本发明涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法，属于头孢他啶中间体的制备技术领域。
背景技术：
头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素，对绿脓杆菌的杀灭作用最强，是治疗革兰氏阴性菌感染的首选药物，具有广阔的市场前景。
头孢他啶侧链酸活性酯是头孢他啶的重要中间体，其质量与成本对原料药具有重要的影响。因此，探索一种质量好、成本低、毒性小、操作简单的头孢他啶侧链酸活性酯合成工艺，对头孢他啶的工业化生产具有重要意义。
头孢他啶侧链酸活性酯的化学名为：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(特丁氧羰基异丙氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，分子式为：C20H22N4O4S3，结构式为：
目前，头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法是以头孢他啶侧链酸为原料，选用合适的有机碱作为催化剂，与DM(二硫化二苯并噻唑)反应得到头孢他啶侧链酸活性酯，其反应方程式为：
据相关文献报道，傅德才等采用二氯甲烷及甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，头孢他啶侧链酸与DM、三苯基膦反应，反应温度≤30℃，反应时间8h，收率可达79.6％。此法的缺点是在此反应溶剂中，头孢他啶侧链酸反应不彻底，不易于产物的纯化；王玉环等在碱性条件下，以头孢他啶侧链酸、DM为原料，乙腈为溶剂，反应温度5℃，反应时间约5h，收率为86.8％。此法的优点是亚磷酸三乙酯价格较低，收率有所提高。缺点是采用乙腈为溶剂，产品的色泽较差，产品的纯度较低；哈药集团王庆全等采用二氯甲烷为溶剂，三乙胺为催化剂，三苯基膦为膦化剂，含量为97～98％。此工艺缺点是以二氯甲烷为溶剂，部分产品溶于其中，影响收率，且三苯基膦价格昂贵，使得生产成本较高。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法，其工艺简单，条件温和，成本低，反应收率高，制得的目标产物的质量和纯度高，适合于大规模生产。
本发明所述的头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法，是以头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑(DM)为原料，以二氯甲烷与乙腈的混合液作为溶剂，依次加入催化剂吡啶和三乙胺，以亚磷酸三乙酯为缩合剂进行反应，反应结束后抽滤、烘干即得头孢他啶侧链酸活性酯。
在现有技术中，二氯甲烷和乙腈作为溶剂都单独使用过，本发明采用二氯甲烷和乙腈作为混合溶剂，既可以避免因单独使用二氯甲烷造成的收率降低，又可以避免因单独使用乙腈而造成的产品发粘现象。
在现有技术中，三乙胺作为催化剂单独使用过，本发明采用三乙胺和吡啶作为混合催化剂并依次加入，是因为吡啶具有高吸水性可以促进反应进行，较单独使用三乙胺可以提高反应速率。
所述头孢他啶侧链酸与二硫化二苯并噻唑的质量比为1:1.2～1.4；加料温度为20～23℃。
所述二氯甲烷和乙腈的混合液的密度为0.95～1.05g/cm3。
所述二氯甲烷和乙腈的混合液的水分质量含量为0～0.1％。
所述二氯甲烷和乙腈的混合液的总质量与头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑的总质量之比为3～4:1。
所述头孢他啶侧链酸与吡啶的质量比为1:0.02～0.04。
所述头孢他啶侧链酸与三乙胺的质量比为1:0.16～0.18；滴加三乙胺时的温度为20～30℃。
所述头孢他啶侧链酸与亚磷酸三乙酯的质量比为1:0.7～0.8；滴加亚磷酸三乙酯时的温度为20～22℃，滴加时间为1.5～3h。
所述反应温度为20～22℃，反应时间为3～5h。
对于以上限定的原料用量比及相关参数，只有在上述范围内，才可以达到本发明所述效果。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)工艺简单，条件温和，易于大规模生产；
(2)制得目标产品的收率高达92％以上，产品色泽好，含量高，纯度高达99％以上；
(3)采用价格低廉的亚磷酸三乙酯取代价格昂贵易水解的三苯基膦，可大大降低生产成本，且生成的磷酸三乙酯为液态化合物，相比于三苯基膦生成的固态化合物三苯氧膦后续处理简单。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例中所用原料均为市购。
实施例1
在20℃时，将34g头孢他啶侧链酸与44gDM加入到二氯和乙腈的混合液中(混合液质量为260g，密度为0.95g/cm3)，搅拌10min后，加入吡啶0.8mL，20℃时滴加三乙胺7.7mL，滴加完毕后升温至30℃保温反应50min，降温，于20℃时滴加亚磷酸三乙酯26mL，滴加过程共用时1.5h，滴加完成后于21±1℃保温反应4h，然后降温至5℃保温反应30min，抽滤，并于60℃烘干得头孢他啶侧链酸活性酯，收率为92.3％，含量为99.1％。
实施例2
在21℃时，将35g头孢他啶侧链酸与48gDM加入到二氯和乙腈的混合液中(混合液质量为250g，密度为1.0g/cm3)，搅拌10min后，加入吡啶1.0mL，22℃时滴加三乙胺8.0mL，滴加完毕后升温至30℃保温反应50min，降温，于21℃时滴加亚磷酸三乙酯28mL，滴加过程共用时2.5h，滴加完成后于21±1℃保温反应3.0h，然后降温至3℃保温反应30min，抽滤，并于60℃烘干得头孢他啶侧链酸活性酯，收率为92.6％，含量为99.3％。
实施例3
在23℃时，将36g头孢他啶侧链酸与45gDM加入到二氯和乙腈的混合液中(混合液质量为298g，密度为1.05g/cm3)，搅拌10min后，加入吡啶1.3mL，30℃时滴加三乙胺8.4mL，滴加完毕后升温至30℃保温反应50min，降温，于22℃时滴加亚磷酸三乙酯30mL，滴加过程共用时3.0h，滴加完成后于21±1℃保温反应5.0h，然后降温至0℃保温反应30min，抽滤，并于60℃烘干得头孢他啶侧链酸活性酯，收率为92.1％，含量为99.1％。