本发明涉及药物合成技术领域中的一种用阿扎那韦单体制备硫酸阿扎那韦的方法。
背景技术：
艾滋病在世界各地的快速蔓延,促使抗艾滋病毒药物市场产销两旺。HIV药物的市场在未来10年内将增长40％，从2013年的119亿美元到2022年的168亿美元。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂,是艾滋病治疗的一个里程碑。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂,1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。
蛋白酶抑制剂的机理是能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成，阻碍病毒的成熟。PIs是上世纪90年代研制出的非常有效的抗病毒药物，它的出现大大延长了艾滋病感染者的寿命。
硫酸阿扎那韦(atazanavir sulfate)由瑞士的诺华(Novartis)公司研制，后授权给德国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb),并最终由后者研发上市的一种HIV蛋白酶抑制剂,商品名为Reyataz,化学名(3S,8S,9S,12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙炔)-8-羟基-4,11-双氧基-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五硝基复合癸二酸二甲酯硫酸盐(1：1),于2003年06月20日获FDA批准上市,临床上可单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。相对于其它蛋白酶抑制剂，硫酸阿扎那韦具有两个显著优点：首先它是唯一准许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三脂含量，而这是其他所有蛋白酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。
目前，硫酸阿扎那韦的工业合成路线主要是以(1S)-1-(2R)-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯和2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为原料,首先合成母核结构，然后脱Boc保护基、成盐酸盐、碱性游离、然后在缩合剂催化下，再与MOC-L-叔亮氨酸进行成酰胺反应得阿扎那韦单体，最后与稀硫酸成盐得成品。无论采用何种工艺路线,阿扎那韦单体均是合成硫酸阿扎那韦的必需原料。
文献报道的关于阿扎那韦单体与硫酸成盐合成方法主要有CN103664753A报道的将阿扎那韦单体置于于丙酮与DMSO或DMF的混合溶剂中与浓硫酸在35-50℃下成盐,摩尔收率在95％以上。CN102911113A报道的将阿扎那韦单体室温下溶解于丙酮或异丙醇的溶剂中直接与5M浓度的稀硫酸成盐,摩尔收率在93％以上。另外,还有许多相关文献报道了采用阿扎那韦单体与硫酸成盐的方法,但大同小异,基本上都类似上述已描述的两种方法。这两种成盐方法都有一个致命的缺陷就是要求原料阿扎那韦单体纯度一般在95％以上,否则制备出来的硫酸阿扎那韦成品质量是很容易不合格的,如将不合格的硫酸阿扎那韦再溶解进行重新精制,又有一定的困难,因为硫酸阿扎那韦几乎不溶于水或常规有机溶媒。如将不合格的硫酸阿扎那韦加碱游离得阿扎那韦单体,精制单体后,再重新成盐,导致整个工艺成本提升和操作步骤长和繁琐，这是企业们最不希望看到的。因此，研制开发一种用阿扎那韦单体制备硫酸阿扎那韦的方法一直是急待解决的新课题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种用阿扎那韦单体制备硫酸阿扎那韦的方法，利用阳离子交换树脂催化合成硫酸阿扎那韦的方法，本发明的方法具有反应条件温和、反应速率较快、转化率和选择性高、对阿扎那韦单体原料纯度无要求、产品质量好、催化剂阳离子交换树脂使用寿命长、容易回收再生等优点。
本发明的目的是这样实现的：一种制备硫酸阿扎那韦的方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)将阿扎那韦单体用乙醇溶解稀释后,经过阳离子交换树脂柱进行解离和交换,充分吸附至树脂上；
(2)用乙醇和纯化水分别洗涤阳离子交换树脂柱；
(3)用洗脱剂洗脱阳离子树脂交换柱，直至下面的流出液中不再含有阿扎那韦单体；
所述的阳离子交换树脂为732强酸性阳离子交换树脂；所述的阳离子交换树脂的质量为阿扎那韦单体质量的1-6倍,优选2.27-3.79倍；在步骤(3)中，所述的洗脱剂为质量含量为1-10％的稀硫酸,优选2％的稀硫酸；在步骤(1)中，所述吸附的温度为10-50℃，优选温度为20-30℃；在步骤(3)中，所述洗脱的温度为10-50℃，优选温度为20-30℃；所述方法还包括步骤(4)，用洗脱剂洗脱阳离子树脂交换柱后，浓缩洗脱剂,再加入丙酮进行结晶得成品硫酸阿扎那韦。
本发明的反应式如下:
本发明要点在于用阿扎那韦单体制备硫酸阿扎那韦的方法。具体原理:⑴催化剂阳离子交换树脂使用寿命长、容易回收再生；⑵在合成过程中通过732强酸性阳离子交换树脂(其重量克数优选为阿扎那韦单体重量克数2-3倍)进行吸附阿扎那韦单体,用乙醇和纯化水分别洗涤阳离子交换树脂柱,目的主要是洗除不吸附到树脂上的有机或无机相关杂质,再采用最优选的2％稀硫酸进行洗脱,浓缩洗脱液,最后加入丙酮进行结晶得成品硫酸阿扎那韦,这样可以绿色环保、原料成本低、操作简易、收率高等效果。
一种用阿扎那韦单体制备硫酸阿扎那韦的方法与现有技术相比，对原料阿扎那韦单体的纯度无要求,该方法绿色环保，具有反应条件温和、转化率和选择性高、对阿扎那韦单体原料纯度无要求、产品质量好等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例一：硫酸阿扎那韦的合成
将纯度为84.0％41.9g(折纯量35.2g,50.0mmol)阿扎那韦单体溶解于175mL的乙醇中，20-30℃下搅拌液体至澄清透明，倒入含有80g已活化的732强酸阳离子交换树脂柱中(直径200mm，流速2～3滴/秒)，进行解离和交换，待产品全部吸附到树脂后，再分别用约200mL乙醇和400mL纯化水洗涤树脂，除去未吸附到树脂上的粘连有机和无机杂质。20-30℃下用2％稀硫酸(1.2L)洗脱树脂柱再进行解离和交换(洗脱液经TLC检测至无阿扎那韦单体为止)，浓缩洗脱液至原体积的1/5～1/6，于50℃加入0.3克767型针剂炭进行脱色20min，过滤，再向热的滤液中滴加200mL丙酮，自然降至20-30℃，再搅拌5～6h，过滤，滤饼用15mL丙酮洗涤，得白色粉末状固体硫酸阿扎那韦38.3g，收率95.2％，HPLC法测纯度99.9％，mp 200～202℃,ESI-MS m/z:705.2[M+H]+。1H NMR:(DMSO-d6,300MHz)δ:9.34(s,1H),9.1(d,J＝4.1Hz,1H),8.59(t,J＝8.1Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(m,2H),8.30(t,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(m,1H),7.31(d,J＝4.7Hz,1H),7.27(m,3H),7.08(d,J＝9.4Hz,1H),7.02(d,J＝9.3Hz,1H),4.20(m,1H),3.96(m,2H),3.74(d,J＝9.4Hz,1H),3.61(m,2H),3.63(s,3H),3.61(s,3H),2.90-2.63(m,2H),0.89(s,9H),0.76(s,9H)；
实施例二：硫酸阿扎那韦的合成
将纯度为78.4％53.8g(折纯量42.2g,60.0mmol)阿扎那韦单体溶解于185mL的乙醇中，35-40℃搅拌液体至澄清透明，直接倒入含有160g 732强酸阳离子交换树脂柱中(实施例1中用过的离子交换柱，未经进一步处理)，进行解离和交换，待产品全部吸附到树脂后，再分别用约250mL乙醇和420mL纯化水洗涤树脂，除去未吸附到树脂上的粘连有机和无机杂质。20-30℃下用2％稀硫酸(1.4L)洗脱树脂柱再进行解离和交换(洗脱液经TLC检测至无阿扎那韦单体为止)，浓缩洗脱液至原体积的1/5～1/6，于50℃加入0.3克767型针剂炭进行脱色20min，过滤，再向热的滤液中滴加250mL丙酮，自然降至35-40℃，再搅拌7～8h，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，得白色粉末状固体硫酸阿扎那韦45.3g，收率94.1％，HPLC法测纯度99.8％。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。