样测试x射线粉末衍射图，对比发现x-射线粉末衍射图谱未发生明显变化，晶体保持白色粉末状，说明γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性好。

实施例5

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将150gγ-氨基丁酸粗品加入100ml水中得到γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在8℃下恒温搅拌8小时，然后过滤得到滤饼，将滤饼在35℃、常压条件下干燥8小时至恒重，得到γ-氨基丁酸半水合物晶体产品，采用高效液相色谱法(hplc)检测产品的纯度为99.4％。

产品的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.2°、17.7°、20.5°、24.4°、25.3°、26.5°、28.4°、29.5°、31.6°、34.7°、35.9°、37.4°、38.4°、39.3°处有特征吸收峰；

tga热重分析表明产品在120～180℃处有8.00％的失水量，dsc差热分析表明产品在227℃具有吸热特征峰；

产品外观为块状，主粒径106μm、粒度分布均匀；且不易吸湿和聚结、堆密度高、流动性好；

将γ-氨基丁酸半水合物晶体产品置于培养皿中，在30℃的恒温恒湿箱中放置60天，分别于第30天和第60天取样测试x射线粉末衍射图，对比发现x-射线粉末衍射图谱未发生明显变化，晶体保持白色粉末状，说明γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性好。

实施例6

本发明公开了一种γ-氨基丁酸半水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

s1.将120gγ-氨基丁酸粗品加入100ml水中得到γ-氨基丁酸悬浮液；

s2.将s1产品在10℃下恒温搅拌6小时，然后过滤得到滤饼，将滤饼在20℃、0.05mpa真空度条件下干燥9小时至恒重，得到γ-氨基丁酸半水合物晶体产品，采用高效液相色谱法(hplc)检测产品的纯度为99.2％。

产品的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.2°、17.7°、20.5°、24.5°、25.3°、26.5°、28.4°、29.6°、31.5°、34.6°、35.9°、37.4°、38.4°、39.4°处有特征吸收峰；

tga热重分析表明产品在120～180℃处有7.90％的失水量，dsc差热分析表明产品在226℃具有吸热特征峰；

产品外观为块状，主粒径90μm、粒度分布均匀；且不易吸湿和聚结、堆密度高、流动性好；

将γ-氨基丁酸半水合物晶体产品置于培养皿中，在30℃的恒温恒湿箱中放置60天，分别于第30天和第60天取样测试x射线粉末衍射图，对比发现x-射线粉末衍射图谱未发生明显变化，晶体保持白色粉末状，说明γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性好。

本发明制备得到γ-氨基丁酸半水合物，是由于羧基上的氧和水分子形成氢键相互作用，使得两个γ-氨基丁酸分子和一个水分子连接。本发明通过悬浮结晶法来制备溶剂化物，是一种溶剂介导转晶过程，分为三个步骤：介稳晶型的溶解、稳定晶型的成核和稳定晶型的生长。通过对γ-氨基丁酸热力学基础特性研究发现，在一定的浓度和温度条件下的水溶液中，原料γ-氨基丁酸无水物的溶解度大，是介稳晶型，而产品γ-氨基丁酸半水合物的溶解度小，是稳定晶型，从热力学角度讲，溶液悬浮转晶过程是由介稳态的γ-氨基丁酸无水物逐渐溶解，然后结晶生成稳定态的γ-氨基丁酸半水合物。

本发明的有益效果是：

(1)本发明的γ-氨基丁酸半水合物晶体稳定性能好，不易吸湿，不易聚结，方便进一步地加工使用；

(2)本发明的γ-氨基丁酸半水合物晶体主粒径大且粒度分布均匀、堆密度高、流动性好；

(3)本发明制备的γ-氨基丁酸半水合物晶体的纯度≥99％；

(4)本发明制备γ-氨基丁酸半水合物晶体的方法简单易行、耗时短、效率高、耗能低，有利于大规模工业化生产。

以上所述是本发明的优选实施方式，应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。