本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种曲匹地尔的合成工艺。
背景技术：
曲匹地尔(trapidil)，又名乐可安、唑嘧胺、唑噻胺。化学名为5-甲基-7-二乙胺基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，是上世纪70年代前东德veb药厂研究开发的抗心绞痛药物，因其扩张血管、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用而成为一种使用广泛的心血管药物。同时，曲匹地尔能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而有效地抑制血管再狭窄。
目前，国内外很多学者正广泛地研究曲匹地尔的治疗作用。1992年由我国原武汉第二制药厂药研室根据国外曲匹地尔合成工艺资料进行仿制，用氰胺水与水合肼、甲酸反应制备3-氨基-1，2，4-三氮唑，再和乙酰乙酸乙酯合成得5-甲基-7羟基-1，2，4-三氮唑，再通过氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地尔，结晶用的是乙酸乙酯和环己烷混合溶剂。
1993年武汉迪奥药业有限公司试生产曲匹地尔，其生产工艺与原武汉第二制药厂药研室仿制工艺一样，中国于2003年把它列为基本药物。该药现有两种合成方法，第一种是以氰胺水和水合肼、甲酸为原料，通过甲酰化、环化合成，甲酸与水合肼的配料比为1∶1.5，反应条件为：温度160℃，反应时间常压4h，合成3-氨基-1，2，4-三氮唑，然后以它通过缩合、氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地尔，该方法用水合肼和甲酸反应来制备曲匹地尔，其合成反应废气毒性较大；第二种是以硝酸胍为原料经过硝化、还原、环合等多步骤反应合成，反应时间长，操作繁琐。
技术实现要素：
针对上述存在的问题，本发明提出了一种曲匹地尔的合成工艺，以7-羟基-5甲基-1,2,4-三唑并[1,5]嘧啶为原料，通过三氯氧磷合成p-cl中间体，然后加入甲苯、碳酸氢钠对p-cl中间体实现cl体化，然后再与二乙胺反应并经过后处理和多次重结晶得粗品曲匹地尔，得到的粗品曲匹地尔与硫酸反应后再进行脱盐精制，得到的精品曲匹地尔收率高，纯度可达99.6-99.8％。
为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
曲匹地尔的合成工艺，包括以下步骤：
1)取200ml的反应瓶，向其中投入适量甲苯、环丁砜、7-羟基-5-甲基-1,2,3-三唑并[1,5]嘧啶和三氯氧磷，加热搅拌至完全溶解后继续加热反应45-50min，然后冷却至60～70℃，为反应液一；
2)取1000ml烧瓶，将适量水、碳酸氢钠、甲苯投入其中，在20℃条件下进行搅拌，同时向其中滴加反应液一，滴加完成后调节温度为23-25℃继续搅拌30-40min，得反应液二；
3)在25～30℃条件下将适量二乙胺滴加入反应液二中，滴加完毕后，调节温度为25～29℃，搅拌30-35min，然后升温至60～65℃进行分液，得有机层、水层，然后用甲苯对水层进行搅拌分液，合并两次有机层；
4)以水为溶剂对合并后的有机层进行多次搅拌洗涤分液，得有机层i，并将多次所得水层合并，然后再将合并后的水层依次用甲苯、水进行两次萃取分液，得有机层ⅱ；
5)合并有机层ⅰ、ⅱ，向其中加入适量水、亚硫酸氢钠和氯化钠，加热至86～87℃回流30-40min，然后取出冷却至65～70℃，分液，减压条件下加热馏去甲苯，得浓缩液，再向浓缩液中加入适量无水硫酸镁和氧化铝，在85～90℃下搅拌30min，过滤后减压浓缩至无甲苯馏出，得浓缩物；
6)向浓缩物中加入适量二甲苯，加热至溶解后，加入适量氧化铝，再加热至85～90℃搅拌30min，过滤，滤饼用二甲苯洗涤1-2次，保留滤液，向滤液中加入少量晶种，进行一次析晶，晶体滤出后再向其中加入二甲苯，重复上述步骤一次，进行二次析晶，过滤得粗品曲匹地尔。
7)将粗品曲匹地尔溶于乙醇中，再向其中依次加入适量的水和浓硫酸，然后向其中加入少量晶种，进行三次析晶，过滤得曲匹地尔硫酸水合物；
8)将曲匹地尔硫酸水合物溶于水中，用30％氢氧化钠和盐酸调节ph为6.5～6.7，然后在60～70℃条件下依次用乙酸乙酯、氯化钠进行两次搅拌萃取分液，保留有机层，得到的有机层加热减压馏去乙酸乙酯，得固体；
9)将固体加入乙酸乙酯中，加热溶解后再向其中依次加入无水硫酸镁、氧化铝，加热回流15min，趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯进行洗涤，然后再向滤液中加入少量晶种，进行四次析晶，过滤后经棚式干燥得精品曲匹地尔。
优选的，步骤1)中向反应瓶中投料前先用少量甲苯润湿反应瓶内壁，防止环丁砜在壁面固化。
优选的，步骤2)中在滴加反应液的过程中，保持温度为18-23℃。
优选的，步骤3)中二乙胺的滴加时间为30-35min。
优选的，步骤4)中多次搅拌洗涤萃取具体为三次，以水、甲苯为溶剂萃取时，萃取温度均为60-65℃。
优选的，步骤6)中一次析晶、二次析晶中晶体过滤时用冷二甲苯洗涤，步骤7)中三次析晶中晶体过滤时先用冷乙醇洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，步骤9)中四次析晶中晶体过滤时用冷乙酸乙酯洗涤。
优选的，在四次的析晶操作中，晶种加入时体系温度为53-55℃，加入后降至40-45℃进行搅拌，出现析晶时，其两次析晶操作为缓慢降温至-5-0℃，搅拌1-1.5h，后两次析晶操作为缓慢降温至0-5℃，搅拌0.5-1h。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：本发明以7-羟基-5甲基-1,2,4-三唑并[1,5]嘧啶为原料，通过三氯氧磷合成p-cl中间体，然后加入甲苯、碳酸氢钠对p-cl中间体实现cl体化，然后再与二乙胺反应并经过后处理和多次重结晶得粗品曲匹地尔，得到的粗品曲匹地尔与硫酸反应后再进行脱盐精制，得到的精品曲匹地尔收率高，纯度可达99.6-99.8％。
另外，本发明所用溶剂均可回收，通过提纯后可回收或重复投入使用，不仅解决了后处理难及环境污染的问题，也提高了原料的利用率，有助于改善产率。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例：
1)取200ml的反应瓶，向其中投入70.8ml甲苯、24.8g环丁砜、70.8g7-羟基-5-甲基-1,2,3-三唑并[1,5]嘧啶和78.0g三氯氧磷，加热至97-99℃，搅拌至完全溶解(75-80min)后继续加热反应45-50min，然后冷却至60～70℃，为反应液一；
2)取1000ml烧瓶，将347ml水、195g碳酸氢钠、212ml甲苯投入其中，在20℃条件下进行搅拌，同时向其中滴加反应液一，在滴加反应液的过程中，保持温度为18-23℃，滴加完成后调节温度为23-25℃继续搅拌30-40min，得反应液二；
3)在25～30℃条件下将103.4g二乙胺滴加入反应液二中，滴加完毕(30-35min)后，调节温度为25～29℃，继续搅拌30-35min，然后升温至60～65℃进行分液，得有机层、水层，然后用100ml甲苯对水层进行搅拌分液，合并两次有机层；
4)以水为溶剂对合并后的有机层进行多次搅拌洗涤分液，得有机层i，并将多次所得水层合并，具体的先向合并后的有机层中加入141.6ml水，在60～65℃下搅拌洗涤萃取，分液，得有机层1、水层1，然后再向有机层1中加入21.2ml水，在60～65℃下搅拌洗涤萃取，分液，得有机层2、水层2，最后向有机层2中再次加入21.2ml水，在60～65℃下搅拌洗涤萃取，分液，得有机层i、水层3。然后再将合并后的水层依次用甲苯、水进行两次萃取分液，得有机层ⅱ，具体的将上述水层1、水层2、水层3合并，并向其中加入141.6甲苯，在60～65℃下搅拌洗涤15min，萃取分液，水层废弃，并向所得有机层中加入10.6ml水，同温度下搅拌洗净，水层废弃，得有机层ⅱ；
5)合并有机层ⅰ、ⅱ，向其中加入70.8ml水、8.2g亚硫酸氢钠和12g氯化钠，加热至86～87℃回流30-40min，然后取出冷却至65～70℃，分液，减压条件下加热(内温约70℃)馏去甲苯141.6ml，得浓缩液，再向浓缩液中加入2.0g无水硫酸镁和7.0g氧化铝，在85～90℃下搅拌30min，过滤后减压浓缩至无甲苯馏出，得浓缩物(92.4g)；
6)向浓缩物中加入89.8ml二甲苯，加热至62-64℃溶解后，加入3.54g氧化铝，再加热至85～90℃搅拌30min，过滤除去氧化铝，滤饼用16.28ml二甲苯洗涤，保留滤液，待滤液冷却至53℃时向其中加入少量晶种，进行一次析晶，具体为加入少量晶种后先缓慢冷却至40℃搅拌使其析晶，析晶析出后再加热至45℃并搅拌10min后缓慢降至-5～0℃并同温度下搅拌1h，过滤，用54.5ml冷二甲苯洗净，晶体(77.1g，以7-羟基-5-甲基-1,2,3-三唑并[1,5]嘧啶为基准收率为73.6％)滤出后再向其中加入二甲苯，重复上述步骤一次，进行二次析晶，具体为将77.1ml二甲苯加入上述晶体中，升温至62-64℃使其溶解后向其中加入3.56g氧化铝，然后加热至85～90℃并搅拌15min后过滤除去氧化铝，滤饼用14.3ml二甲苯洗涤，保留滤液，待滤液冷却至55℃向其中加入少量晶种，搅拌冷却至40℃，继续搅拌至出现析晶，然后缓慢冷却至-5～0℃，同温搅拌1.5h后过滤，用冷二甲苯54.5ml洗净，即为粗品曲匹地尔(71.3g，以7-羟基-5-甲基-1,2,3-三唑并[1,5]嘧啶为基准收率为66.3％)；
7)将粗品曲匹地尔溶于178.25ml乙醇中，再向其中依次加入23.74g水和35.65g浓硫酸(浓硫酸为一次性加入)，然后在53℃条件下向其中加入少量晶种，进行三次析晶，具体为在醇水体系(其中醇为甲醇)中加热溶解，然后冷却至0-5℃，搅拌30min，过滤，滤饼先用50.25ml冷乙醇洗涤，再用89.1ml乙酸乙酯洗涤，得曲匹地尔硫酸水合物(121.9g，以7-羟基-5-甲基-1,2,3-三唑并[1,5]嘧啶为基准收率为73.66％)；
8)将曲匹地尔硫酸水合物溶于146.3ml水中，用30％氢氧化钠和稀盐酸调节ph为6.5～6.7，然后在60～70℃条件下依次用乙酸乙酯、氯化钠进行两次搅拌萃取分液，保留有机层，具体为先加入146.3ml乙酸乙酯，搅拌10-15min后萃取分液，保留有机层并向其中加入6.1g氯化钠，再加热至65-70℃搅拌10-15min后萃取分液，保留有机层，将得到的有机层加热减压馏去乙酸乙酯，得固体；
9)将固体加入115.8ml乙酸乙酯中，加热溶解后再向其中依次加入7.37g无水硫酸镁，在60℃下加热搅拌5min，然后再向其中加入3.69g氧化铝，加热回流15min，趁热过滤，滤饼用30.5ml乙酸乙酯进行洗涤，然后再向滤液中加入少量晶种，进行四次析晶，具体为向53℃滤液中加入少量晶种，搅拌析晶析出后再进行缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h后，过滤，滤饼用60.9ml冷乙酸乙酯洗净，然后经棚式干燥得精品曲匹地尔(64.9g)。
其中将二甲苯母液及相应洗涤液合并，经回收处理可得到71.2％的回收率；乙酸乙酯母液及相应洗涤液进行回收处理可得到91％回收率。
以下为本发明合成工艺反应式：
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。