本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶及其是制备方法。
背景技术：
结直肠癌是全世界第三大最常见癌症，也是美国男性和女性癌症死亡的第三大原因。全球每年至少有50万患者死于该病，我国结直肠癌发病率和死亡率也在逐年升高。根据2016年我国恶性肿瘤发病和死亡分析大数据研究报道，我国的结直肠癌每年新发病例33.1万人，发病率在全部恶性肿瘤中排名第四位；每年死于该病的患者有15.9万人，死亡率则位居癌症死亡原因第五位。在美国结直肠癌成为发病率第三高的恶性肿瘤，每年有超过10.6万人被诊断患结直肠癌。
5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶是地匹福林盐酸盐(Tipiracil HCl)的重要中间体。地匹福林盐酸盐全名为5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。地匹福林盐酸盐是Taiho(日本大冢制药的子公司)开发用于治疗不可切除的晚期或复发型结直肠癌药物Lonsurf(TAS-102)的复方组成成分之一。Lonsurf于2014年3月24日于日体上市，是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂(地匹福林盐酸盐)的复方。
目前，文献公开的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法最早由Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)中的制备方法，其合成路线为：
该合成路线中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料通过4步反应得到5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶(化合物1)，文献报道的总收率仅为18％，且化合物2溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯化相当困难，大大增加了其制备成本产物的质量和生产成本。缺点：路线长，成本高。
专利“5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法”(申请号为CN201410113627.8)公开了上述路线的改进方法，其合成路线：
该合成路线中化合物3先发生了5位的氯代反应得到化合物4，化合物4然后再进行6位醛基的还原和氯代，使化合物4与化合物5的溶解性与化合物2的溶解性相比有了很大改善。然而缺点是：合成路线长，合成成本高。
其他专利，如US6159969、CN103788075公开的制备方法，与WO9630346类似或相同；其合成路线如下：
该合成路线由化合物2通过氯代制备得到化合物1；而实际操作中，由于化合物2溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，反应正向进行阻碍很大，导致化合物6在反应过程中消耗不完而残留，形成杂质且难以除去；大规模生产难以获得纯度足够的合格品，纯化成本非常高；从而不利于工业化，成本高。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以解决现有5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶合成方法合成路线长、合成成本高、氯代不完全、产品纯度低的问题，所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始物料，通过两步氯代先将氯原子引入化合物结构，再与尿素关环得到目标物，具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、适于工业化生产等优点。
本发明的第二目的在于提供一种所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法所制备的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶，该5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有纯度高等优点，纯度大于96％，最高可以达到99.4％。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)、以乙酰乙酸乙酯为原料，通过氯化反应制备得到4-氯乙酰乙酸乙酯，4-氯乙酰乙酸乙酯再经过氯化反应，得到2,4-二氯乙酰乙酸乙酯；
(2)、将步骤(1)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯与尿素在酸性溶剂中，加热条件下反应制得5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。
本申请所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始物料，通过两步氯代先将氯原子引入化合物结构，再与尿素关环得到目标物，具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、适于工业化等优点。具体合成历程如下：
与现有技术相比，乙酰乙酸乙酯氯代完全，并且化合物7易溶于有机溶剂，易与产物分离，通过过滤即可制得5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。
优选的，在步骤(1)中，两次所述氯化反应具体为所述乙酰乙酸乙酯与磺酰氯进行反应；优选的，所述反应温度为0～5℃，反应时间8～9小时。
磺酰氯用作氯化剂，在0℃时加入乙酰乙酸乙酯，并维持在反应温度为0～5℃，以保证氯代完全。
优选的，在步骤(2)中，所述酸性溶液为浓硫酸和多聚磷酸中的一种或者二者的混合物，优选的酸性溶液为多聚磷酸。
酸性溶液起到催化的作用。优选的多聚磷酸是一种无色透明黏稠状液体，具有腐蚀性，多聚磷酸为质子酸，能溶解多种低分子及高分子有机化合物。
优选的，在步骤(2)中，所述2,4-二氯乙酰乙酸乙酯与所述酸性溶液的质量比为1：(3～10)，优选的质量比为1：(5～6)，更优选的质量比为1:6。
优选的，在步骤(2)中，所述2,4-二氯乙酰乙酸乙酯与所述尿素的摩尔比为1：(0.9～1.2)，优选的摩尔比为1：(1.0～1.1)，更优选的摩尔比为1：1.05。
2,4-二氯乙酰乙酸乙酯与尿素发生闭环反应，优选的，尿素比2,4-二氯乙酰乙酸乙酯略微过量。
优选的，在步骤(2)中，所述反应的温度为80～150℃，优选的反应的温度为90～100℃，进一步优选的反应的温度为90℃。
优选的，在步骤(2)中，所述反应的时间为8～24小时，优选的反应的时间为15～20小时，进一步优选的反应的时间为16小时。
上述反应过程中，反应条件简单，温度易控制，适于工业化生产。
优选的，在步骤(2)中，所述过滤的步骤后，还包括以下过程：
将过滤得到的滤饼用乙酸乙酯进行淋洗。
如上所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法所制备的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。
优选的，所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的纯度≥96.0。
制备得到的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的纯度≥96.0，最高可以达到99.4％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本申请所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始物料，通过两步氯代先将氯原子引入化合物结构，再与尿素关环得到目标物，从而解决了现有技术中，存在的氯代反应进行不完全的问题，具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、适于工业化生产等优点。
(2)本申请所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，采用多聚磷酸作为氯代催化剂，氯代反应完全。
(3)本申请所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法所制备的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有纯度高等优点，纯度大于96％，最高可以达到99.4％。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、在0℃下，三口瓶中依次加入100克4-氯乙酰乙酸乙酯，500ml二氯甲烷，在0℃搅拌，然后缓慢滴加86.17克磺酰氯，保持温度在0-5℃，反应8小时，反应完毕，浓缩，减压蒸馏得2,4-二氯乙酰乙酸乙酯75克；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至100℃，反应16小时，反应完毕，降温至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶15克。
实施例2
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至100℃，反应14小时，反应完毕，降温至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶21克。
实施例3
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至90℃，反应16小时，反应完毕，降温至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶19.5克。
实施例4
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至120℃，反应10小时，反应完毕，降温至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶12.75克。
实施例5
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10.71克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至90℃，反应16小时，反应完毕，降温至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶25.5克。
实施例6
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素12.24克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至90℃，反应20小时，反应完毕，降温至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶15克。
实施例7
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10.71克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸100克，开启机械搅拌，升温至100℃，反应24小时，反应完毕，降温至50℃，加入100ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶18克。
实施例8
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素12.24克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸100克，开启机械搅拌，升温至90℃，反应10小时，反应完毕，降温至50℃，加入100ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶23.25克。
实施例9
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素10.71克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，开启机械搅拌，升温至90℃，反应8小时，反应完毕，降温至50℃，加入100ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶15克。
实施例10
本实施例所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)、同实施例中的步骤(1)；
(2)、室温下，三口瓶中依次加入尿素12.24克、步骤(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸300克，开启机械搅拌，升温至100℃，反应16小时，反应完毕，降温至50℃，加入300ml水，降至20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得浅棕色固体5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶22.5克。
实验例1产物核磁共振氢谱和质谱测试
对产物进行核磁共振氢谱和质谱测试，结果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：11.72(s，1H),11.58(s，1H),4.47(s，2H)；
ESIMS：195.2[M+H]+；
实验结果表明，所制备的产品为：
5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶
实验例2产品收率和纯度测试
对本申请实施例1-10所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶进行收率和采用高效液相色谱测试其纯度，并采用气象色谱测试实施例1中步骤(1)的中间产物2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的纯度和收率。
实验结果如表1所示。
实验结果表明，本申请所提供的制备5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法所制备的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有纯度高等优点，纯度大于96％，最高可以达到99.4％，收率可以达到79.5％。
综上所述，本申请所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始物料，通过两步氯代先将氯原子引入化合物结构，再与尿素关环得到目标物，具有原料易得、操作简单、方法可靠、成本低、适于工业化生产等优点。所制备的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有纯度高等优点，纯度大于96％，最高可以达到99.4％。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。