本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体而言，本发明涉及一种他喷他多中间体的制备方法。
背景技术：
具有优异镇痛活性和非常好耐受性的1-苯基-3-二甲胺基丙烷类活性化合物，特别是他喷他多，结构如下式所示：
化学名称为(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸，已于2008年11月上市，是由德国Gruenenthal公司研制的一个新型兼有MOR(μ-阿片受体)激动和NE(去甲肾上腺素)再摄取抑制双重作用方式的中枢镇痛药，用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。
研究结果显示，他喷他多对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于吗啡和曲马朵之间，比等效镇痛剂量的强阿片类药吗啡更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，且比其更不易产生镇痛耐受和躯体依赖。同时，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，双重作用由单一分子起作用，比弱阿片类药曲马多(左旋、右旋对映异构体的外消旋混合物，起MOR激动和NE重吸收抑制作用的是不同构型的对映异构体分子及其代谢产物)有更好的疗效。他喷他多将在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
现有技术已经报道多种他喷他多合成方法：如EP693475公开了以1-二甲胺基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，与间甲氧基溴化镁发生格氏反应，经手性柱分离，卤化，还原脱卤，再脱去保护基制得未成盐的他喷他多，收率约为17％。
WO2004108658和WO2005000788进行了改进，在手性柱分离得到(2S，3S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇后，脱水，催化氢化，再过柱分离，脱保护基制得未成盐的他喷他多，收率约为35％。此法酸化后会形成顺式和反式烯，再催化氢化得到(2R，3R)和(2R，3S)构型化合物比例约为4∶1，浪费严重，经济效益差。
CN101495445公开了以间烷氧基苯甲酮衍生物为起始原料，通过格氏反应，最终合成他喷他多。CN101495447公开了以(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇为起始原料，通过酰化试剂酰化，经过催化氢解，酸化成盐得到最终产物，但是最终收率和纯度仍然较低。
CN102711461公开了利用1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮为起始原料，与膦酸酯化合物之间发生HWE反应，最终得到产物，但该法生产过程较为复杂，不适合工业化生产。
CN102320984公开了(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法。该方法是在一定温度下，在惰性溶剂中，加入碱性物质，于碱性条件下经wittig反应或者Horner-Emmons-Wittig反应。就单一步骤而言，该方法具有合成路线短，操作简便，各步反应条件温和，但如何制备得到(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺仍然存在问题。
CN102958868公开了一种用于合成他喷他多的新方法，所述烷基化具有高度的立体选择性，这种取代使酮式-烯醇式平衡向着所需的对映异构体移动并且增强了化合物中存在的立体中心的能力，所述能力在于定向发生有机金属化合物在羰基上向着所需的立体异构体的亲核加成。但是该方法难以在工业生产中进行大规模应用，而且最终产物的纯度并不高。
CN104803861公开了一种合成盐酸他喷他多的制备方法，其通过手性催化的方式，通过反应直接得到所要的手性异构体，该方法虽然缩短了路线，但是原料利用率不高，增加了成本。
另外，现有技术中也存在利用曼尼希反应合成该中间体的方法，具体方法如下所示：
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技术实现要素：
本发明目的在于提供一种反应条件温和、步骤简捷、成本低、收率高，易于工业化生产的一种他喷他多中间体的制备方法。
现有技术中并未见简单原料，在较温和条件下的制备反应。申请人研究中意外发现，采用简单原料利用较温和条件，仍可以极高收率和产率制备他喷他多中间体，步骤大大简化，有利于进行工业化生产。
本发明的目的之一在于提供一种他喷他多中间体的制备方法。
本发明另一目的在于提供制备他喷他多中间体的化合物。
本发明另一目的在于提供某些化合物在制备他喷他多中间体方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种他喷他多中间体的制备方法，所述中间体以下述式(I)化合物表示，其包括以式(II)化合物制备式(I)化合物的反应步骤：
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优选地，包括以下述式(III)所示的化合物制备上述式(II)化合物的反应步骤
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优选地，包括以下述式(IV)所示的化合物制备上述式(III)化合物的反应步骤
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优选地，包括下述式(V)化合物与式(VI)化合物合成上述式(IV)所示的化合物的反应步骤
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优选地，所述方法包括下述步骤：
1)：以式(V)化合物与式(VI)化合物合成式(IV)所示的化合物；
2)：以式(IV)所示的化合物制备式(III)化合物；
3)：以式(III)所示的化合物制备式(II)化合物；
4)：以式(II)所示的化合物制备式(I)化合物。
优选地，步骤1)中，式(VI)化合物首先与Mg合成格氏试剂，然后再与式(V)化合物反应；更优选地，取镁屑于反应容器中，加入少量碘，氮气保护下，加入无水四氢呋喃和式(VI)化合物，继续滴加含式(VI)化合物的无水四氢呋喃，至反应结束得到式(VI)化合物的格氏试剂。由于格氏试剂的制备是本领域技术人员所熟知的，其也可按照现有技术中其它方法进行制备。
更优选地，在反应容器中，加入S-BINOL，氮气保护下，加入无水四氢呋喃，滴加四异丙醇钛。冰浴下滴加步骤1)合成的格氏试剂，继续反应，滴加式(V)化合物，TLC跟踪反应直至反应完成。冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩，色谱柱纯化。
步骤2)中，式(IV)化合物在DPPA存在下，合成式(III)化合物；更优选地，在反应器中加入溶解有式(IV)化合物和DPPA的无水四氢呋喃中。氮气保护下，向反应器中加入DBU。保持反应温度30℃，TLC检测反应，直至完成。混合物用甲苯稀释，去离子水洗涤，减压浓缩，色谱柱纯化。
步骤3)中，式(III)化合物在Zn/AlCl3·6H2O存在下合成式(II)化合物； 更优选地，在反应器中加入式(III)化合物， 95%乙醇，去离子水，搅拌下加入锌粉和六水三氯化铝，保持反应温度30℃，TLC检测反应直至完成。再加入浓度为30%的氢氧化钠，过滤，减压浓缩除去水和乙醇，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，色谱柱纯化。
步骤4)中，式(II)化合物在4-吡啶甲醛和DBU存在下合成式(I)化合物，更优选地，取式(II)化合物于反应器中，再加入甲苯搅拌至完全溶解，冰浴下滴加的4-吡啶甲醛，继续冰浴反应后滴加溶解有DBU的15 ml 甲苯溶液，升温，回流反应完全。将反应混合液倾倒入稀盐酸中，氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品，色谱柱纯化。
本发明还提供了一种制备他喷他多中间体的化合物，其以下述式(II)表示：
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本发明还提供了一种制备他喷他多中间体的化合物，其以下述式(III)表示：
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本发明还提供了一种制备他喷他多中间体的化合物，其以下述式(IV)表示：
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上述式(II)、(III)和(IV)化合物可用于制备他喷他多中间体方面的用途。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。如无特别说明，实施例中用到的所有原料和溶剂均购自Sigma-Aldrich公司。
制备实施例1：
(1)取镁屑(0.1 mol)于100 mL圆底烧瓶中，加入少量碘，氮气保护下，加入10 mL无水四氢呋喃和0.05 mol式(VI)化合物，反应15min，继续滴加含0.095mol式(VI)化合物的80 ml无水四氢呋喃，至反应结束得到式(VI)化合物的格氏试剂。格氏试剂也可按照现有技术中其它方法进行制备，这不影响本发明的精神。
(2)在100ml烧瓶中，加入0.01mmol的S-BINOL，氮气保护下，加入25ml无水四氢呋喃，滴加0.05 mmol的四异丙醇钛，反应60min。冰浴下滴加步骤(1)合成的格氏试剂1.5 mmol(溶于30ml无水四氢呋喃中)，继续反应1.5小时，滴加1.3 mmol的式(V)化合物(溶于20ml无水四氢呋喃中)，TLC跟踪反应直至反应完成。冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩，色谱柱纯化(淋洗剂体积比：氯仿：甲醇 = 50 : 1 )得到式(IV)化合物。收率85%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.25 (t, 1H, CH); 7.00 (m, 1H, CH); 6.97 (s, 1H, CH); 6.91 (d, 1H, CH); 5.17 (s, 1H, OH); 4.68 (d, 1H, CH); 3.70 (s, 3H, CH3); 2.15~2.40 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.93 (q, 1H, CH); 0.93 (d, 3H, CH3).
(3)在100毫升烧瓶中加入溶解有5mmol式(IV)化合物和6mmol DPPA的40 ml无水四氢呋喃中。氮气保护下，向反应器中加入6mmol DBU。保持反应温度30℃，TLC检测反应，直至完成(如反应不彻底可对反应体系加热)。混合物用甲苯20 ml稀释，去离子水洗涤，减压浓缩，色谱柱纯化(淋洗剂体积比：氯仿：甲醇=30:1 )得到式(III)化合物。收率93%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.22 (t, 1H, CH); 7.07 (m, 1H, CH); 6.89 (s, 1H, CH); 6.84 (d, 1H, CH); 3.70 (s, 3H, CH3); 2.6 (d, 1H, CH); 2.15~2.40 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.9 (q, 1H, CH); 0.98 (d, 3H, CH3).
(4)在100毫升烧瓶中加入3 mmol式(III)化合物，20 ml的95%乙醇，20 ml去离子水，搅拌下加入3.5 mmol锌粉和4 mmol六水三氯化铝，保持反应温度30℃，TLC检测反应直至完成。再加入浓度为30%的氢氧化钠30毫升，过滤，减压浓缩除去水和乙醇，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，色谱柱纯化(淋洗剂体积比：氯仿：甲醇：二乙胺 = 50 : 1 : 0.1 )得到式(II)化合物。收率91%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 8.77 (s, 2H, NH2); 7.25 (t, 1H, CH); 7.04 (m, 1H, CH); 6.97 (s, 1H, CH); 6.91 (s, 1H, CH); 3.71 (s, 1H, CH); 3.70 (s, 3H, CH3); 2.15~2.40 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.88 (q, 1H, CH); 0.98 (m, 3H, CH3).
(5)取式(II)化合物1.5 mmol于100 mL圆底烧瓶中，再加入20 mL 甲苯搅拌至完全溶解，冰浴下于15 min内滴加1.6 mmol的4-吡啶甲醛，继续冰浴反应1h后滴加溶解有1 mmol DBU的15 ml 甲苯溶液，升温，回流反应完全。将反应混合液倾倒入5%稀盐酸中，氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品。以乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 1过柱纯化，得到式(I)化合物，收率85%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.71 (m, 1H, CH); 7.61 (t, 1H, CH); 7.43 (s, 1H, CH); 7.12 (d, 1H, CH); 3.77 (s, 3H, CH3); 3.05 (m, 1H, CH); 2.36~2.62 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.21 (d, 3H, CH3).
纯度按照下述方法进行：
仪器设备：高效液相色谱：WaterS600溶剂系统，Waters2487双波长紫外可见光检测器，Rheodyne7725i手动进样器；色谱柱；S-Gel C18反相柱，5μm，250×4.6mm；
色谱条件：柱温：室温；波长270 nm；流速：1.0 mL/min；进样量：20μl；流动相：甲醇：水＝7：1(V/V)；灵敏度：0.05AUFS；
检测方法：称取式(I)化合物200mg，精密称定，研细，精密称取适量，置于100ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使其溶解，继续加入甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取式(I)化合物对照品(购于常州强达宝成化工有限公司，经过二次精制，纯度≥99.9%)适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算即得。
所得式(I)化合物的单个杂质≤0.1wt％，总杂质≤0.2wt％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
制备实施例2：
按照制备实施例1所述方法进行中试级别的试验，除了将各原料加入量增大至制备实施例1中所述原料的1000倍之外。其中步骤(2)的收率为80%，步骤(3)的收率为89%，步骤(4)的收率为90%，步骤(5)的收率82%。所得式(I)化合物的单个杂质≤0.14 wt％，总杂质≤0.2wt％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
色谱检测条件和方法与制备实施例1相同。
本发明具有如下技术效果：各步骤反应均优选在较低温度下进行，反应条件温和，极大地减少了杂质的合成，步骤大大简化，适合工业化生产。本发明所得中间体最终的纯度符合可入药的化合物纯度标准，产品质量相当；更重要的是，实际放大生产中，纯度和收率并没有明显下降。