本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种6-磷酰基菲啶类衍生物的制备方法。
背景技术：
含磷有机分子作为一类重要的有机化合物被广泛应用于有机合成化学、药物化学及材料化学等多种领域中。同时，有机磷作为一类重要的配体,在金属催化的有机合成化学与配位化学中也起到了至关重要的作用。
菲啶不仅是许多天然产物的核心结构单元，也是许多重要药物分子的基本骨架。许多包含有菲啶骨架的分子都表现出了抗癌抗菌的生物活性。将磷原子引入到菲啶骨架中具有潜在的应用价值。
近年来，6-磷酰基菲啶类化合物的合成方法引起了广泛关注，此类化合物的制备方法主要是以联苯基异腈和二芳基氧磷为原料，在无机氧化剂，或者光催化剂条件下通过自由基反应合成(Org.Lett.2014,16,250–253；Tetrahedron.2014,70,6985–6990；Org.Lett.,2016,18,4928–4931)。然而，这些制备方法具有明显的缺点：1)原料联苯基异腈难以制备；2)这些方法都使用过量的氧化剂，后处理复杂，生产成本高；3)反应所需至少为2.5倍当量二芳基氧磷，浪费大量原料，反应条件苛刻，不符合原子经济性，缺乏实用价值。
技术实现要素：
本发明提供一种6-磷酰基菲啶类衍生物的制备方法。在本发明里我们利用2-联苯基异硫氰酸酯和二芳基氧磷的反应，制备了一系列6-磷酰基菲啶类衍生 物，提供了一种价格低廉，环境友好的合成方法，更加简便高效地合成6-磷酰基菲啶类衍生物，所述6-磷酰基菲啶类衍生物具有式Ⅰ所示的结构：
式I中，R1为氢原子、甲基、甲氧基、氟原子、苯基；R2为氢原子、甲基、氯原子；Ar为苯基、取代苯基，取代基为甲基、甲氧基、氟原子。
本发明所涉及的合成6-磷酰基菲啶类衍生物，其反应方程式如式II：
本发明的6-磷酰基菲啶衍生物的制备方法具体过程如下：
在一定的反应温度，溶剂和催化剂中，用2-联苯基异硫氰酸酯和二芳基氧磷为原料合成6-磷酰基菲啶类衍生物。
联苯基异硫氰酸酯的用量是二芳基氧磷用量的1.5倍，反应温度为110℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为四水合醋酸锰。
具体实施步骤是向反应器中加入二芳基氧磷，2-联苯基异硫氰酸酯，四水合醋酸锰，N,N-二甲基甲酰胺，将体系放入110℃油浴中搅拌。反应结束后，将体系冷却后，加入乙酸乙酯稀释体系，用饱和氯化钠溶液分六次进行洗涤，合并有机相，加入硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，用洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)柱层析分离得产品。
本发明的有益效果为：本发明提供的6-磷酰基菲啶类衍生物的合成方法科学合理，避免了使用过量的氧化剂和二芳基氧磷，减少了生产成本，而且还具有合成方法简单、产率高、产品易于纯化等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物3a的1H NMR和13C NMR图谱；
图2为实施例5制备的化合物3e的1H NMR和13C NMR图谱；
图3为实施例9制备的化合物3i的1H NMR和13C NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细的说明；
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
6-磷酰基菲啶3a的制备
向10ml的厚壁耐压管中，加入联苯基异硫氰酸酯1a(0.4mmol,84.4mg)，二芳基氧磷2a(0.6mmol,121.2mg)，四水合醋酸锰(0.4mmol,98.1mg)，加入N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，加料完毕后，于110℃下反应6.0h。反应体系冷却后，加入10ml乙酸乙酯稀释反应体系，并用30ml饱和氯化钠溶液分六次进行洗涤，合并有机相，加入硫酸镁干燥30分钟，过滤，滤液旋转蒸发浓缩得到粗产物。粗产物用洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)柱分离(200-300目硅胶)，得到白色固体产品经NMR,证实为6-磷酰基菲啶3a，其产率为68％。
谱图解析数据3a：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43-7.47(m,4H),7.50-7.54(m,2H),7.68-7.76 (m,3H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.92-7.96(m,4H),8.06(t,J＝4.6Hz,1H),8.61(t,J＝4.6Hz,1H),8.67(d,J＝8.2Hz,1H),9.51(d,J＝7.9Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ122.2,124.4,128.0,128.2(d,J＝10.9Hz),128.6,128.7,128.8,131.2(d,J＝14.2Hz),131.7,132.4(d,J＝6.5Hz),133.4,142.8(d,J＝21.9Hz),156.9(d,J＝128.3Hz).
实施例2
用1b代替实例1中的1a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3b：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ2.56(s,3H),7.42-7.45(m,4H),7.51(t,J＝7.3Hz,2H),7.65-7.72(m,3H),7.94(q,J＝6.3Hz,4H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.54(d,J＝3.7Hz,2H),9.33(s,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.9,121.9,124.4,127.7,128.1(d,J＝12.0Hz),128.7,130.5,131.0,131.6,132.3(d,J＝8.0Hz),132.8(d,J＝16.4Hz),133.6,138.1,142.4(d,J＝23.9Hz),156.3(d,J＝128.7Hz).
实施例3
用1c代替实例1中的1a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3c：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.94(s,3H),7.43-7.48(m,5H),7.64(t,J＝7.4Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,2H),7.97(q,J＝6.3Hz,4H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H), 8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.54(d,J＝9.1Hz,1H),9.03(d,J＝2.2Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ55.6,107.5,121.6,122.6,123.6,124.5,127.1,127.6,128.1(d,J＝11.4Hz),128.8,129.4(d,J＝22.9Hz),131.1,131.6,132.3(d,J＝7.9Hz),132.6,133.5,142.1(d,J＝22.8Hz),155.5(d,J＝129.6Hz),158.8.
实施例4
用1d代替实例1中的1a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3d：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.46-7.54(m,6H),7.60(t,J＝7.0Hz,1H),7.73(q,J＝6.8Hz,2H),7.96(q,J＝6.3Hz,4H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(d,J＝7.3Hz,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),9.33(dd,J＝1.9,9.8Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ113.2(d,J＝23.3Hz),120.5(d,J＝23.9Hz),121.9,124.0,124.5(d,J＝8.0Hz),128.2(d,J＝12.2Hz),128.6,129.0(d,J＝9.2Hz),129.2,129.3(d,J＝6.4Hz),131.2,131.8,132.3(d,J＝9.0Hz),133.2,142.4(d,J＝21.9Hz),156.0(dd,J＝3.8,128.3Hz),161.3(d,J＝249.3Hz).
实施例5
用1e代替实例1中的1a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3e：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.44-7.48(m,6H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.71(t,J＝9.5Hz,4H),7.98-8.02(m,4H),8.07-8.11(m,2H),8.58(d,J＝6.4Hz,1H),8.68(d,J＝8.7Hz,1H),9.84(s,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ122.1,122.7,124.2,126.4,127.5,127.8,128.2(d,J＝12.1Hz),128.4,128.6,128.9,129.0,130.0,131.1,131.6,132.2(d,J＝9.0Hz),133.5,140.1(d,J＝55.2Hz),142.7(d,J＝22.9Hz),157.0(d,J＝128.7Hz).
实施例6
用1f代替实例1中的1a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3f：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ2.63(s,3H),7.72-7.45(m,4H),7.49-7.54(m,3H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.93(q,J＝6.6Hz,5H),8.37(s,1H),8.63(d,J＝7.93Hz,1H),9.48(d,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ22.1,121.6,122.0,124.2,127.7,128.1(d,J＝11.0Hz),128.5,130.4,130.8(d,J＝18.9Hz),131.6,132.3(d,J＝7.1Hz),132.8,133.6,139.0,141.2(d,J＝23.4Hz),155.6(d,J＝129.4Hz).
实施例7
用1g代替实例1中的1a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3g：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43-7.46(m,4H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.64(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.85-7.93(m,5H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.6(s,1H),9.50(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ121.8,122.1,125.5,128.2(d,J＝11.0Hz),128.7(d,J＝26.3Hz),129.3,131.3,131.8,132.3(d,J＝7.4Hz),132.6,133.2,134.9,141.1(d,J＝22.9Hz),157.4(d,J＝127.7Hz).
实施例8
用2b代替实例1中的2a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3h：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ2.38(s,6H),7.24(s,4H),7.66-7.71(m,3H),7.81(t,J＝9.6Hz,5H),8.06(t,J＝4.6Hz,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),8.64(d,J＝7.7Hz,1H),9.52(d,J＝7.9Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.6,122.0,124.3,127.8,128.6,128.7(d,J＝5.4Hz),128.9(d,J＝11.8Hz),129.4,130.3,130.9,131.2,132.3(d,J＝8.0Hz),132.5,142.0,142.8(d,J＝22.9Hz),157.4(d,J＝125.7Hz).
实施例9
用2c代替实例1中的2a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3i：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.82(s,6H),6.95(q,J＝3.5Hz,4H),7.67-7.73(m,3H),7.84(q,J＝6.64Hz,5H),8.07(t,J＝4.6Hz,1H),8.59(t,J＝4.58Hz,1H),8.65(d,J＝8.06Hz,1H),9.53(d,J＝8.54Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ55.2,113.7(d,J＝12.0Hz),122.0,124.1(d,J＝34.9Hz),124.9,127.8,128.6(d,J＝13.9Hz),131.0(d,J＝28.2Hz),132.5,134.1(d,J＝8.0Hz),142.7(d,J＝22.9Hz),157.6(d,J＝127.7Hz),162.2.HRMS(ESI-TOF,[M+H]+):calcd for C27H23NO3P,440.1410,found 440.1410.
实施例10：
用2d代替实例1中的2a，其它实验条件同实例1，实验结果见表1。
谱图解析数据3j：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.13-7.17(m,4H),7.70-7.77(m,3H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.96(m,4H),8.06(t,J＝4.8Hz,1H),8.62(t,J＝4.6Hz,1H),8.68(d,J＝8.2Hz,1H),9.48(d,J＝8.5Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ 115.6(dd,J＝13.6,20.7Hz),122.2,124.4,127.7(d,J＝23.9Hz),128.2(d,J＝43.9Hz),128.2,128.9(d,J＝21.6Hz),131.1(d,J＝25.9Hz),132.6(d,J＝5.6Hz),134.7(t,J＝8.8Hz),142.6(d,J＝23.9Hz),156.3(d,J＝130.6Hz),165.1(d,J＝252.3Hz).HRMS(ESI-TOF,[M+H]+):calcd for C25H17F2NOP,416.1010,found 416.1010.
表1