本发明提供式（i）的吡唑衍生物、其可药用盐、其前药、其水合物、其立体异构体或其氘形式，其中，n、y、ra、r1、r2、r3、r4、r5和r6如说明书中在下文中所定义、包含式（i）的化合物作为活性成分的药物组合物、其制造方法和使用方法。特别地，本发明提供式（i）的化合物作为磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，pi3k）的抑制剂，其可用于治疗或预防炎性、自身免疫性、罕见和过度增殖性疾病和病症。
发明背景
由脂质激酶组成的磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositol-3-kinase，pi3k）家族分为不同的三类：i类、ii类和iii类。该分类基于一级结构、调控和体外脂质底物特异性。i类pi3k得到最广泛的研究，它们由细胞表面受体如g-蛋白偶联受体（gpcr）、生长因子和胰岛素激活。i类pi3k进一步分类为两个亚类，ia和ib。pi3ksia酶是由p110催化亚基（α、β和δ）和调节亚基（p85、p55、p50）组成的异源二聚体。pi3ksib酶家族由一个成员pi3激酶γ组成。pi3k-α涉及葡萄糖代谢和胰岛素信号传导，而pi3k-β涉及血栓性疾病中的血小板激活。相比之下，pi3k-δ和pi3k-γ同种型主要在造血系统中表达。药理学和遗传学干预已经显示，pi3k-δ在先天性和适应性免疫应答的协调（orchestration）中是必不可少的，其包括炎性介质的表达和激活、炎性细胞浸润、气道重构和慢性炎性气道疾病中的皮质类固醇不敏感[rommelc等人,nat.rev.immunol.2007;7(3):191-201；medina-tatoda等人,immunology.2007;121(4):448-61和fosterjg等人,pharmacol.rev.2012;64(4):1027-54]。
pi3k已经是各制药公司探索的验证靶标。例如，idelalisib（gilead），一种pi3kδ抑制剂，已经在2014年推出用于癌症治疗；但是其带有黑色框警告（肝毒性，严重的腹泻或结肠炎）和ddi风险（推荐对类固醇监控；不推荐用沙美特罗）。gsk-2269557（glaxosmithkline），一种pi3kδ特异性抑制剂，作为吸入产品用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（copd）已经处在ii期。duvelisib（infinity），pi3kδ/γ双重抑制剂，已经于2015年1月中止（ii期，用于哮喘和类风湿性关节炎的吸入产品）。pi3kδ/γk/o小鼠显示胸腺细胞发育严重受损（机会性感染）。rv-1729（respivert），另一种pi3kδ/γ双重抑制剂，作为吸入式疗法用于哮喘和copd已经处在i期。amg-319（amgen）、tgr-1202/rp-5264（incozen/tg疗法）和incb040093（incyte）用于治疗淋巴恶性肿瘤（lymphoidmalignancy）已经处于不同的开发阶段。
pi3k抑制剂，优选pi3kδ抑制剂已经公开在wo2012/082997、wo2012/037226、wo2012/007493、wo2012/107465、wo2011/058027、wo2010/136491、wo2010/138589、wo2010/044401、wo2009/146406、wo2009/045174、wo2009/045175、wo2009/053716和gb2431156中。
同样通过引用包括在本文中的是wo2012/104776、wo2010/005558、wo2010/114494、wo2009/100406、wo2009/034386、wo2008/116129、wo2005/000404和wo2004035740。但是，所引用的参考文献均未公开如下文中所公开的吡唑衍生物。
尽管取得了重大的进展，仍然存在对安全和口服有效的用于治疗和/或预防炎性、自身免疫性和过度增殖性疾病或病症（如过敏性哮喘、重症哮喘（severeasthma）、激素抵抗型哮喘（steroidresistantasthma）、copd、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎多发性硬化、系统性红斑狼疮或癌症）的磷脂酰肌醇-3-激酶δ（pi3kδ）抑制剂的未满足的需求和巨大的机会。作为广泛研究的结果，本发明的发明人已经确定了可用于所述目的的安全和口服有效的pi3kδ抑制剂。
发明概述
因此，本发明提供式（i）的吡唑衍生物或其可药用盐，包含式（i）的化合物作为活性成分的药物组合物，其制造方法以及使用方法。特别地，本发明提供可用于治疗或预防与pi3kδ的失调相关的炎性和自身免疫性疾病或病症的式（i）的化合物。
由此，本发明的一个方面提供式（i）的化合物
或其可药用盐，其中：
y代表n、ch、cf、ccl或cch3；
r1、r2和r3独立地代表h、含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的卤代烷基；
r4和r5独立地代表h或任选取代的含有1至3个碳原子的烷基；
r6代表烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基和杂环基任选被取代；和
r5和r6与和它们连接的氮一起构成任选含有一个或多个选自n、o或s的杂原子的任选取代的杂环基。
另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为其活性成分的式（i）的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂。
另一方面提供了式（i）的化合物或其可药用盐用于制造治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的药物的用途。
再一方面提供了在患者中治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的方法，向所述患者给药治疗有效量的式（i）的化合物、其可药用盐、或其药物组合物。
再一方面提供了用于治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的式（1）的化合物或其可药用盐。
在再一实施方案中，提供了用于抑制pi3kδ的药物，其包含式（1）的化合物或其可药用盐作为活性成分。
本发明包括如下[1]至[24]和[1a]至[23a]的实施方案。
[1]式（1）的化合物或其可药用盐，其中y代表n。
[2]式（i）的化合物或其可药用盐，其中y代表ch,cf,cclorcch3。
[3]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r1和r4独立地代表h、甲基、乙基、丙基或异丙基。
[4]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r2和r3代表h、甲基或三氟甲基。
[5]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5代表h、甲基或乙基，并且r6代表任选取代的含有1至6个碳原子的烷基。
[6]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5代表h、甲基或乙基，并且r6代表任选取代的5至6元环烷基。
[7]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5代表h、甲基或乙基，并且r6代表任选取代的5至6元杂环基。
[8]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5和r6与和它们连接的氮一起构成4-6元杂环基，任选被ra取代，其选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrcs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或任选取代的含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。
[9]式（i）的化合物或其可药用盐，r5和r6与和它们连接的氮一起构成6-元杂环基，任选被ra取代，其选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrbs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。
[10]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5和r6与和它们连接的氮一起构成含有5-7个碳原子和至少一个n或o的螺环。
[11]式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5和r6与和它们连接的氮一起构成含有5-7个碳原子和至少一个n或o的稠环。
[12]式（i）的化合物，其选自：
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吡啶-3-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号1），
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号2），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号3），
(3-羟基吖丁啶-1-基)[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号4），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号5），
(9ar)-8-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮（化合物编号6），
4-(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮（化合物编号7），
2-(4-{[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺（化合物编号8），
[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号9），
2-甲基-2-(4-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-1-基)丙酰胺（化合物编号10），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号11），
[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号12），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][(3s)-3-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号13），
[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基][2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号14），
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号15），
[2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号16），
{2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基}[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号17），
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]{6-(吗啉-4-基)-2-[1-(丙-2-基)-1h-吡唑-4-基]-9h-嘌呤-8-基}甲酮（化合物编号18），
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]{6-(吗啉-4-基)-2-[3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-9h-嘌呤-8-基}甲酮（化合物编号19），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](哌嗪-1-基)甲酮（化合物编号20），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][9-乙基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号21），
[9-乙基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号22），
[9-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号23），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][9-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号24），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(嘧啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号25），
n-(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺（化合物编号26），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号27），
n-(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺（化合物编号28），
1-(4-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(吡嗪-2-基)乙酮（化合物编号29），
5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号30），
4-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-2-酮（化合物编号31），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](4-苯基哌嗪-1-基)甲酮（化合物编号32），
n-环己基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号33），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号34），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](4-苯基哌啶-1-基)甲酮（化合物编号35），
n-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号36），
n-[(3s)-1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}吡咯烷-3-基]乙酰胺（化合物编号37），
n-[(3r)-1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}吡咯烷-3-基]甲磺酰胺（化合物编号38），
1-(4-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-1-基)乙酮（化合物编号39），
[2-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号40），
[2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号41），
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基][6-(吗啉-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号42），
4-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物编号43），
[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号44），
(4-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯（化合物编号45），
(4-甲基哌嗪-1-基)[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号46），
n-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号47），
n,n-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号48），
n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号49），
(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)乙酸（化合物编号50），
(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)乙酸乙酯（化合物编号51），
n-(2-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号52），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](哌啶-1-基)甲酮（化合物编号53），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][6-(吗啉-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号54），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][6-(吗啉-4-基)-2-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号55），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号56），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号57），
[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号58），
n-乙基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号59），
n-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号60），
9-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号61），
[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基][2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号62），
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[3-(吗啉-4-基)丙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号63），
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-{2-[1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号64），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[6-(吗啉-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号65），
[2-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号66），
9-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[3-(吗啉-4-基)丙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号67），
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号68），
n-乙基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[3-(吗啉-4-基)丙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号69），
n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号70），
2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-n-{[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号71），
[6-(吗啉-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)-9h-嘌呤-8-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号72），
9-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号73），
4-(1-{[6-(吗啉-4-基)-2-(1h-吡唑-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮（化合物编号74），
n-{3-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙基}-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号75），
n-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号76），
4-(1-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮（化合物编号77），
[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号78），
[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号79），
(9ar)-8-{[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮（化合物编号80），
[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号81），
2-(4-{[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺（化合物编号82），
[3-(环丙基甲基)-5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号83），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号84），
1-{[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺（化合物编号85），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮（化合物编号86），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号87），
[6-甲基-7-(吗啉-4-基)-5-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号88），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号89），
[6-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号90），
[6-氯-5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号91），
[6-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号92），
[6-氟-7-(吗啉-4-基)-5-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号93），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号94），
[5-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号95），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号96），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号97），
[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号98），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号99），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号100），
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号101），
[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号102），
5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号103），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号104），
6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号105），
[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号106），
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号107），
[6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号108），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号109），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号110），
[6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号111），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号112），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号113），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号114），
5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号115），
5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号116），
[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基][5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号117），
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[7-(吗啉-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号118），
{3-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吖丁啶-1-基}[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号119），
[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基]甲酮（化合物编号120），
n-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号121），
8-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮（化合物编号122），
{6-氟-7-(吗啉-4-基)-5-[3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号123），
6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号124），
[6-氟-7-(吗啉-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号125），
[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基]甲酮（化合物编号126），
{3-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吖丁啶-1-基}[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号127），
4-(1-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮（化合物编号128），
1-甲基-4-(1-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮（化合物编号129），
1-甲基-4-(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮（化合物编号130），
n-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号131），
n-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号132），
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基][7-(吗啉-4-基)-5-(1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号133），
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]{7-(吗啉-4-基)-5-[3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲酮（化合物编号134），
[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]甲酮（化合物编号135），
或其可药用盐。
[13]用于治疗的式（i）的化合物或其可药用盐。
[14]用于治疗自身免疫性疾病或病症的式（i）的化合物或其可药用盐。
[15]用于治疗炎性疾病或病症的式（i）的化合物或其可药用盐。
[16]用于治疗过度增殖性疾病或病症的式（i）的化合物或其可药用盐。
[17]用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎或类风湿性关节炎的式（i）的化合物或其可药用盐。
[18]用于治疗过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘或copd的式（i）的化合物或其可药用盐。
[19]用于治疗系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征、肿瘤或癌症的式（i）的化合物或其可药用盐。
[20]用于治疗过敏性哮喘的包含式（i）的化合物或其可药用盐的药物组合物。
[21]用于治疗重症哮喘的包含式（i）的化合物或其可药用盐的药物组合物。
[22]用于治疗激素抵抗型哮喘的包含式（i）的化合物或其可药用盐的药物组合物。
[23]用于治疗copd的包含式（i）的化合物或其可药用盐的药物组合物。
[24]用于治疗类风湿性关节炎的包含式（i）的化合物或其可药用盐的药物组合物。
[1a]式（i）的吡唑衍生物或其可药用盐，其中：
y代表n、ch、cf、ccl或cch3；
r1、r2和r3独立地代表h、含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的卤代烷基；
r4和r5独立地代表h或任选取代的含有1至3个碳原子的烷基；
r6代表烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基和杂环基任选被取代；且
r5和r6与和它们连接的氮一起构成任选含有一个或多个选自n、o或s的杂原子的任选取代的杂环基。
[2a]根据[1a]的化合物或其可药用盐，其中
y代表n、ch、cf、ccl或cch3；
r1、r2和r3独立地代表h、(c1-c3)烷基或卤代(c1-c3)烷基；
r4代表h或(c1-c3)烷基，
其中所述(c1-c3)烷基任选被(c3-c6)环烷基取代；
r5代表h或(c1-c3)烷基；
r6代表具有式-x-r6a的基团，
[其中x代表键或(c1-c3)亚烷基，
r6a代表(c3-c6)环烷基、杂芳基或4至6元杂环基，其任选具有1至3个独立地选自取代基组a的取代基]，
r5和r6与和它们连接的氮一起构成4至6元杂环基环、含有5-7个碳原子和至少一个n或o的螺环或稠环，
其中所述4至6元杂环基环任选被具有式-w-r6b的基团取代，
[其中w代表由以下组成的组：键、(c1-c3)亚烷基、-nh-、-co-、-(c1-c3)亚烷基-co-或-co-(c1-c3)亚烷基-，
r6b代表羟基、(c1-c6)烷氧基、氨基、二(c1-c3)烷基氨基、(c1-c3)烷基羰基、(c1-c3)烷基磺酰基、杂芳基、芳基或4至6元杂环基，其任选具有1至3个独立地选自取代基组a的取代基]，
取代基组a代表(c1-c3)烷基、芳基-(c1-c3)烷基、氧代基团、羟基-(c1-c3)烷基和氧杂环丁烷基。
[3a]根据[1a]或[2a]所述的化合物或其可药用盐，其中y代表n。
[4a]根据[1a]至[3a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其中y代表ch、cf、ccl或cch3。
[5a]根据[1a]至[4a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其中r1代表甲基，并且r2和r3独立地代表h或甲基。
[6a]根据[1a]至[5a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其中r4代表h或甲基。
[7a]根据[1a]至[6a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其中r5和r6与和它们连接的氮一起构成吖丁啶环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环，
其中所述吖丁啶环、吡咯烷环、哌啶环和哌嗪环任选被四氢吡喃基、吗啉基或2,6-二甲基吗啉基取代。
[8a]根据[1a]至[7a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其是{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮。
[9a]根据[1a]至[7a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其是[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
[10a]根据[1a]至[7a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其是[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
[11a]根据[1a]至[7a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其是[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
[12a]根据[1a]至[7a]任一项所述的化合物或其可药用盐，其是{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮。
[13a]包含作为活性成分的根据[1a]至[12a]任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
[14a]根据[13a]所述的药物组合物，用于治疗响应磷酸肌醇-3-激酶δ（pi3kδ）的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度。
[15a]根据[14a]所述的药物组合物，其中所述疾病或病症是牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征或癌症。
[16a]根据[1a]至[12a]任一项所述的化合物或其可药用盐用于制造治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的药物的用途。
[17a]根据[16a]所述的用途，其中所述疾病或病症是牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征或癌症。
[18a]在患者中治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的方法，向所述患者给药治疗有效量的根据[1a]至[12a]任一项所述的化合物或其可药用盐。
[19a]根据[18a]所述的方法，其中所述疾病或病症是牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征或癌症。
[20a]根据[1a]至[12a]任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度。
[21a]根据[20a]所述的化合物或其可药用盐,其中所述疾病或病症是牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征或癌症。
[22a]用于抑制pi3kδ的药物，其包含根据[1a]至[12a]任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[23a]根据[22a]所述的药物，其中所述疾病或病症是牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征或癌症。
本发明的上述方面和实施方案，以及其它方面、目的、特征和优点将由以下详述及其所附权利要求而显现。
发明详述
除非另有明确说明，否则如本文中所用的下列定义适用。
应当理解的是，除非有明确相反的声明，否则“通式（i）的化合物或其可药用盐”是指并包括任意和所有通过式（i）描述的化合物、其实施方案、以及亚属，包括其所有盐、前药、水合物、立体异构体和氘形式。还应当注意，单数形式“一”、“一个/种”和“该”包括复数指代对象，除非上下文另有明确规定。
在本文中单独或组合使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链。在任何可用点处连接直链或支链烷基基团以产生稳定的化合物。在某些实施方案中，直链或支链烷基基团含有1-6、1-4或1-3个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等等。除非另行说明，否则“取代烷基”表示独立地被一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个在任何可用原子处连接以产生稳定化合物的取代基取代的烷基，其中所述取代基选自但不限于卤素、ord、-c(o)nrbrc、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。“(c1-c3)烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。其实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。“卤代(c1-c3)烷基”是指被一个卤素基团取代的上述(c1-c3)烷基。其实例包括氯甲基、溴甲基、氟甲基、2-氯甲基、2-溴甲基和2-氟甲基。“(c1-c6)烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。“二(c1-c3)烷基氨基”是指被两个上述(c1-c3)烷基取代的氨基。其实例包括二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。“(c1-c3)烷基羰基”是指被一个上述(c1-c3)烷基取代的羰基。其实例包括甲基羰基（乙酰基）、乙基羰基和丙基羰基。“(c1-c3)烷基磺酰基”是指被一个(c1-c3)烷基取代的磺酰基。其实例包括甲基磺酰基（甲磺酰基）、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“芳基-(c1-c3)烷基”是指被一个芳基取代的上述(c1-c3)烷基。其实例包括苯基甲基和2-苯乙基。“羟基-(c1-c3)烷基”是指被一个羟基取代的上述(c1-c3)烷基。其实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
本文中所用的术语“(c1-c3)亚烷基”是指直链或支链的二价烷基链。其实例包括-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-ch(ch3)-和-c(ch3)2-。
本文中所用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族单环、二环或三环碳环体系，每个环具有3至10、优选3至8、更优选3至6个环成员。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等等。除非另行说明，否则“取代的环烷基”是指独立地被一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个在任何可用原子处连接以产生稳定化合物的取代基取代的环烷基，其中所述取代基选自但不限于卤素或任选取代的含有1至3个碳原子的烷基。“(c3-c6)环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文中所用的术语“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳族单环或多环环烷基基团，其中环中的1至3个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子替代。杂环基也意在包括氧化的s或n，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的n-氧化物。杂环基还意在包括其中环碳可以被氧代取代的化合物，即环碳是羰基基团，如内酯和内酰胺。杂环基还意在包括稠合的、桥连的和螺环体系。优选地，杂环基环任选与苯并或4至6元杂芳基或杂环基环稠合。杂环基环的连接点在碳或氮原子处，以便保持稳定的环。杂环基的实例包括但不限于氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基（thiaarnyl）、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基（thiatanyl）、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢硫代吡喃基、硫代吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基（oxepanyl）、硫杂环庚烷基（thiepanyl）、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,4-氮磷杂环己烷基（1,4-azaphosphinanyl）、1,4-二氮杂环庚烷基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基（tetrahydrothiadiazinyl）、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢吖庚因基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4,4]壬烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、吲哚啉基、二氢吲哚啉基、八氢-1h-吲哚基、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3,4-二氢-2h-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基或四氢-1h-苯并[d]吖庚因基等等。除非另行说明，否则“取代的杂环基”是指独立地被一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个在任何可用原子处连接以产生稳定化合物的取代基取代的杂环基，其中所述取代基选自但不限于卤素、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrbs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或任选取代的含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。“4至6元杂环基”是指饱和的非芳族单环烷基基团，其中环中的1至3个碳原子被至少一个选自氧、硫或氮的杂原子替代。其实例包括吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基（ocxetanylgroup）、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指单环和多环的芳族烃环体系，其含有如上所述的必要数量的碳原子。代表性实例包括但不限于苯基、萘基等等。除非另行说明，否则“取代芳基”是指独立地被一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个在任何可用原子处连接以产生稳定化合物的取代基取代的芳基，其中所述取代基选自但不限于卤素、-no2、-cn、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrbs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或任选取代的含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。
本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指单环或多环的芳族环体系，其含有必要数量的碳原子和至少一个选自n、o或s的杂原子。多环环体系可以含有芳族部分，而该环体系的其它部分可以是完全饱和或非芳族的。杂芳基的代表性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5h-[1]氮茚基（pyrindinyl）、苯并[b]苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等等。除非另行说明，否则“取代的杂芳基”是指独立地被一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个在任何可用原子处连接以产生稳定化合物的取代基取代的杂芳基，其中所述取代基选自但不限于卤素、-no2、-cn、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrbs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或任选取代的含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供式（i）的化合物：
或其可药用盐，其中：
y代表n；
r1、r2和r3独立地代表h、含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的卤代烷基；
r4和r5独立地代表h或任选取代的含有1至3个碳原子的烷基；
r6代表烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基和杂环基任选被取代；和
r5和r6与和它们连接的氮一起构成任选含有一个或多个选自n、o或s的杂原子的任选取代的杂环基。
另一实施方案提供了式（i）的化合物,
或其可药用盐，其中：
y代表ch、ccl、cf或cme；
r1、r2和r3独立地代表h、含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的卤代烷基；
r4和r5独立地代表h或任选取代的含有1至3个碳原子的烷基；
r6代表烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基和杂环基任选被取代；和
r5和r6与和它们连接的氮一起构成任选含有一个或多个选自n、o或s的杂原子的任选取代的杂环基。
再一实施方案提供了式（1）的化合物，
或其可药用盐，其中：
y代表n、ch、cf、ccl或cch3；
r1、r2和r3独立地代表h、(c1-c3)烷基或卤代(c1-c3)烷基；
r4代表h或(c1-c3)烷基，其中所述(c1-c3)烷基任选被(c3-c6)环烷基取代；
r5和r6与和它们连接的氮一起构成吖丁啶环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环，
其中吖丁啶环、吡咯烷环、哌啶环和哌嗪环任选被四氢吡喃基、吗啉基或2,6-二甲基吗啉基取代。
再一实施方案提供了式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5代表h、甲基或乙基，并且r6代表任选取代的含有1至6个碳原子的烷基,任选取代的5至6元环烷基和任选取代的4至6元杂环基，其中任选的取代基选自但不限于卤素、-no2、-cn、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrbs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或任选取代的含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。
在一个具体实施方案中，-nr5r6选自但不限于：
▪代表连接点。
另一实施方案提供了式（i）的化合物或其可药用盐，r5和r6与和它们连接的氮一起构成4-6元杂环基，任选被rb取代，其选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(ch2)pnrbrc、-nrbcorc、-nrbs(o)2rc、(ch2)pc(o)ord、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ord、-ord，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被取代；rb、rc、rd独立地选自h或含有1至6个碳原子的烷基；并且p是整数0、1、2或3。
在一个具体实施方案中，-nr5r6选自但不限于：
▪代表连接点。
再一实施方案提供了式（i）的化合物或其可药用盐，其中r5和r6与和它们连接的氮一起构成含有5-7个碳原子和至少一个选自n、s或o的杂原子的螺环或稠环，其例示为但不限于：
▪代表连接点。
在一个优选实施方案中，-nr5r6选自：
▪代表连接点。
在另一优选实施方案中，-nr5r6选自：
▪代表连接点。
在再一优选实施方案中，-nr5r6选自：
▪代表连接点。
式（i）的化合物及其中间体可以以可药用盐的形式分离。在本说明书中，“可药用盐”是指与制剂包含的其它成分在化学和/或物理上相容，和/或与其接受者在生理学上相容的盐。
示例性的盐包括但不限于：氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基硫酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、硬脂酸盐、蔗糖酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐；碱或碱土金属阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等等；铵、季铵或胺阳离子，如铵、四甲基铵、四乙基铵、赖氨酸、精氨酸、苄星（benzathine）、胆碱、氨丁三醇、二乙醇胺、甘氨酸、葡甲胺、乙醇胺等等。此外，可药用盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。所述盐可以以不同的结晶形式或多晶型存在，其均意在在本发明的范围内。
可药用盐可以通过使化合物与合适的有机酸或无机酸（如果该化合物是碱的话）或碱（如果该化合物是酸的话）反应并分离由此形成的盐来制备。所述盐可以在加入或不加入一种或多种助溶剂和/或反溶剂的情况下沉淀并通过过滤收集，或者所述盐可以通过蒸发（一种或多种）溶剂来回收。可药用盐还可以在化合物的分离和/或提纯过程中原位制备。
在本说明书中，前药是指在体内转换以产生母体化合物的化合物，其中所述体内转换可以通过各种机制发生，如水解（在生理学条件下的胃酸）或酶促水解。前药是其中式（i）的化合物中的氨基或羟基经过酰基化、烷基化、磷酸化、磺酸化或糖基化或者其中羧基经酯化或酰胺化的化合物。式（i）的化合物的前药可以常规方式形成，例如，如果式（i）的化合物含有羧酸官能团，则前药可通过用诸如烷基或芳基的基团替代酸基团的氢原子来形成。
在本说明书中，水合物是指通过使一个或多个水分子缔合到式（i）的化合物上所形成的化合物。水分子可以结合到式（i）的化合物的表面上或在式（i）的化合物的表面上游离存在。该实例包括但不限于一水合物、二水合物、三水合物或四水合物。在某些实施方案中，本发明的化合物可以以溶剂合物的形式存在，其中溶剂合物是指溶剂分子与式（i）的化合物缔合。
式（i）的化合物可以含有（一个或多个）非对称或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。预期的是本文中公开的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物（例如外消旋混合物）构成本发明的部分。在本说明书中，r和s用于表示分子围绕其（一个或多个）手性中心的绝对构型。具有非对称中心的式（i）的化合物可以以对映异构体的混合物、单独的对映异构体或非对映异构体的形式来合成（和/或分离）。
纯对映异构体可通过使用本领域技术人员熟知的方法来获得，例如（a）通过形成可以通过结晶分离的非对映异构体的盐；（b）通过形成可以通过结晶、气-液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构体的衍生物或配合物；（c）通过一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；（d）通过使用光学活性起始材料；（e）通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的非对称合成；或（f）通过经由非对称转换或反转将一种立体异构体转化成另一种。
本发明涵盖同位素标记的式（i）的化合物。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素预期在本发明的范围内。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢（例如2h或3h）、碳（例如13c或14c）、氮（例如13n或15n）、氧（例如15o、17o或18o）、磷（例如32p或33p）、硫（例如35s）、卤素（例如18f、36cl、123i或125i）的同位素。在一个优选实施方案中，本发明提供式（i）的氘（d或2h）化合物。同位素标记的式（i）的化合物可以通过下列一般图式及其方法使用同位素标记试剂来制备。本发明的同位素标记可用于化合物和/或底物组织分布检测。同位素标记的化合物的此类应用是本领域技术人员所熟知的，并因此在本发明的范围内。
式（i）的化合物的代谢物也构成本发明的一部分，其是指在细胞或生物体（优选哺乳动物）中由式（i）的化合物衍生的化合物。所述化合物的代谢物的结构可以为本领域任何技术人员所了解。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防响应pi3kδ的抑制的疾病或病症。文献先例暗示当使用这样的化合物来进行治疗和/或预防时可以考虑罕见疾病、过度增殖性疾病或病症、炎性疾病或病症和/或自身免疫性疾病或病症。
因此，另一目的提供在患者中治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的方法，向所述患者给药治疗有效量的式（i）的化合物、其可药用盐、或其药物组合物。
在本说明书中，治疗有效量是指足以治疗或预防特定疾病或病症的式（i）的化合物的量。构成有效量的化合物的量将根据各种因素而改变，所述因素包括例如所用的化合物、疾病状态及其严重程度、待治疗的患者的年龄等等。
在本说明书中，患者是指人类或其它动物受试者。在本发明上下文中，术语“受试者”、“动物受试者”等等是指人类如男人和女人，以及非人类脊椎动物，例如哺乳动物如非人类的灵长类、运动和商业动物、以及宠物（例如狗和猫）。优选地，该患者是人类受试者。
在本说明书中，炎性疾病是指组织和器官的炎症。与pi3k的激活相关的炎性疾病或病症包括但不限于皮肤炎症、辐射暴露造成的皮肤炎症、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、过敏性炎症和慢性炎症。
在本说明书中，自身免疫性疾病是指部分通过身体对抗自身组成部分，例如dna、脂质、蛋白质等等的免疫反应诱发的疾病。自身免疫性疾病可以是器官特异性的或非器官特异性的。器官特异性疾病的实例包括但不限于胰岛素依赖性糖尿病（i型）、乳糜泻、牛皮癣、炎性肠病、慢性活动性肝炎、多囊性卵巢综合征、恶性贫血或强直性脊柱炎。非器官特异性疾病的实例包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣性关节炎或重症肌无力。
在本说明书中，过度增殖性疾病是指肿瘤或癌症。实例包括但不限于乳腺癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、大肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤、实体瘤、淋巴恶性肿瘤或头颈癌。
在本说明书中，罕见疾病是指稀有疾病。实例包括但不限于嗜酸细胞性胃肠炎（ege）和嗜酸细胞性胃炎（eg）、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸性粒细胞增多综合征、嗜酸细胞性肺炎、churg-strauss综合征或肥大细胞增多症。
在某些实施方案中，所述疾病或病症选自但不限于辐射暴露造成的皮肤炎症、重症哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性炎症、慢性炎症、过敏性疾病、鼻炎、鼻窦炎、食物过敏、牛皮癣、炎性肠病、慢性活动性肝炎、多囊性卵巢综合征、恶性贫血、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征（例如激活的pi3kδ综合征）、重症肌无力或癌症（例如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌等等）。
在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制pi3kδ活性方面的选择性相对于抑制pi3kα、pi3kβ或pi3kγ超过50倍。在一个优选实施方案中，本发明的化合物在抑制pi3kδ活性方面的选择性相对于抑制pi3kα、pi3kβ或pi3kγ超过100倍，甚至在一些情况下超过200倍。如从文献中明显看出的那样，pi3kδ在先天性和适应性免疫应答的协调中是必不可少的，其包括炎性介质的表达和激活、炎性细胞浸润、气道重构和慢性炎性气道疾病中的皮质类固醇不敏感，因此可以理解的是本发明的化合物可以优选用于治疗或预防炎性和/或自身免疫性疾病或病症，其选自但不限于牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘或copd。
在一个优选实施方案中，提供了用于治疗或预防牛皮癣的方法。
在另一优选实施方案中，提供了用于治疗或预防牛皮癣性关节炎的方法。
在另一优选实施方案中，提供了用于治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
在另一优选实施方案中，提供了用于治疗或预防慢性阻塞性肺病的方法。
在再一优选实施方案中，提供了用于治疗或预防过敏性哮喘的方法。
在再一优选实施方案中，提供了用于治疗或预防重症哮喘的方法。
再一方面提供了用于治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的式（1）的化合物或其可药用盐。
在再一实施方案中，提供了包含式（1）的化合物或其可药用盐作为活性成分的用于抑制pi3kδ的药物。
对于治疗，可能需要合适的剂型。合适的剂型将取决于用途或给药途径。应当理解的是，此类剂型应允许化合物到达靶标细胞。其它因素如毒性和延缓该化合物或组合物发挥其效果的剂型也应予以考虑。可以考虑技术和制剂的参考文献，例如thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,lippincott,willamsandwilkins,philadelphia,pa.,2005。
因此，另一目的提供了包含作为其活性成分的式（i）的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本说明书中，赋形剂是指制剂中除式（i）的化合物或其可药用盐之外的任何成分。实例包括但不限于载体、媒介物、溶剂、佐剂、润滑剂、表面活性剂、结合剂、缓冲剂、稀释剂、调味剂、着色剂、崩解剂、乳化剂、悬浮剂、增塑剂、助溶剂、填料或疏松剂。（一种或多种）赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如具体给药模式、赋形剂对溶解性、稳定性和释放曲线的影响、以及剂型性质等的因素。式（i）的化合物或其可药用盐通常可以被称为制剂或药物组合物中的（一种或多种）活性成分。适于递送式（i）的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言将容易显现。这样的组合物及其制备方法例如可以在remington'spharmaceuticalsciences,第19版,(mackpublishingcompany,1995)中找到。
根据本发明，优选的给药途径是口服，其包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂或即时释放型制剂、溶液剂或混悬剂。其它优选给药途径可以是吸入。诸如静脉内、皮下、肌肉内等等的给药途径也在本发明的范围内。
存在于制剂或药物组合物中的（一种或多种）活性成分和（一种或多种）赋形剂的量可以通过标准程序考虑诸如化合物ic50、化合物的生物半衰期、患者的年龄、尺寸和体重以及与患者相关的疾病或病症等因素来确定。
通常，剂量为大约5毫克至100毫克，每日两次。优选地，5毫克至50毫克，每日两次。更优选地，5毫克至25毫克，治疗中的患者每日两次。可以使用多剂量。本领域技术人员将理解，根据治疗领域中熟知的方法调节剂量。也就是说，可以容易地确立最大耐受剂量，并且也可以确定向患者提供可检测到的治疗益处的有效量。因此，虽然在本文中例举了特定剂量和给药方案，但是，这些不以任何方式限制在本发明的实践中可以向患者提供的剂量和给药方案。
在一个优选实施方案中，提供了用于治疗响应pi3kδ的抑制的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重程度的包含式（i）的化合物或其可药用盐的药物组合物，其中所述疾病或病症选自牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性哮喘、重症哮喘、激素抵抗型哮喘、copd、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷综合征或癌症。
当需要时，式（i）的化合物或其可药用盐可以与一种或多种β2-激动剂、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、抗胆碱能药、抗过敏药、毒蕈碱受体拮抗剂、treg调节蛋白、检查点调节蛋白或抗癌药物结合使用。
在本说明书中，β2-激动剂是指但不限于沙丁胺醇（albuterol）、沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）、非诺特罗（fenoterol）、沙美特罗（salmeterol）或福莫特罗（formoterol）。皮质类固醇是指但不限于氟尼缩松（flunisolide）、倍氯米松（beclomethasone）、去炎松（triamcinolone）、布地奈德（budesonide）、氟替卡松（fluticasone）、莫米松（mometasone）、环索奈德（ciclesonide）或地塞米松（dexamethasone）。白三烯拮抗剂是指但不限于孟鲁司特（montelukast）、扎鲁司特（zafirlukast）或普鲁司特（pranlukast）。抗胆碱能药是指但不限于噻托溴铵（tiotropiumbromide）、异丙托溴铵（ipratropiumbromide）或氧托溴铵（oxitropiumbromide）。抗过敏药是指但不限于西替立嗪（cetirizine）、氮卓斯汀（azelastine）、非索非那定（fexofenadine）、左卡巴司汀（levocabastine）、氯雷他定（loratadine）、非尼拉敏（pheniramine）、多西拉敏（doxylamine）、地氯雷他定（desloratadine）或美克洛嗪（meclizine）。毒蕈碱受体拮抗剂是指但不限于托特罗定（tolterodine）、奥昔布宁（oxybutynin）或阿托品（atropine）。抗癌剂是指但不限于细胞毒素剂（例如苯达莫司汀（bendamustine））、抗肿瘤抗生素（例如博来霉素（bleomycin））、微管抑制剂（例如托泊替康（topotecan））、抗代谢药（例如甲氨喋呤（methotrexate））、dna交联剂（dnalinkingagent）（例如顺铂）、生物制剂（例如伊马替尼（imatinib））、双瞵酸盐（例如氯膦酸二钠（clodronate））或pi3k抑制剂（例如艾代拉里斯（idelalisib））。
接下来，提供制备式（i）的化合物及其中间体的一般方案和实验程序。应当理解的是，下文列示的程序意在用于说明目的，而并非解释为限制本公开的范围。可以采用或适用本文中所述程序中的任何修改、其它合成程序以及对其进行的修改。所有此类修改和可替代程序在本申请的精神和范围内。出于最终产物及中间体的结构确定的目的，发明人依赖于1hnmr（其是指质子磁共振波谱）和质谱法（如esi），以及各种其它数据，如旋光性。在本申请中，在1hnmr中的化学位移相对于作为内标的四甲基硅烷以ppm为单位表示（在δ标度上），而耦合常数（j）和峰多重性被指代为单峰（s）；二重峰（d）；双二重峰（dd）；三重峰（t）；多重峰（m）；宽峰（br）、宽单峰（bs）、三二重峰（td）和五重峰（quin）。acdlabs12.0（12.5版本）用于生成本文中所公开的化合物和中间体的命名。式（i）的化合物由下面的实验细节中所示的化合物1来表示。
实验细节
可以通过本领域技术人员已知的各种方法制造化合物1。应当理解的是，本发明不受这些实施例的限制。
例如，化合物1（其中r1代表h或甲基，r2、r3和r4代表h或烷基）可以如图式1中所示通过酯化合物1a与胺化合物1b的酰胺化来制得。
这一反应可以通过syn.comm.,1982,12;org.syn.,1979,59,49中描述的方法或通过与之等效的方法来进行。在某些实施方案中，该反应可以在烷基铝（如三甲基铝或三异丁基铝）的存在下在溶剂（如四氢呋喃或甲苯）中进行。该反应可以在30℃至150℃、优选80℃至120℃的温度下进行。更具体而言，该反应如下进行。
[实施例1]在室温下向酯化合物1a（1当量）和胺化合物1b（2当量）在四氢呋喃（10至100毫升）中的溶液中逐滴添加在甲苯中的三甲基铝（2m，3当量）。在完全添加后，反应在大约100℃下剧烈回流大约18小时。将反应混合物冷却至室温，通过逐滴添加甲醇小心地淬灭，接着添加二氯甲烷。加入水并搅拌大约60分钟。将有机层分离。水层用二氯甲烷萃取（100至300毫升，三次），合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过柱色谱法（combiflash）使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯。例如，使用2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（120毫克）和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷（122毫克）来制备[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号3）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.49(s,1h),8.24(s,1h),7.93(s,1h),4.16-4.40(m,8h),4.02(brs,2h),3.88(s,3h),3.74-3.79(m,4h),3.56-3.64(m,2h),1.86(d,j=4.27hz,4h)。质谱（esi）：m/z438.97[m+h]。
以类似的方式，使用2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸酯和胺化合物1b来制备表1中列举的化合物，所述胺化合物1b是市售的（表1）或如本说明书下文中所述那样来合成。
可替代地，酯化合物1a可以使用碱（如氢氧化锂）在溶剂（如四氢呋喃、水或其组合）中通过水解转化成相应的酸化合物。由此形成的酸化合物可以使用本领域技术人员已知的程序转化成化合物1，例如如下制备(3-羟基吖丁啶-1-基)[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号4）。
[实施例2]在0℃下向酸化合物（200毫克，0.61毫摩尔）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液中添加催化量的二甲基甲酰胺和草酰氯（0.2毫升）。随后将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。该反应混合物在真空下浓缩至干燥，并将残余物置于二氯甲烷（10毫升）中，向其中加入三乙胺（0.3毫升）和3-羟基吖丁啶（200毫克，1.82毫摩尔），并在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入水并用二氯甲烷萃取（100毫升三次）。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。产物通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（10至15%甲醇）作为洗脱剂提纯以获得75毫克的灰白色固体形式的所需化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:12.40-14.27(m,1h),8.24(s,1h),7.92(s,1h),5.79(d,j=6.27hz,1h),4.76-4.88(m,1h),4.55(d,j=6.27hz,1h),4.09-4.48(m,6h),3.88(s,3h),3.79-3.84(m,1h),3.73-3.79(m,4h)。质谱（esi）：m/z384.89.[m+h]。
类似地，制备灰白色固体形式的[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基][2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]甲酮（化合物编号62）（15毫克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.41-13.66(m,1h),8.24(s,1h),7.93(s,1h),4.88-5.08(m,1h),4.09-4.53(m,6h),3.96-4.01(m,1h),3.89(s,3h),3.77(d,j=4.52hz,4h),3.47-3.66(m,2h),1.77-2.06(m,2h)。质谱（esi）：m/z399.18.[m+h]。
化合物1（其中r4代表甲基）可以通过使化合物1（其中r4代表h）与烷基卤（如甲基碘）在碱（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯）的存在下在溶剂（如二甲基甲酰胺）中反应来制备。更具体而言，该反应如下进行。
[实施例3]向[6-氟-7-(吗啉-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（50毫克，0.1毫摩尔）在二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中添加碳酸钾（41毫克，0.27毫摩尔），接着加入甲基碘（19毫克，0.13毫摩尔），将反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应中加入饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷萃取（150毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂提纯以获得25毫克的[6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮（化合物编号108）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.26(br.s.,1h),8.00(br.s.,1h),4.36(br.s.,4h),3.92(br.s.,4h),3.79(br.s.,10h),3.63(br.s.,4h),1.88(br.s.,4h)。质谱（esi）：m/z470.30.[m+h]。
以类似的方式，使用[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（200毫克，0.39毫摩尔）、二甲基甲酰胺（10毫升）、碳酸钾（134毫克，0.97毫摩尔）和溴甲基环丙烷（68毫克，0.50毫摩尔）制备[3-(环丙基甲基)-5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号83）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.06(s,1h),4.49(d,j=13.64hz,1h),4.26(d,j=13.14hz,1h),4.18(d,j=7.33hz,1h),3.78-3.88(m,12h),3.57(br.s.,6h),3.19(t,j=12.00hz,1h),2.94(t,j=12.25hz,1h),2.5(br.m,4h),1.83-1.93(m,2h),1.23(s,3h),0.84-0.92(m,2h),0.47(d,j=6.82hz,4h)。质谱（esi）：m/z567.08.[m+h]。
类似地，制备下列化合物。
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氟-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号107）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.05(d,j=4.29hz,1h),4.57-4.66(m,1h),4.29-4.40(m,1h),4.18(s,1h),3.71-3.90(m,14h),2.99-3.09(m,1h),2.72-2.86(m,1h),2.48-2.54(s,3h),1.82-1.89(m,1h),1.72-1.79(m,1h),1.46-1.58(m,1h),1.15-1.39(m,2h),1.06(s,6h)。质谱（esi）：m/z500.34.[m+h]。
[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号104）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.23(s,1h),6.77(s,1h),4.46-4.52(m,1h),4.22-4.29(m,1h),3.85-3.90(m,4h),3.76-3.81(m,11h),3.51-3.62(m,4h),3.13-3.20(m,1h),2.88-2.95(m,1h),2.45-2.5(m,7h),1.87-1.95(m,1h),1.78-1.85(m,1h),1.38-1.51(m,2h)。质谱（esi）：m/z509.26.[m+h]。
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号110）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.30(s,1h),8.04(d,j=0.76hz,1h),6.88(s,1h),4.42-4.62(m,1h),4.16-4.29(m,1h),3.86-3.94(m,7h),3.74-3.82(m,7h),3.47-3.57(m,2h),3.08-3.20(m,1h),2.84-2.97(m,1h),2.70-2.80(m,2h),1.69-2.01(m,5h),1.36-1.52(m,2h),1.04(dd,j=2.53,6.32hz,6h)。质谱（esi）：m/z523.39.[m+h]。
{4-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]哌啶-1-基}[5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号114）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.24(s,1h),6.77(s,1h),4.43-4.53(m,1h),4.19-4.28(m,1h),3.85-3.90(m,4h),3.75-3.83(m,10h),3.46-3.57(m,2h),3.15(br.s.,1h),2.89(br.s.,1h),2.74(d,j=10.54hz,2h),2.48-2.50(m,4h),1.74-1.94(m,4h),1.35-1.54(m,2h),1.04(dd,j=2.26,6.27hz,6h)。质谱（esi）：m/z537.44.[m+h]。
化合物1（其中r1代表甲基，r2、r3和r4代表h，且y代表n、ch、cf或ccl）也可以通过下列图式2来制备。
可以经由上文图式1中描述的酰胺化反应来制备化合物2b。可以通过使化合物2b与对甲苯磺酸一水合物（可以使用樟脑磺酸或催化量的盐酸）在合适的溶剂（如甲醇、乙醇、甲苯）中在50至200℃、优选70至150℃的温度下反应来合成化合物1。更具体而言，该反应如下进行。
[实施例4]向化合物2b（1当量）在乙醇中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物（1当量）并回流14小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取（250至500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，随后将所述粗产物与己烷一起研磨（triturated）。
以类似的方式，使用2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯和2-(吡啶-3-基)乙胺，接着与对甲苯磺酸一水合物反应来制备2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吡啶-3-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号1）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.61(s,1h),8.77(s,1h),8.37-8.53(m,2h),8.23(s,1h),7.93(s,1h),7.68(d,j=7.78hz,1h),7.25-7.39(m,1h),4.29(br.s.,4h),3.88(s,3h),3.77(t,j=4.64hz,4h),3.55(d,j=7.03hz,2h),2.91(t,j=7.15hz,2h)。质谱（esi）：m/z431.10.[m+h]。
类似地，按照实施例4中描述的程序使用胺化合物1b制备表1中列举的化合物。
可以通过用烷基卤在合适的溶剂（如二甲基甲酰胺）中处理化合物2b（其中r5为h）来制备化合物2b（其中r5代表烷基如甲基或乙基）。具体而言，如下制备所述化合物。
[实施例5]向化合物2b（1当量，其中r5为h）在二甲基甲酰胺中的溶液中添加氢化钠（1.5当量），并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入烷基卤（1.2当量，r5i），接着在室温下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以获得化合物2b（其中r5为烷基），其通过柱色谱法提纯。
以类似的方式，使用2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯和2-(吗啉-4-基)乙胺，接着用乙基碘和对甲苯磺酸一水合物处理来制备n-乙基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号59）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.46(br.s.,1h),8.23(s,1h),7.93(s,1h),4.24(br.s.,4h),4.02(t,j=6.27hz,1h),3.84-3.93(m,4h),3.75(t,j=4.02hz,4h),3.53-3.62(m,6h),2.51-2.59(m,1h),2.45(br.s.,2h),2.30(br.s.,2h),1.13-1.28(m,4h)。质谱（esi）：m/z470.20.[m+h]。
类似地，制备下列化合物。
n-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号60），
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.46(br.s.,1h),8.23(s,1h),7.93(s,1h),4.24(br.s.,4h),4.02(t,j=6.27hz,1h),3.84-3.93(m,4h),3.75(t,j=4.02hz,4h),3.53-3.62(m,6h),2.51-2.59(m,1h),2.45(br.s.,2h),2.30(br.s.,2h),1.13-1.28(m,4h)。质谱（esi）：m/z456.10[m+h]。
n-乙基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-n-[3-(吗啉-4-基)丙基]-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号69），
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.11(br.s.,1h),7.99(br.s.,1h),4.36(br.s.,4h),4.01-4.21(m,2h),3.77-3.99(m,8h),3.72(br.s.,2h),3.59(br.s.,2h),2.47(br.s.,6h),1.82-2.08(m,2h),1.29(d,j=1.26hz,2h),1.25(s,3h)。质谱（esi）：m/z484.30[m+h]。
可以通过下列图式2制备化合物1（其中y为cf）。更具体而言，该反应如下进行。
[实施例6]在0℃下向化合物2a（1当量）和胺化合物1b（4当量）在四氢呋喃（10至50毫升）中的溶液中添加三甲基铝（4当量），在室温下搅拌并随后回流24小时。将反应混合物冷却，并在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配（100至300毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂提纯以获得化合物2b。向化合物2b（1当量）在乙醇（10至100毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（1当量），并将反应混合物在140℃下在微波条件下搅拌15分钟。该反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配（200至500毫升）。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇；一些情况下使用1%氨）作为洗脱剂提纯。
以类似的方式，使用6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸甲酯（120毫克）和(9ar)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮（95.21毫克）制备(9ar)-8-{[6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮（化合物编号80）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.53(br.s.,1h),8.20(br.s.,1h),7.93(br.s.,1h),5.22-5.42(m,1h),4.50(d,j=13.05hz,2h),4.09(br.s.,2h),3.92(s.,3h),3.92(m,1h),3.81(d,j=8.53hz,8h),3.65(d,j=8.78hz,2h),3.09-3.28(m,1h),2.74-2.98(m,2h)。质谱（esi）：m/z484.99.[m+h]。
类似地，按照实施例6中描述的程序制备表1中列举的化合物。
还可以如图式3中所示通过使化合物3a与硼酸酯3b反应来制造化合物1（其中y代表ch、cf或n）。
suzuki偶联反应可以按照本领域技术人员已知的程序来进行。特别地，该反应可以在钯催化剂（如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)）、碱（如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸氢钠）的存在下在溶剂（如二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、正丙醇、二氧杂环己烷、乙腈、水或其组合）中进行。该反应可以在80至150℃、优选100至150℃的温度下进行。更具体而言，该反应如下进行。
[实施例7]向化合物3a（1当量）在1,2-二氯乙烷（10至50毫升）中的溶液中添加化合物3b（1.4当量；市售，表2）、碳酸铯（2.5当量）。并使用氩气吹扫反应混合物15分钟，随后加入四(三苯基膦)钯(0)（0.1当量）。在15分钟后，移除氩气，使该反应在110℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温；加入水（40至250毫升）并使用二氯甲烷萃取（100至500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供粗产物。粗产物通过柱色谱法使用己烷中50%的乙酸乙酯至纯乙酸乙酯体系提纯。收集最纯的级分，并在真空下浓缩以提供所需化合物。可替代地，使用化合物3a（1当量）、正丙醇和水（9:1，20毫升）、化合物3b（1.3当量）、碳酸氢钠（3当量）、四(三苯基膦)钯(0)（0.1当量）在140℃下在微波条件下进行该反应1至4小时。还可以使用在乙腈和水中的碳酸钠。
以类似的方式，通过使2-氯-n,n-二甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（80毫克）与1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（85毫克）反应来制备n,n-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酰胺（化合物编号48）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.39-13.59(m,1h),8.21-8.27(m,1h),7.89-7.94(m,1h),4.13-4.38(m,4h),3.88(s,3h),3.76(d,j=4.27hz,4h),3.45(s,3h),3.05(s,3h)。质谱（esi）：m/z357.14[m+h]。
类似地，按照实施例7中描述的程序制备表2中列举的化合物。
可以如图式4中所示通过使化合物4a与硼酸酯3b反应来制造化合物1（其中y代表cf或ccl）。
可以按照上文图式3中所述的程序进行suzuki偶联。可以根据本领域技术人员已知的合成程序，例如上文图式2中描述的方法将化合物4b转化成化合物1。更具体而言，该反应如下进行。
[实施例8]向化合物4a（1当量）在正丙醇和水（9:1，20毫升）中的溶液中添加硼酸酯3b（1.4当量）和碳酸氢钠（3当量），并使用氩气吹扫反应混合物10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)（0.1当量），将混合物在微波条件下在140℃下加热1小时。该反应混合物经硅藻土床过滤；滤液在真空下蒸发至干燥。残余物通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂提纯以获得化合物4b。向化合物4b（1当量）在乙醇（10至100毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（1当量），并将反应混合物在140℃下在微波条件下搅拌15分钟。该反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配（100至500毫升）。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯。
以类似的方式，使用[6-氟-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（95毫克）制备6-氟-7-(吗啉-4-基)-5-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号93）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.42(s,1h),4.94-5.05(m,1h),4.43-4.53(m,1h),3.66-3.86(m,11h),3.57(t,j=4.39hz,4h),3.17-3.27(m,1h),2.84-2.94(m,1h),2.47(d,j=4.77hz,5h),2.19(d,j=0.75hz,3h),2.09(s,3h),1.89(br.s.,2h),1.30-1.54(m,2h)。质谱（esi）：m/z527.15(m+1).[m+h]。
按照实施例8中描述的程序制备表2中列举的类似化合物。
还可以如图式5中所示通过将酸化合物5a与胺化合物1b偶联来制造该化合物1。
该偶联反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺中在偶联剂如（苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐）和碱（如n,n-二异丙基乙基胺）的存在下进行。更具体而言，该反应如下进行：
[实施例9]向化合物5a（1当量；参考实施例4）在二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液中添加胺化合物1b（1.5当量）和n,n-二异丙基乙基胺（1.5当量），并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将（苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐）（1.5当量）添加到反应混合物中，在室温下搅拌12小时。向其中加入水并用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩。粗混合物通过快速色谱法提纯，用二氯甲烷中5-15%的甲醇洗脱该产物。
以类似的方式，使用适当的酸化合物和胺化合物制备下列化合物。
{3-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吖丁啶-1-基}[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮（化合物编号119）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.33(s,1h),8.23(s,1h),7.97(s,1h),6.83(s,1h),4.60-4.70(m,1h),4.36-4.44(m,1h),4.04-4.13(m,1h),3.90-3.99(m,5h),3.88(s,3h),3.80(d,j=3.79hz,4h),3.52-3.61(m,2h),3.17-3.24(m,1h),2.68-2.83(m,2h),1.57(d,j=6.32hz,2h),1.07(d,j=6.32hz,6h)。质谱（esi）：m/z418.03[m+h]。
n-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号121）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.40-13.58(m,1h),8.24(s,1h),7.93(s,1h),4.84-4.95(m,1h),4.07-4.48(m,4h),3.89(s,5h),3.76(d,j=4.02hz,4h),3.30(m,4h),2.92(s,5h),2.00-2.13(m,2h),1.57-1.90(m,6h),1.35-1.52(m,2h)。质谱（esi）：m/z510.05[m+h]。
4-(1-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮（化合物编号128）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.20-13.47(m,1h),8.20-8.25(m,1h),7.95-8.00(m,1h),7.76-7.82(m,1h),6.80-6.87(m,1h),4.64-4.74(m,1h),4.38-4.47(m,1h),4.09-4.17(m,1h),3.92-4.01(m,5h),3.88(s,3h),3.77-3.82(m,4h),3.71-3.76(m,1h),3.17-3.21(m,2h),2.95-2.98(m,2h),2.55-2.60(m,2h)。质谱（esi）：m/z465.91[m+h]。
1-甲基-4-(1-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮（化合物编号129）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.33-13.34(m,1h),8.22(s,1h),7.97(s,1h),6.83(s,1h),4.61-4.75(m,1h),4.38-4.47(m,1h),4.05-4.17(m,1h),3.94(br.s.,4h),3.88(s,3h),3.80(d,j=5.02hz,4h),3.15-3.18(m,1h),3.03(d,j=4.27hz,2h),2.83(s,3h),2.63-2.70(m,2h)。质谱（esi）：m/z479.98[m+h]。
1-甲基-4-(1-{[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基]羰基}吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮（化合物编号130）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.58-13.67(m,1h),8.24(s,1h),7.92(s,1h),4.63-4.73(m,1h),4.38-4.47(m,1h),4.16-4.38(m,2h),4.08-4.16(m,1h),3.93-4.00(m,1h),3.88(s,3h),3.76(br.s.,4h),3.25-3.30(m,2h),3.03(s,2h),2.83(s,3h),2.61-2.71(m,2h)。质谱（esi）：m/z480.98[m+h]。
n-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-n-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺（化合物编号131）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.13-13.31(m,1h),8.23(s,1h),7.98(s,1h),6.84(s,1h),4.92-5.14(m,1h),4.49-4.60(m,2h),4.35-4.46(m,2h),3.91(br.s.,4h),3.88(s,3h),3.79(d,j=5.02hz,4h),2.94(s,2h),2.77-2.83(m,2h),1.67-1.91(m,6h)。质谱（esi）：m/z480.97[m+h]。
可替代地，可以使用偶联剂，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和羟基苯并三唑。例如，如下制备[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号58）。
[实施例10]向化合物5a（150毫克，455.4毫摩尔；参考实施例4）在二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中添加三乙胺（0.13毫升，910.8毫摩尔）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（173毫克，910.8毫摩尔）、羟基苯并三唑（123毫克，910.8毫摩尔）和吗啉代哌啶（morpholinepiperidine）（116毫克，683.2毫摩尔；akscientific），并将反应混合物在室温下搅拌整夜。向该反应混合物中添加水并用二氯甲烷萃取（150毫升×2）。合并的有机萃取物用盐水（10毫升）洗涤，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过用二氯甲烷中5-10%的甲醇洗脱产物的快速色谱法提纯，以获得[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（152毫克）。
还可以按照如下所示的反应图式6制造化合物1（其中r1是甲基，r2、r3和r4是氢）。
按照图式6，可以制备本发明的化合物，特别是当y代表n时。例如，如下制备[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（化合物编号58）：
步骤a：合成6a（其中，-nr5r6是吗啉代哌啶基（morpholinepiperidinyl））
在-78℃下向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤（1克，3.09毫摩尔）和氨基甲酸酯（2.2克，9.28毫摩尔；参考实施例23）在四氢呋喃（70毫升）中的溶液中逐滴添加在四氢呋喃（4.6毫升，9.28毫摩尔）中的二异丙基氨基锂（2m），随后在相同温度下搅拌30分钟，并经90分钟的时间段使反应混合物达到室温。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵溶液（100毫升）中，并使用乙酸乙酯萃取（150毫升×2）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干燥。粗产物通过快速色谱法使用二氯甲烷中2-5%的甲醇作为梯度体系来提纯以获得灰白色固体形式的化合物6a（1.07克）。
1hnmr(400mhz,chcl3-d)δppm:5.67-5.84(m,1h),4.57-4.85(m,1h),3.95-4.55(m,5h),3.80(t,j=3.76hz,4h),3.52-3.77(m,7h),2.80-3.18(m,2h),2.48-2.64(m,5h),2.45(td,j=3.45,7.15hz,1h),1.98(br.s.,4h),1.96(m,4h)。
步骤b：合成6b
向化合物6a（400毫克，0.7692毫摩尔）在乙醇（15毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物（146毫克，0.7692毫摩尔）并在100℃下回流2小时。检查薄层色谱，其显示起始材料仍未反应，因此再次加入对甲苯磺酸一水合物（43毫克，0.230毫摩尔）并回流1小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液（100毫升）上并用二氯甲烷萃取（150毫升×2）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在己烷中研磨并经布氏漏斗过滤，在真空下干燥以获得化合物6b（290毫克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.57-14.14(m,1h),4.88(d,j=14.15hz,1h),4.46(d,j=13.39hz,1h),4.01(brs,5h),3.73(t,j=4.55hz,4h),3.49-3.63(m,4h),3.23(t,j=11.62hz,1h),2.84-2.95(m,1h),2.41-2.49(m,4h),1.75-1.96(m,2h),1.24-1.51(m,2h)。
步骤c：合成[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮。
向化合物6b（200毫克，0.4587毫摩尔）在乙腈（4毫升）中的溶液中添加化合物3b（1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯；143.11克，0.688毫摩尔）、碳酸钠（121.55毫克，1.146毫摩尔）在水（2毫升）中的水溶液、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)（18.714毫克，.022毫摩尔），并使用氩气吹扫反应混合物15分钟。在15分钟后，移除氩气，使反应在140℃下回流8-10小时。将反应混合物冷却至室温，加入水（80毫升）并使用10%甲醇-二氯甲烷萃取（100毫升×2）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速色谱法并在二氯甲烷中8-20%的甲醇中洗脱产物来提纯残余物，以获得[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（183毫克）。
合成酯化合物1a和5a
[参考实施例1]合成2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯
步骤a：合成2,6-二氯-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤
向2,6-二氯-9h-嘌呤（50克，264.55毫摩尔）在乙酸乙酯（500毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物（1.36克，7.92毫摩尔），接着经由滴液漏斗添加3,4-二氢-2h-吡喃（55.36克，661.37毫摩尔）并在70至80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并加入氨（15毫升），搅拌15分钟。加入水（400毫升）并用乙酸乙酯萃取（300毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干燥。将残余物在己烷（500毫升）中研磨，过滤并在真空下干燥以获得70克2,6-二氯-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.96(s,1h),5.75(dd,j=2.01,10.79hz,1h),3.99-4.12(m,1h),3.69-3.83(m,1h),2.20-2.34(m,1h),1.93-2.07(m,2h),1.69-1.84(m,1h),1.39-1.67(m,2h)。
步骤b：合成2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤
在0℃下向2,6-二氯-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤（17克，62.24毫摩尔）在甲醇（300毫升）中的溶液中添加吗啉（11.92克，136.92毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂；加入水（300毫升）并用二氯甲烷萃取（500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干燥以获得20克2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.42(s,1h),5.60(dd,j=2.13,10.92hz,1h),4.01(dd,j=1.76,10.79hz,2h),3.64-3.77(m,7h),2.51(td,j=1.76,3.51hz,1h),2.11-2.25(m,1h),1.90-2.01(m,2h),1.69-1.81(m,1h),1.53-1.62(m,2h)。
步骤c：合成2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯
在室温下向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤（10克，30.88毫摩尔）在无水四氢呋喃（drytetrahydrofuran）（200毫升）中的溶液中添加n,n,n,n-四甲基乙二胺（5.383克，46.32毫摩尔）并冷却至-78℃。向该反应混合物中逐滴添加正丁基锂（1.6m，29毫升，46.32毫摩尔），并使其在-50℃下升温1小时。将反应混合物再次冷却至-78℃并搅拌5分钟。在圆底烧瓶中，将氯甲酸乙酯（14.7毫升，154.43毫摩尔）置入无水四氢呋喃（100毫升）中并冷却至-78℃。将反应混合物经由液体漏斗直接倾倒到氯甲酸乙酯溶液中并搅拌2分钟。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵溶液（400毫升）中，并用乙酸乙酯萃取（500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干燥，其通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上使用乙酸乙酯和己烷（15-30%）作为梯度体系来提纯。收集最纯的级分并在真空下浓缩以获得7.5克2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:6.02-6.14(m,1h),4.36-4.45(m,2h),3.99-4.07(m,2h),3.69-3.78(m,4h),3.58-3.67(m,1h),2.69-2.78(m,1h),1.81-2.02(m,2h),1.42-1.70(m,4h),1.35(t,3h),1.21-1.30(m,2h)。
步骤d：合成2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯
向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（14克，35.36毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（210毫升）中的溶液中添加1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（9.595克，45.97毫摩尔）、碳酸铯（28.751克，88.41毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（4.086克，3.53毫摩尔）并使用氩气吹扫反应混合物15分钟。在15分钟后，移除氩气，使反应在110℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温；加入水（400毫升）并用二氯甲烷萃取（500毫升两次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷（50%乙酸乙酯-己烷至纯乙酸乙酯体系）作为梯度体系来提纯。收集最纯的级分并在真空下浓缩以获得13.5克2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.30(s,1h),7.99(s,1h),6.11-6.23(m,1h),4.40(dd,j=1.25,7.03hz,3h),4.16-4.35(m,3h),4.00-4.10(m,1h),3.90(s,3h),3.72-3.81(m,4h),3.58-3.69(m,1h),3.02-3.15(m,1h),1.94-2.06(m,1h),1.82-1.92(m,1h),1.52-1.71(m,3h),1.35(t,j=7.03hz,3h)。
步骤e：合成2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯
向2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（10克，22.67毫摩尔）在乙醇（200毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物（4.31克，22.67毫摩尔）并回流14小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用二氯甲烷萃取（500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，所述粗产物随后通过与己烷（200毫升）一起研磨来提纯，以获得5.1克纯2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.67-14.03(m,1h),8.26(s,1h),7.95(s,1h),4.38(d,j=7.07hz,3h),4.18-4.34(m,2h),3.89(s,3h),3.77(t,j=4.67hz,4h),1.34(t,j=7.07hz,3h)。
还如下制备2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯。
步骤a：合成2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲醛
在-78℃下向二异丙基胺（18.76克，185毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的混合物中添加正丁基锂（1.6m在己烷中，110毫升，185毫摩尔）并在0℃下搅拌30分钟。在-78℃下向这种新鲜制备的二异丙基氨基锂中逐滴添加2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤（20克，61.9毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的溶液，并搅拌30分钟。在-78℃下加入二甲基甲酰胺（13.5克，185毫摩尔），在相同温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入氯化铵的饱和溶液（250毫升），用乙酸乙酯萃取（500毫升三次）。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得19克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:9.93(s,1h),5.57-5.63(m,1h),4.03(d,j=7.03hz,2h),3.67-3.75(m,8h),1.57(d,j=5.02hz,4h),0.81-0.96(m,2h)。
步骤b：合成2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸
向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲醛（8克，22.7毫摩尔）在乙醇（30毫升）中的溶液中添加硝酸银（4.86克，28.65毫摩尔）和氢氧化钠溶液（1.5n，70毫升），接着在室温下搅拌12小时。该反应混合物经硅藻土垫过滤，将滤液浓缩并将残余物置入水中，通过添加氢氧化钠（1n）来碱化，随后用二氯甲烷萃取（200毫升两次），水层用浓盐酸酸化，通过在真空下蒸发将体积减少至一半以形成沉淀物，将其过滤并干燥以获得7克2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.71-14.31(m,1h),4.40-4.74(m,1h),3.67-4.00(m,4h),3.34(br.s.,4h)。
步骤c：合成2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯
在0℃下向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸（4克，14.1毫摩尔）在乙醇（200毫升）中的溶液中添加亚硫酰氯（20毫升），并使反应混合物回流12小时。该反应混合物在真空下浓缩，将残余物置入水中，用二氯甲烷萃取（300毫升两次）。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得3克2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯。
还如下制备2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯。向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（10克，25.44毫摩尔）在乙醇（200毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物（4.84克，25.44毫摩尔）并回流14小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用二氯甲烷萃取（500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，用己烷研磨以获得7.4克淡黄色固体形式的标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.37-15.08(m,1h),4.32-4.43(q,j=7.07hz,2h),3.99-4.31(m,4h),3.69-3.81(m,4h),1.34(t,j=7.07hz,3h)。
步骤d：合成2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯
向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（3克，9.6毫摩尔）在二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中添加1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（2.82克，13.5毫摩尔）、碳酸铯（7.8克，24毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（1.1克，0.96毫摩尔），使用氩气吹扫反应混合物15分钟。移除氩气，并使反应在110℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温；加入水（100毫升）并随后用二氯甲烷萃取（300毫升两次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗材料，其通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为梯度体系来提纯以获得1.8克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.67-14.03(m,1h),8.26(s,1h),7.95(s,1h),4.38(d,j=7.07hz,3h),4.18-4.34(m,2h),3.89(s,3h),3.77(t,j=4.67hz,4h),1.34(t,j=7.07hz,3h)。
[参考实施例2]合成6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向6-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（700毫克，1.52毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（290毫克，1.52毫摩尔），并使反应混合物在100℃下回流2小时。将该反应冷却至室温；加入饱和碳酸氢钠（50毫升）并用二氯甲烷萃取（250毫升两次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，加入己烷（50毫升）并搅拌5分钟，过滤，在真空下干燥以获得500毫克标题化合物。
[参考实施例3]合成5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（450毫克，1.025毫摩尔）在乙醇（5毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（194毫克，1.025毫摩尔），并使反应混合物回流14小时。将反应混合物冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠（50毫升），用二氯甲烷萃取（250毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩以提供粗产物，将所述粗产物用己烷（50毫升）研磨并过滤，在真空下干燥以获得210毫克黄色固体形式的标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.68(br.s.,1h),8.27(s,1h),8.01(s,1h),6.85(s,1h),4.37(q,j=7.03hz,2h),3.96(br.s.,4h),3.76-3.92(m,8h),1.34(t,j=7.03hz,3h)。
[参考实施例4]合成2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸
向2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（5克，11.32毫摩尔；参考实施例1）在四氢呋喃和水（8:2,60毫升）中的溶液中添加氢氧化锂（1.42克，33.97毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物蒸发至干燥，加入水（15毫升），用乙酸乙酯洗涤（100毫升两次）。水层用浓盐酸酸化（ph2）。将所形成的沉淀物过滤，残余物用己烷洗涤并干燥以获得以获得标题化合物（2.5克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:12.42-13.44(m,1h),8.16-8.23(m,1h),7.86-7.94(m,1h),4.17-4.40(m,4h),3.88(s,3h),3.75(br.s.,4h)。质谱（esi）：m/z330.7。
合成酯化合物2a
合成酯化合物2a的一般方法
向5-氯-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（1当量）在1,2-二氯乙烷（10毫升）中的溶液中添加硼酸酯3b（1.25当量）和碳酸铯（2.5当量），并用氩气吹扫反应混合物10分钟，添加四(三苯基膦)钯(0)（0.075当量），将混合物在微波条件下在140℃下加热1小时。该反应混合物经硅藻土床过滤；滤液在真空下蒸发至干燥。残余物通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱体系来提纯以获得酯化合物2a。
[参考实施例5]合成5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（1克，2.53毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（10毫升）中的溶液中添加硼酸酯（791毫克，3.8毫摩尔，combiblocks）和磷酸钾（1.34克，6.34毫摩尔，acros），并用氩气吹扫反应混合物30分钟，添加四(三苯基膦)钯(0)（293毫克，0.25毫摩尔），将混合物在微波条件下在140℃下搅拌1小时。该反应混合物经硅藻土垫过滤，在真空下蒸发至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷（300毫升）中并用水（100毫升）、盐水（100毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得1.2克白色固体形式的标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.30(s,1h),8.05(s,1h),6.91(s,1h),6.17-6.22(m,1h),4.40(dd,j=2.53,7.07hz,2h),4.00-4.07(m,1h),3.88-3.95(m,7h),3.77-3.84(m,4h),3.59-3.68(m,1h),3.08-3.15(m,1h),1.98-2.05(m,1h),1.82-1.90(m,1h),1.62-1.71(m,2h),1.53-1.60(m,1h),1.36(t,j=7.07hz,3h)。
[参考实施例6]合成5-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（1克，2.53毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（15毫升）中的溶液中添加1,3-二甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（729毫克，3.28毫摩尔）、碳酸铯（2.053克，6.31毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（292毫克，0.25毫摩尔）并使用氩气吹扫反应混合物15分钟。在15分钟后，移除氩气，使反应在110℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，添加水（400毫升）并用二氯甲烷萃取（500毫升两次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过柱色谱法使用50%乙酸乙酯-己烷至纯乙酸乙酯体系提纯以获得1.4克标题化合物。
合成酰胺化合物3a
合成酰胺化合物3a的一般方法
步骤a：合成下式的酰胺化合物：
在室温下向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（1当量）和胺化合物1b（3当量）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液中添加三甲基铝（4当量），并使反应混合物回流20小时。将反应混合物冷却至室温并添加氯化铵的饱和溶液（50至200毫升），用二氯甲烷（300至800毫升）分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至10%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得所需化合物。
步骤b：合成下式的酰胺化合物；
向化合物（1当量，步骤a）在乙醇（10毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（1当量），并使反应混合物回流18小时。将该反应冷却至室温并在饱和碳酸氢钠（50至200毫升）和二氯甲烷（300至800毫升）之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得所需化合物。
步骤c：合成下式的酰胺化合物：
在0℃下向酰胺化合物（1当量，步骤b）在二甲基甲酰胺（12毫升）中的溶液中添加碳酸钾（2.5当量），接着添加甲基碘（1.5当量），并使其在室温下升温2小时。添加水（20至100毫升）并用乙酸乙酯萃取（100至400毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得所需化合物。
步骤d：合成下式的酰胺化合物：
在0℃下向化合物（1当量，步骤c）在乙腈（110毫升）中的溶液中添加accuflor（2.3当量），并使其在室温下升温2.5小时。添加饱和氯化铵（50至200毫升）并用二氯甲烷萃取（200至500毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得所需化合物。
还可以通过使2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-羰酰氯（未分离的中间体）与如下所示的胺化合物1b偶联来制备化合物3a：
向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸（1当量）的溶液中添加亚硫酰氯（2.5毫升）和催化量的二甲基甲酰胺，加热至60-70℃，持续2小时。该反应混合物在真空下蒸发以获得残余物。向残余物中添加二氯甲烷（20毫升），在0℃下向其中添加上文所示的胺化合物1b（2当量）和三乙胺（6当量），将反应混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物用二氯甲烷（300至900毫升）稀释并用水（100至300毫升）洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，接着通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯。
[参考实施例7]按照上面的程序，使用5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸（3.4克，12毫摩尔）、亚硫酰氯（17毫升）、二氯甲烷（100毫升）、4-吗啉代哌啶（4.08克，24毫摩尔）和三乙胺（6.55毫升，48.05毫摩尔）制备[5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（2克）。
[参考实施例8]合成[2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-基](2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
在室温下向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸乙酯（240毫克，0.77毫摩尔）和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷（195.96毫克，1.54毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中逐滴添加在甲苯（0.96毫升，1.93毫摩尔）中的三甲基铝（2m）。在添加过程中，反应的内部温度提高。在完全添加后，使反应在110℃下剧烈回流2-3小时。将反应混合物冷却至室温，并采用逐滴添加甲醇并接着添加二氯甲烷（100毫升）来小心地淬灭。添加水（50毫升）并搅拌10分钟，将有机层分离。水层用二氯甲烷萃取（200毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过柱色谱法（combiflash）使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为梯度体系提纯获得170毫克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.69-13.94(m,1h),4.35(s,4h),3.99(br.s.,2h),3.69-3.80(m,4h),3.59-4.5(br.s.,4h),3.59(br.s.,2h),1.86(d,j=5.52hz,4h)。
以类似的方式，制备下列化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.69-14.07(m,1h),4.88(d,j=13.05hz,1h),4.47(d,j=13.55hz,1h),3.82-4.35(m,4h),3.73(t,j=4.39hz,5h),3.45-3.57(m,2h),3.21(t,1h),2.82-2.92(m,1h),2.74(d,j=10.54hz,2h),1.75-1.91(m,4h),1.31-1.50(m,2h),1.04(d,j=6.27hz,6h)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.74-14.06(m,1h),4.89-5.21(m,1h),4.51-4.67(m,2h),4.11-4.47(m,4h),4.04(s,2h),3.80(t,j=5.02hz,2h),3.73(t,j=4.52hz,4h),3.25(d,j=4.52hz,3h),2.83-2.98(m,1h),1.69(br.s.,4h)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:4.41-4.49(m,1h),4.20-4.41(m,2h),4.07-4.16(m,1h),3.79-4.05(m,2h),3.71-3.76(m,5h),3.70(s,3h),3.51-3.60(m,4h),3.10-3.21(m,1h),2.86-2.98(m,1h),2.42-2.49(m,4h),1.75-1.98(m,2h),1.34-1.49(m,2h)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:4.41-4.49(m,1h),4.40-4.52(t,2h),4.20-4.41(m,2h),4.07-4.16(m,1h),3.79-4.05(m,2h),3.71-3.76(m,5h),,3.51-3.60(m,4h),3.10-3.21(m,1h),2.86-2.98(m,1h),2.42-2.49(m,4h),1.75-1.98(m,2h),1.34-1.49(m,2h),1.32(q,2h)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:4.41-4.47(m,1h),4.22-4.38(m,2h),4.07-4.14(m,1h),3.77-4.02(m,2h),3.71-3.75(m,4h),3.71(s,3h),3.10-3.21(m,1h),2.84-2.97(m,1h),2.34-2.46(m,1h),2.19(s,6h),1.84-1.94(m,1h),1.71-1.81(m,1h),1.28-1.48(m,2h)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:4.41-4.49(m,1h),4.27-4.40(m,2h),4.19(d,j=7.28hz,2h),4.00-4.07(m,2h),3.78-4.00(m,1h),3.73(t,j=4.39hz,4h),3.09-3.21(m,1h),2.89-3.00(m,1h),2.33-2.45(m,1h),2.18(s,6h),1.83-1.94(m,1h),1.71-1.81(m,1h),1.34-1.42(m,2h),1.32(t,j=7.03hz,3h)。
[参考实施例9]合成[5-氯-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮
在0℃下向[5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮（800毫克，1.7毫摩尔）在二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中添加甲基碘（289.68毫克，2.04毫摩尔，spectrochem）。将反应混合物在室温下搅拌4小时；添加水（50毫升），用二氯甲烷萃取（250毫升三次）。合并的有机层用水洗涤（200毫升三次），经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，接着通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇（5%甲醇）作为洗脱剂提纯以获得400毫克白色固体形式的标题化合物。
[参考实施例10]合成[5-氯-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
步骤a：合成5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（1.4克，3.54毫摩尔）在乙醇（14毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（670毫克，3.54毫摩尔），并将反应混合物在140℃下在微波条件下搅拌15分钟。添加饱和碳酸氢钠（50毫升），用乙酸乙酯萃取（250毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩以获得980毫克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.82-14.11(m,1h),6.58(s,1h),4.39(d,j=7.07hz,2h),3.95(br.s.,4h),3.73-3.79(m,4h),1.34(t,j=7.07hz,3h)。
步骤b：合成5-氯-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（960毫克，3.1毫摩尔）在丙酮（16毫升）中的溶液中添加甲基碘（886毫克，6.2毫摩尔）和碳酸钾（855毫克，6.2毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物过滤并浓缩至干燥，并通过柱色谱法提纯（己烷中50%的乙酸乙酯至纯乙酸乙酯）以获得820毫克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:6.65(s,1h),4.35-4.46(m,2h),3.93-4.01(m,7h),3.76(d,j=4.55hz,4h),1.34(s,3h)。
步骤c：合成[5-氯-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
在0℃下向5-氯-3-甲基-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（380毫克，1.17毫摩尔）和4-n,n-二甲基哌啶（300毫克，2.34毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中添加三甲基铝（1.2毫升，2.34毫摩尔），并将反应混合物在80℃下回流18小时。将反应混合物冷却，添加甲醇（5毫升），在真空下浓缩至干燥，并通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）提纯以获得410毫克标题化合物。
[参考实施例11]合成2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸
步骤a：合成2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤
在室温下向2,6-二氯-9h-嘌呤（20克，105.82毫摩尔）在乙醇（200毫升）中的溶液中添加吗啉（20.49克，232.80毫摩尔）并在80℃下回流1小时。将反应混合物冷却至室温，在真空下除去溶剂，并添加水（300毫升），用二氯甲烷萃取（300毫升×3）。合并的有机萃取物（900毫升）经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩至干燥以获得23克2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤。
步骤b：合成2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤
在0℃下向2-氯-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤（4克，16.73毫摩尔）在丙酮（60毫升）中的溶液中添加甲基碘（2.14毫升，33.47毫摩尔）并回流整夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。残余物用己烷（100毫升）洗涤并在真空下干燥以获得3.9克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.17(s,1h),3.85-4.94(m,4h),3.60-3.82(m,4h),3.60-3.82(s,3h)。
类似地，制备2-氯-9-乙基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.24(s,1h),4.15(d,j=7.28hz,2h),3.75-4.15-(m,4h)3.64-3.78(m,4h),1.37(t,j=7.28hz,3h)。
步骤c：合成2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲醛
在室温下向2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤（3.3克，13.04毫摩尔）在四氢呋喃（80毫升）中的混合物中添加四甲基乙二胺（4.3毫升，26.08毫摩尔）并冷却至-78℃。在达到该温度后，逐滴添加正丁基锂（2.5m，13毫升，32.60毫摩尔），搅拌60分钟，接着在-78℃下添加二甲基甲酰胺（2毫升，26.08毫摩尔），并在相同温度下继续搅拌2小时。向该反应混合物中添加饱和氯化铵（100毫升），用乙酸乙酯萃取（300毫升三次）。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得3.1克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:9.87(s,1h),4.40-4.74(m,2h),3.91-3.71(m,2h),3.91(s,3h),3.77(br.s.,4h)。
类似地，制备2-氯-9-乙基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲醛。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:9.86(s,1h),4.52-4.72(m,2h),4.45(d,j=7.28hz,2h),3.82-3.99(m,2h),3.77(br.s.,4h),1.31(t,j=7.15hz,3h)。
步骤d：合成2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸
向2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲醛（3.3克，11.74毫摩尔）在乙醇（30毫升）中的溶液中添加硝酸银（2.5克，14.79毫摩尔）和氢氧化钠溶液（1.5n,40毫升），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物经硅藻土垫过滤，浓缩，将残余物置入水中并通过添加氢氧化钠（1n）来碱化，用二氯甲烷萃取（60毫升两次），水层用浓盐酸酸化,通过在真空下蒸发将体积降低至一半以形成沉淀物，将所述沉淀物过滤并干燥以获得2克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:12.70-15.36(m,1h),3.93-4.85(m,4h),3.89(s,3h),3.74(br.s.,4h)。
类似地，制备2-氯-9-乙基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:12.70-15.36(m,1h),4.53-4.71(m,2h),4.40-4.52(t,2h),3.82-4.07(m,2h),3.74(br.s.,4h),1.32(q,2h)。
根据上述程序，使用亚硫酰氯（17毫升）、二甲基甲酰胺（催化量）、胺化合物1b（2当量）和三乙胺（6当量）将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9h-嘌呤-8-甲酸转化成酰胺化合物3a。
合成酰胺化合物4a
步骤a：合成3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的n-氧化物
在0℃下向1-脱氮嘌呤（50克，420毫摩尔）在乙酸乙酯（450毫升）中的溶液中逐份添加间氯过氧苯甲酸（55%，171克，546毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌24小时。该反应混合物用己烷（500毫升）稀释并过滤。所形成的固体在真空下干燥以获得75.86克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.43(s,1h),8.21(d,j=6.27hz,1h),7.63(d,j=8.03hz,1h),7.23(dd,j=6.27,8.28hz,1h)。
步骤b：合成7-氯-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶
在0℃下向圆底烧瓶中搅拌的磷酰氯（350毫升，3.76摩尔）中逐份添加3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的n-氧化物（47克，348毫摩尔），并将反应混合物在115℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下使溶剂蒸发至干燥。将残余物倾倒在碎冰上并用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取（1升两次），用水（500毫升）、盐水（500毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得31.5克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.52(d,j=11.29hz,2h),8.30(d,j=5.02hz,1h),8.08(d,j=8.28hz,1h),7.40(d,j=5.27hz,1h),7.31(d,j=8.28hz,1h)。
步骤c：合成7-氯-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的n-氧化物
在0℃下向7-氯-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶（31.3克，204毫摩尔）在乙酸乙酯（450毫升）中的溶液中逐份添加间氯过氧苯甲酸（55%，89.5克，286毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌7小时。该反应混合物用己烷（500毫升）稀释并过滤。所形成的固体在真空下干燥以获得48.3克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.52(s,1h),8.23(d,j=6.78hz,1h),7.87-7.93(m,2h),7.68-7.75(m,1h),7.52-7.59(m,1h),7.40(d,j=6.78hz,1h)。
步骤c：合成5,7-二氯-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶
在0℃下向圆底烧瓶中搅拌的磷酰氯（240毫升，262毫摩尔）中逐份添加7-氯-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的n-氧化物（48克，284毫摩尔），并将反应混合物在115℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温。在减压下使溶剂蒸发至干燥。残余物倾倒在碎冰上并用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取（1升两次），用水（500毫升）、盐水（500毫升）洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱法（100-200目）使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得22.8克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.59(s,1h),7.90(d,j=2.01hz,1h),7.59(s,1h)。
步骤d：合成5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5,7-二氯-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶（17.75克，94.4毫摩尔）在乙醇（180毫升）中的溶液中添加吗啉（82.1克，944毫摩尔），并将反应混合物在钢制反应釜（steelbomb）中在140℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒在水中，将所形成的沉淀物过滤并在真空下干燥以获得16.2克标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:12.72-13.12(m,1h),8.11(s,1h),6.50(s,1h),3.88(d,j=4.52hz,4h),3.70-3.76(m,4h)。
步骤e：合成5-氯-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶（4克，16.74毫摩尔）在乙腈和水（9:1，60毫升）中的溶液中添加selectfluor（14.8克，41.84毫摩尔），在微波下在150℃下加热10分钟。该反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠（30毫升）中，用乙酸乙酯萃取（100毫升两次），用水（50毫升）、盐水（50毫升）洗涤，并经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（6%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得1.15克标题化合物（粗化合物形式）。
步骤f：合成5-氯-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶
向化合物（1.13克，4.40毫摩尔，步骤e）在乙酸乙酯（15毫升）中的溶液中添加对甲苯磺酸（170毫克，0.88毫摩尔）和3,4-二氢-2h-吡喃（923毫克，10.99毫摩尔），并使反应混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（300毫升）稀释，用饱和碳酸氢钠（100毫升）、水（100毫升）、盐水（100毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（1%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得650毫克粗混合物（f:cl:h）。
步骤g：合成5-氯-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在-78℃下向5-氯-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶（5.4克，15.81毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的溶液中添加正丁基锂（1.6m，14.85毫升，23.76毫摩尔），并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时并在-40℃下进一步搅拌1小时。在-78℃下将反应混合物倾倒到氯甲酸乙酯（13.68克，126.72毫摩尔）在四氢呋喃中的溶液中，将反应混合物搅拌10分钟。随后将其倾倒到饱和氯化铵（75毫升）中并用乙酸乙酯萃取（400毫升三次），用水（200毫升）、盐水（200毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。该化合物通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷（1:1）作为洗脱剂来提纯以获得1.9克标题化合物和5-氯-6-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（0.91克）。
步骤h：合成化合物4a（其中y为cf和ccl）
在-10℃下向化合物1b（2.5当量）在四氢呋喃（10至70毫升）中的溶液中添加三甲基铝（2.5当量），并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。随后将该溶液添加到5-氯-6-氟-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯在四氢呋喃（1当量在10至70毫升中）中的溶液中，并使反应混合物在100℃下回流20小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（50至200毫升）和甲醇（5至25毫升）稀释。其随后在水（30至150毫升）和乙酸乙酯（200至600毫升）之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5至15%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得标题化合物。
[参考实施例12]合成[5,6-二氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮
在-10℃下向4-吗啉代哌啶（2.5当量）在四氢呋喃（8毫升）中的溶液中添加三甲基铝（2.5当量），并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。随后将该溶液添加到5,6-二氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯在四氢呋喃（1当量,8毫升）中的溶液中，并使反应混合物在100℃下回流20小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯（50毫升）和甲醇（5毫升）稀释。其随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂来提纯以获得标题化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.58-5.74(m,1h),4.36-4.53(m,1h),3.94-4.06(m,1h),3.72-3.78(m,4h),3.64-3.69(m,4h),3.56(br.s.,5h),2.85-3.14(m,2h),2.46(d,j=3.76hz,6h),1.80-1.97(m,3h),1.61-1.76(m,2h),1.29-1.58(m,4h)。
[参考实施例13]合成[5-氯-6-甲基-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮
步骤a：合成6-溴-5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃下向5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（2.75克，6.96毫摩尔）在二甲基甲酰胺（22毫升）中的溶液中逐滴添加在二甲基甲酰胺（8毫升）中的n-溴代琥珀酰亚胺（1.24克，6.96毫摩尔），并使得其在室温下搅拌90分钟。添加水（50毫升）并用乙酸乙酯萃取（250毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过快速色谱法使用乙酸乙酯和己烷（1:1）作为洗脱剂来提纯以获得2.65克标题化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:6.22(m,1h),4.42-4.56(m,2h),4.15(m,1h),3.85-3.95(m,4h),3.66-3.82(m,5h),2.90-3.02(m,1h),2.02-2.11(m,1h),1.92(m,1h),1.67-1.85(m,2h),1.57(m,2h),1.47(m,3h)。质谱（esi）：m/z472.95(m+h)和474.93(m+2h)。
步骤b：合成5-氯-6-甲基-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向6-溴-5-氯-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（250毫克，0.52毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（5毫升）中的溶液中添加甲基硼酸（126毫克，2.1毫摩尔）和碳酸铯（514毫克，1.58毫摩尔），并用氩气吹扫反应混合物10分钟。随后添加四(三苯基膦)钯(0)（61毫克，0.05毫摩尔），将该混合物在140℃下加热90分钟。将反应混合物冷却，用二氯甲烷（50毫升）稀释，并在真空下浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得110毫克标题化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:6.20-6.27(m,1h),4.48(m,2h),4.10-4.18(m,1h),3.83-3.92(m,4h),3.67-3.76(m,1h),3.54-3.63(m,4h),2.95-3.08(m,1h),2.36(s,3h),2.02-2.11(m,1h),1.87-1.95(m,1h),1.67-1.85(m,2h),1.57-1.61(m,1h),1.47(m,3h)。质谱（esi）：m/z409.08(m+h)和411.06(m+2h)。
步骤c：合成[5-氯-6-甲基-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基][4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮
在-10℃下向4-吗啉代哌啶（1.06克，6.23毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中添加三甲基铝（3.1毫升，6.23毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。随后将该溶液添加到5-氯-6-甲基-7-(吗啉-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯（850毫克，2.08毫摩尔）在四氢呋喃（5毫升）中的溶液中，并使反应混合物在100℃下回流20小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯（50毫升）和甲醇（5毫升）稀释。其随后在水（50毫升）和乙酸乙酯（400毫升）之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得750毫克灰白色固体形式的标题化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:5.76-5.90(m,1h),4.62-4.81(m,1h),4.02-4.13(m,1h),3.85(m,4h),3.64-3.77(m,6h),3.46-3.59(m,4h),2.82-3.13(m,2h),2.61-2.74(m,1h),2.55(br.s.,4h),2.41-2.49(m,1h),2.36(s,3h),1.93-2.06(m,3h),1.63-1.82(m,3h),1.45-1.55(m,3h)。质谱（esi）：m/z533.18(m+h)和535.11(m+2h)。
合成胺化合物1b
[参考实施例15]合成2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤a：合成化合物15b
在0℃下向二异丙基胺（1.63克，16.18毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液中添加正丁基锂（1.6m在己烷中，10毫升，16.18毫摩尔）并在室温下搅拌30分钟，接着在0℃下冷却。在-78℃下将这种新鲜制备的二异丙基氨基锂逐滴添加到化合物15a（2克，8.097毫摩尔）在四氢呋喃（40毫升）中的溶液中，并在-40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃；添加氯甲酸甲酯（0.841克，8.90毫摩尔）。在相同温度下继续搅拌2小时，并在室温下继续搅拌3-4小时。添加饱和氯化铵（100毫升）并用乙酸乙酯萃取（100毫升三次）。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得2.1克化合物15b。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:7.06-7.45(m,5h),4.13(q,2h),3.63-3.69(s,3h),3.41(s,2h),2.33(br.s.,4h),1.99(t,j=5.40hz,4h),1.02-1.35(t,3h)。
步骤b：合成化合物15c
在0℃下向化合物15b（2.2克，7.189毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中逐份添加氢化铝锂（0.683克，17.97毫摩尔）并在室温下搅拌2-3小时。随后在0℃下向其中逐滴添加饱和硫酸钠（100毫升）。该反应混合物经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩以获得1.3克化合物15c。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:6.89-7.43(m,5h),4.30(br.s.,2h),3.42(br.s.,2h),3.33(br.s.,2h),2.28(br.s.,4h),1.35(br.s.,4h)。
步骤c：合成化合物15d
在0℃下向化合物15c(2.8克，11.91毫摩尔）在四氢呋喃（60毫升）中的溶液中添加正丁基锂（1.6m在己烷中，7.4毫升，11.91毫摩尔）并在相同温度下搅拌30分钟。向其中逐滴添加对甲苯磺酰氯（2.26克，11.91毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液并在0℃下继续搅拌1-2小时。随后向其中添加正丁基锂（1.6m在己烷中，7.4毫升，11.91毫摩尔）并在相同温度下搅拌30分钟，随后在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并添加饱和氯化铵（100毫升），用乙酸乙酯萃取（100毫升两次）。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得1.8克化合物15d。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.01-7.56(m,5h),4.40(s,4h),3.44(s,2h),2.31(br.s.,4h),1.86(t,j=5.14hz,4h)。
步骤d：合成2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向化合物15d(1.8克，8.29毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的溶液中添加钯炭（0.5克）并在室温下在氢气气氛（气球压力）下搅拌18-22小时。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得1克2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:4.26-4.59(s,4h),2.63-2.88(m,4h),1.73-1.96(m,4h)。
[参考实施例16]合成n-(哌啶-4-基)乙酰胺
在0℃下向化合物16a(1克，5毫摩尔)在二氯甲烷（15毫升）中的溶液中添加乙酰氯（0.3毫升，5.5毫摩尔）并使得在室温下搅拌整夜。在真空下除去挥发分并添加水（30毫升），接着添加饱和碳酸氢钠（30毫升），随后用乙酸乙酯萃取（250毫升三次）。合并的有机萃取物用盐水（100毫升）洗涤，分离，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得460毫克化合物16b。在室温下向化合物16b(460毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中添加三氟乙酸（1毫升）并搅拌整夜。在真空下除去挥发分，并用二乙醚（50毫升）研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥以获得380毫克n-(哌啶-4-基)乙酰胺。
[参考实施例17]合成n-(哌啶-4-基)甲磺酰胺
在0℃下向化合物17a(1克，5.263毫摩尔)在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中添加三乙胺（1.07毫升，7.81毫摩尔），接着添加甲磺酰氯（0.81毫升，6.315毫摩尔）并使得在室温下搅拌整夜。在真空下除去挥发分并添加水（30毫升），随后用二氯甲烷萃取（150毫升三次）。合并的有机萃取物用盐水（75毫升）洗涤，分离，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得430毫克化合物17b。向该化合物（430毫克）在甲醇（15毫升）中的溶液中添加钯炭（250毫克），并在氢气气氛（气球压力）下在室温下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得200毫克n-(哌啶-4-基)甲磺酰胺。
[参考实施例18]合成1-(甲基磺酰基)哌嗪
在0℃下向化合物18a（2克，10.80毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的溶液中添加三乙胺（3毫升，21.60毫摩尔），接着添加甲磺酰氯（1毫升，12.96毫摩尔）并使得在室温下搅拌整夜。在真空下除去挥发分并添加水（50毫升），接着用二氯甲烷萃取（300毫升三次）。合并的有机萃取物用盐水（200毫升）洗涤，分离，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得430毫克化合物18b。在0℃下向该化合物（2克，7.56毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（15毫升）中的溶液中添加1,4-二氧杂环己烷-盐酸（1,4-dioxanhydrochloricacid）并使得在室温下搅拌整夜。在真空下除去挥发分并用二乙醚（50毫升）研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥以获得1.7克1-(甲基磺酰基)哌嗪。
[参考实施例19]合成2-(哌啶-4-基)丙-2-醇
在0℃下向化合物19a(10克，40.6毫摩尔)在四氢呋喃（100毫升）中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁（54毫升，162.4毫摩尔）并使得在室温下搅拌整夜。向反应混合物中添加饱和氯化铵（150毫升）并用乙酸乙酯萃取（300毫升三次）。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得7.5克化合物19b。向该化合物（7.5克）在甲醇（150毫升）中的溶液中添加钯炭（2克）并在氢气气氛（气球压力）下在室温下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得5.3克2-(哌啶-4-基)丙-2-醇。
[参考实施例20]合成1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪
向化合物20a（12克，68.08毫摩尔）在四氢呋喃（200毫升）中的溶液中添加4-四氢吡喃酮（13.632克，136.16毫摩尔）和对甲苯磺酸（389毫克，2.04毫摩尔），接着添加乙酸（6毫升）。在0℃下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠（28.9克，136.16毫摩尔），并使得反应混合物在室温下搅拌16小时。添加饱和碳酸氢钠（150毫升）并用二氯甲烷萃取（300毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过快速色谱法（在二氯甲烷中的5%甲醇作为洗脱剂）提纯获得12.5克化合物20b。向该化合物（15克）在甲醇（200毫升）中的溶液中添加钯炭（3克），并使其在室温下在氢气压（50psi）下在parr装置中摇振6小时。将反应混合物过滤并用甲醇洗涤。滤液在真空下浓缩以获得10克1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪。以类似的方式，制备顺式-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)吗啉和4-(哌啶-3-基)吗啉。
[参考实施例21]合成2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺
将化合物21a（2.5克，14.2毫摩尔）、化合物21b（4.72克，28.41毫摩尔）和碳酸铯（9.3克，28.41毫摩尔）在乙腈（40毫升）中的溶液在100℃下加热18小时。添加水（25毫升）并用乙酸乙酯萃取（150毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过快速色谱法（在二氯甲烷中的3%甲醇作为洗脱剂）提纯获得3.05克化合物21c。向该化合物（3克）在甲醇（60毫升）中的溶液中添加钯炭（1克）并在室温下在氢气气氛（气球压力）下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得2.25克2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺。
[参考实施例22]合成(9ar)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮
步骤a：在0℃下向化合物22a（10克，36.1毫摩尔）在无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液中逐份添加硼氢化锂（1.13克，54.51毫摩尔）。使得反应混合物在室温下搅拌18小时。逐滴添加乙酸乙酯（200毫升），接着添加水（50毫升），随后用乙酸乙酯萃取（250毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物。使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为洗脱剂的硅胶柱色谱法（100-200目）获得8.5克化合物22b。
步骤b：在0℃下向化合物22b（4.4克，17.6毫摩尔）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液中逐滴添加三乙胺（5.9毫升，52.8毫摩尔）和氯乙酰氯（2毫升，17.6毫摩尔）。使得反应混合物在室温下搅拌90分钟。添加水（30毫升）并用乙酸乙酯萃取（150毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得4.8克化合物22c。
步骤c：在0℃下向化合物22c（4.8克，14.81毫摩尔）在无水四氢呋喃（45毫升）中的溶液中逐份添加叔丁醇钾（2.48克，22.2毫摩尔）。使得反应混合物在室温下搅拌18小时。添加水（30毫升）并用乙酸乙酯萃取（150毫升三次）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过柱色谱法（100-200目）使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为洗脱剂提纯获得2.5克化合物22d。
步骤d：向化合物22d（2.5克，8.68毫摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液中添加钯炭（500毫克）并在室温下在氢气气氛（气球压力）下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得1.3克(9ar)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮。
[参考实施例23]合成4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸乙酯
在室温下向吗啉代哌啶23a（5克，29.23毫摩尔；akscientific）在乙腈/二氯甲烷（100:20毫升）中的溶液中添加三乙胺（5.90克，58.47毫摩尔）并冷却至0℃。在达到温度后，添加氯甲酸乙酯（3.798克，35.076毫摩尔）并在相同温度下搅拌10分钟，接着在室温下搅拌2-3小时。将反应混合物过滤，向滤液中添加水（400毫升）并用二氯甲烷萃取（500毫升×2）。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩以获得4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸乙酯（5.8克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:3.86-4.09(q,2h),3.86-4.09(bs,2h),3.50-3.62(m,4h),2.76(br.s.,2h),2.36-2.46(m,4h),2.30(tt,j=3.54,11.01hz,1h),1.65-1.82(m,2h),1.05-1.35(m,2h),1.05-1.35(t,3h)。
[参考实施例24]合成4-(吖丁啶-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
步骤a：向化合物24a（12克，109.5毫摩尔；spectrochem）在四氢呋喃（500毫升）中的溶液中添加碳酸钾（45.417克，328.617毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下向上述反应混合物中逐滴添加氯甲酸苄酯（52.35毫升，153.35毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌12小时，随后添加水（250毫升），用乙酸乙酯萃取（500×3毫升），用盐水（250毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱法使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇作为洗脱剂来提纯以获得化合物24b（52.9%；18克）。
步骤b：向化合物24b（9克，43.47毫摩尔）在二氯甲烷（500毫升）中的溶液中添加dess-martin过碘烷（36.86克，86.95毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌15小时，随后经垂熔漏斗（sinteredfunnel）过滤。滤液用水（200毫升）、盐水（200毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物24c（95.4%；8.5克）。
步骤c：向化合物24c（6.15克，30毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）中的溶液中添加哌嗪-2-酮（2克，20毫摩尔；spectrochem）和冰醋酸（1.8克，30毫摩尔）、对甲苯磺酸（344毫克，2毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠（7.42克，35毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取（200×3毫升），用盐水（150毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过柱色谱法使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇作为洗脱剂来提纯以获得化合物24d（3.5克）。
步骤d：在0℃下向化合物24d（2克，6.9毫摩尔）在二甲基甲酰胺（50毫升）中的溶液中添加氢化钠（414毫克，10.35毫摩尔），并将反应混合物搅拌30分钟，添加甲基碘（1.175克，8.28毫摩尔），在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中添加水（100毫升）并用乙酸乙酯萃取（250×3毫升），用水（300毫升）、盐水（300毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物24e（1.5克）。
步骤e：向化合物24e（1.5克，4.95毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的溶液中添加钯炭（400毫克），并将反应混合物在50psi氢气下在parr装置中搅拌2小时，随后经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩以获得4-(吖丁啶-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮（800毫克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:7.91-7.97(m,1h),3.30-3.38(m,4h),3.21-3.27(m,2h),2.84(br.s.,3h),2.80-2.82(m,5h)。
以类似的方式，使用化合物24d制备4-(吖丁啶-3-基)哌嗪-2-酮。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:8.48(s,1h),7.75(br.s.,1h),3.42(quin,j=7.59hz,4h),3.12-3.15(m,3h),2.80(s,2h),2.38-2.46(m,2h)。
类似地，制备4-(吖丁啶-3-基)吗啉（3.0克）和(2r,6s)-4-(吖丁啶-3-基)-2,6-二甲基吗啉（2.0克）。
[参考实施例25]合成n-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
步骤a：向化合物25a（10克，50毫摩尔）在二氯甲烷（200毫升）中的溶液中添加三乙胺（10.1克，100毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下向上述反应混合物中逐滴添加氯甲酸苄酯（17毫升，60毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。其随后用二氯甲烷稀释，用水（250毫升）、盐水（250毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作为洗脱剂来提纯以获得化合物25b（8克）。
步骤b：在0℃下向化合物25b(8克，23.95毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的溶液中添加氢化钠（1.24克，31.13毫摩尔），并将反应混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中添加甲基碘（5.099克，35.92毫摩尔）并在室温下搅拌12小时。添加水（100毫升），用乙酸乙酯萃取（250×3毫升），用盐水（300毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物25c（8克）。
步骤c：向化合物25c（4克，11.49毫摩尔）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液中添加在二氧杂环己烷（11毫升，44毫摩尔）中的盐酸（4m），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。其在真空下浓缩，用二乙醚研磨，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物25d（2克）。
步骤d：向化合物25d（2克，8.6毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中添加化合物四氢-4h-吡喃-4-酮（1.6克，17.2毫摩尔）和冰醋酸（1克，17.2毫摩尔）、对甲苯磺酸（172毫克，1毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠（3.4克，17.2毫摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。随后其用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取（200×3毫升），用盐水（150毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过柱色谱法使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇作为洗脱剂来提纯以获得化合物25e（1.5克）。
步骤e：向化合物25e（1.5克，4.5毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的溶液中添加钯炭（400毫克），并将反应混合物在50psi氢气下在parr装置中搅拌2小时。其随后经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩以获得标题化合物（800毫克）。
1hnmr(400mhz,chcl3-d)δppm:4.02(dd,j=4.52,11.29hz,2h),3.37(dt,j=2.01,11.80hz,2h),2.87-2.98(m,2h),2.44-2.51(m,1h),2.43(s,3h),2.29-2.40(m,1h),2.19(dt,j=2.26,11.54hz,2h),1.70-1.96(m,4h),1.59(dq,j=4.52,12.21hz,2h),1.28-1.43(m,2h)。
以类似的方式，在上述步骤d中使用氧杂环丁烷-3-酮（1.23克，17.2毫摩尔）制备n-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺。
1hnmr(400mhz,chcl3-d)δppm:4.56-4.67(m,4h),3.40-3.50(m,2h),2.67-2.74(m,2h),2.44(s,3h),2.38-2.43(m,2h),1.83-1.96(m,4h)。
[参考实施例26]合成2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮
步骤a：在0℃下向氢化钠（1.2克，30.15毫摩尔）在二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中逐滴添加三甲基膦酰基乙酸酯，并将反应混合物搅拌30分钟。在0℃下逐滴添加化合物26a（5克，25.12毫摩尔）在二甲基甲酰胺（20毫升）中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。随后添加水，并用乙酸乙酯萃取（300×3毫升），用水（200毫升）、盐水（200毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过柱色谱法使用己烷中的40-50%乙酸乙酯作为洗脱剂来提纯以获得化合物26b（3克）。
步骤b：向化合物26b（8克，31.37毫摩尔）在乙腈（100毫升）中的溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（6.2毫克，40.78毫摩尔）和硝基甲烷（2.48克，40.78毫摩尔），并使反应混合物回流4小时。随后在真空下蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯（800毫升）稀释并用水（300×2毫升）、盐水（300毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物26c（4.5克）。
步骤c：向化合物26c（4.5克，14.15毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的溶液中添加钯炭（1克），并将反应混合物在50psi氢气下在parr装置中搅拌2小时。其随后经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩以获得化合物26d（3.5克）。
步骤d：向化合物26d（3.5克，13.8毫摩尔）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液中添加在二氧杂环己烷（14毫升，56毫摩尔）中的盐酸（4m），并将反应混合物在室温下搅拌12小时。其在真空下浓缩并用二乙醚研磨以获得2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮（2克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:3.08-3.19(m,2h),2.97-3.01(m,2h),2.56-2.65(m,2h),1.97-2.02(m,2h),1.38-1.45(m,4h)。
[参考实施例27]合成(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)吗啉
步骤a：向化合物27a（6克，33.89毫摩尔）在四氢呋喃（90毫升）中的溶液中添加顺式-2,6-二甲基吗啉（4.596克，40.67毫摩尔）和对甲苯磺酸（645毫克，3.38毫摩尔），接着添加乙酸（5毫升，67.79毫摩尔）。在5分钟后，在0℃下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠（14.305克，67.79毫摩尔），并使得该反应在室温下搅拌整夜。添加饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过快速色谱法（硅胶）使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇提纯以获得化合物27b（7克）。
步骤b：向化合物27b（7克）在甲醇（100毫升）中的溶液中添加钯炭（2克），并在氢气气氛（气球压力）下在室温下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)吗啉（4.1克）。
以类似的方式，使用1-苄基哌啶-3-酮（5克，26.45毫摩尔）和吗啉（4.6毫升，52.9毫摩尔）制备4-(哌啶-3-基)吗啉（3.0克）。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:3.48-3.58(m,4h),3.05(d,j=11.54hz,1h),2.71-2.95(m,2h),2.36-2.48(m,6h),2.14-2.25(m,1h),1.84(d,j=2.01hz,1h),1.59-1.69(m,1h),1.24-1.37(m,2h)。
[参考实施例28]合成4-(哌啶-4-基)吗啉-3-酮
步骤a：在室温下向化合物28a（3克，15.85毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（60毫升）中的溶液中添加2-氨基乙醇（0.96克，15.85毫摩尔）和乙酸（1.14克，19.2毫摩尔）。在5分钟后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠（10.05克，66.12毫摩尔），并使得该反应在室温下搅拌18小时。添加饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物28b（3.5克）。
步骤b：在0℃下向化合物28b（1克，4.27毫摩尔）在1,2-二氯乙烷（20毫升）中的溶液中逐滴添加三乙胺（1.19毫升，8.54毫摩尔）和氯乙酰氯（0.52毫升，6.41毫摩尔），并使得在室温下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物28c（1.3克）。
步骤c：在-10℃下向化合物28c（1.4克，4.5毫摩尔）在二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液中逐份添加氢化钠（110毫克，4.95毫摩尔），并搅拌60分钟，在室温下升温并搅拌2小时。将反应混合物在80℃下加热15小时，随后在室温下48小时。将该反应冷却至室温，添加水，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其使用硅胶（100-200目尺寸）柱色谱法和0-5%甲醇与二氯甲烷体系作为洗脱剂来提纯获得化合物28d（450毫克）。
步骤d：向化合物28d（2.5克）在甲醇（30毫升）中的溶液中添加钯炭（500毫克），并在氢气气氛（气球压力）下在室温下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得4-(哌啶-4-基)吗啉-3-酮（1.5克）。
[参考实施例29]合成哌嗪-1-基(嘧啶-2-基)甲酮
步骤a：向化合物29a（500毫克，2.688毫摩尔；spectrochem）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液中添加嘧啶-2-甲酸（430毫克，3.495毫摩尔）、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)（1.276克，3.36毫摩尔）、n,n-二异丙基乙基胺（1.55毫升，9.406摩尔），并将反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用10%盐酸溶液洗涤，接着用碳酸氢钠洗涤，最后用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗混合物，其在己烷中研磨以获得纯化合物29b（450毫克）。
步骤b：在室温下向化合物29b（450毫克）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中添加三氟乙酸（2毫升）并搅拌整夜。在真空下除去挥发分并添加二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得哌嗪-1-基(嘧啶-2-基)甲酮（250毫克）。
以类似的方式，使用嘧啶-2-乙酸（573毫克，3.49毫摩尔）、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)（1.276克，3.36毫摩尔）和n,n-二异丙基乙基胺（1.55毫升，9.46毫摩尔）制备1-(哌嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基)乙酮（400毫克）。
[参考实施例30]合成n-(吡咯烷-3-基)乙酰胺
步骤a：在0℃下向化合物30a（500毫克，2.83毫摩尔；aldrich）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液中添加乙酸酐（0.3毫升，1.12毫摩尔），并使得在室温下搅拌2小时。在真空下除去挥发分，添加水，接着添加饱和碳酸氢钠，随后用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并通过柱色谱法使用二氯甲烷中的0-5%甲醇来提纯以获得化合物30b（238毫克）。
步骤b：向化合物30b（238毫克）在甲醇（15毫升）中的溶液中添加钯炭（250毫克）并在室温下在氢气气氛（气球压力）下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得n-(吡咯烷-3-基)乙酰胺（150毫克）。
[参考实施例31]合成n-(吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
步骤a：在0℃下向化合物31a（500毫克，2.83毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的溶液中添加三乙胺（0.58毫升，4.25毫摩尔），接着添加甲磺酰氯（0.43毫升，3.4毫摩尔）并使得在室温下搅拌整夜。在真空下除去挥发分；加入水并用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得化合物31b（750毫克）。
步骤b：向化合物31b（750毫克）在甲醇（15毫升）中的溶液中添加钯炭（250毫克）并在室温下在氢气气氛（气球压力）下搅拌整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩以获得n-(吡咯烷-3-基)甲磺酰胺（450毫克）。
*400mhz,meoh-d4**400mhz,cdcl3
#如下制备：向化合物51（60毫克，0.125毫摩尔）在四氢呋喃（8毫升）中的溶液中添加氢氧化锂（21毫克，0.5毫摩尔）在水（4毫升）中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将溶剂在真空下蒸发至干燥。向残余物中添加水并用乙酸乙酯洗涤（50毫升两次）。水层通过盐酸溶液（1n，ph6）酸化，随后将所形成的沉淀物过滤并干燥以获得25毫克化合物50。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:13.42-13.57(m,1h),12.07-12.25(m,1h),8.21-8.26(m,1h),7.90-7.96(m,1h),4.88-4.96(m,1h),4.42-4.52(m,1h),4.14-4.36(m,4h),3.88(s,3h),3.73-3.80(m,4h),3.16-3.26(m,1h),2.81-2.91(m,1h),2.17-2.25(m,2h),1.94-2.07(m,1h),1.71-1.85(m,2h),1.11-1.21(m,2h)。质谱（esi）：m/z455.11[m+h]。
(*400mhz,cdcl3)
#化合物47如下制备：向化合物49（260毫克，0.57毫摩尔）的溶液中添加钯炭粉末（200毫克），并将反应混合物在使用气球的氢气气氛下搅拌24小时。该反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇（50毫升）洗涤；滤液在真空下蒸发并通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷（5%甲醇）作为洗脱剂来提纯以获得30毫克化合物47。
本文中例举的式（1）的pi3k抑制剂显示在下表3中。
[me(甲基)；et(乙基)；ipr(异丙基)；npr(正丙基)；cyp(环丙基)]。
生物学评价
可以采用对于pi3k活性的不同检测方法。除了下文提及的检测外，本领域技术人员将知晓可以采用的其它检测方法，并可以针对特定应用修改检测方法。此类检测方法以及对其进行的修改在本发明的精神和范围内。
（测试实施例1）体外酶法检测
kinase-glo激酶发光检测试剂盒（来自promega）用于测量激酶活性。在该检测方法中，测量激酶反应后残留在溶液中的atp的量。通过在不存在或存在不同浓度的化合物的情况下以15μl/孔的最终体积在384孔板中向补充有10mmmgcl2、5mmdtt、60μm磷脂酰肌醇双磷酸酯（pip2）和10μmatp的含有检测缓冲剂（50mmhepes，ph7.4，50mmnacl，0.05%chaps）的反应混合物中添加2.29μg/ml的重组pi3kδ酶（proteros，germany）来进行化合物对pi3kδ抑制的影响。将反应混合物在室温下培养2小时。在培养期结束时，每孔添加等体积的kinase-gloplus（promega,v3772），并在室温下培养10分钟后在黑暗中测量发光。通过对不含酶的空白试样测量测试样品的发光单位来计算结果。
在某些实施方案中，该化合物显示出小于1000nm的ic50，在另一实施方案中，ic50值为大约100nm至500nm,，在再一实施方案中，对于pi3kδ而言其甚至低于30nm，如表3和4中所示。
按照上述检测方法对各激酶使用特异性重组酶（proteros,germany），就其对于pi3kδ超出pi3kα、pi3kβ和pi3kγ的选择性，对本发明的化合物进行了测试。激酶检测方法（pi3kα、pi3kβ、pi3kγ和pi3kδ）的检测条件如下：酶：2.29μg/ml；atp：10μm；pip2底物：60μm；反应时间：2小时。
缩写：
hepes：2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
chaps：3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸内盐
mgcl2：氯化镁
pip2：磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸酯
dtt：二硫苏糖醇
atp：三磷酸腺苷。
表4（ic50，以nm计）
（测试实施例2）小鼠脾细胞中植物血凝素（pha）诱导的干扰素（ifn）-γ释放
在基于细胞的检测体系中，化合物对小鼠脾细胞中丝裂原诱导的ifn-γ释放的影响用于评价它们在基于细胞的检测体系中的效能[blood(2010)115:2203-2213;currentprotocolsinimmunology(2004)3.12.1-3.12.20]。
由c57bl/6小鼠的脾脏获得小鼠脾细胞，并在96孔组织培养板中以0.25百万个细胞/孔的密度接种。通过用各种浓度的测试化合物处理脾细胞并接着用pha（10μg/ml）刺激48小时来评价化合物抑制ifn-γ释放的效果。在细胞培养上清液中的ifn-γ释放按照制造商协议（bdbiosciences，#555138）通过elisa来量化。
发现本发明的化合物的ic50值低于大约1.5μm，优选低于大约1μm，最优选低于大约0.5μm。在一个优选实施方案中，发现ic50值甚至低于0.2μm。代表性化合物列举在上表4中。
（测试实施例3）测试治疗效果的方法
（测试实施例3a）在brownnorway大鼠中的卵清蛋白诱导的气道嗜酸性粒细胞增多模型（airwayeosinophiliamodel）
以类似于clin.exp.immunol.,2001;126:9-15及j.pharmacol.exp.ther.,2011;337:145-54中描述的方式遵循方案。通过在第0日和第7日腹膜内注射1毫克卵清蛋白和100毫克氢氧化铝的悬浮液（在无菌的0.9%生理盐水中）来敏化雄性brownnorway大鼠。在第14日，通过口服管饲法将化合物给药至大鼠。口服给药后一小时，将动物放入有机玻璃室（perspexchamber）并暴露于5%卵清蛋白的气溶胶10分钟。在第14日和第15日，每日将化合物给药一次或两次。在卵清蛋白挑战后48小时，使动物安乐死并收集支气管肺泡灌洗液。处理细胞悬浮液并对绝对嗜酸性粒细胞数进行计数。
在该模型中，本发明的化合物显示出功效，例如化合物编号3、78和84分别显示46、45和26%@3mg/kg的ed50。发现ed50值小于3mg/kg（每日两次），例如化合物编号96具有2.5mg/kg（每日两次）的ed50。在一个优选实施方案中，ed50值甚至小于1.5mg/kg（每日两次），例如化合物编号58和87分别显示出0.3mg/kg（每日两次）和0.8mg/kg（每日两次）的ed50。
（测试实施例3b）在balb/c小鼠中房尘螨（hdm）诱导的慢性哮喘模型
如am.j.respir.crit.caremed.,2004;169:378-385中所述那样遵循方案。通过鼻内途径将雌性balb/c小鼠暴露于纯化的hdm（dermatophagoidespteronyssinus）提取物（在20μl生理盐水中25μg的蛋白质）持续5日/周，最多连续5周。自第3周至第5周，将化合物口服给药，每日两次。在最后的hdm暴露后48小时，使动物安乐死并收集支气管肺泡灌洗液。处理细胞悬浮液并对绝对嗜酸性粒细胞数进行计数。
在该模型中，发现本发明的化合物具有功效。发现ed50值小于2mg/kg（每日两次），例如化合物编号5和58分别显示出1.6mg/kg（每日两次）和0.1mg/kg（每日两次）的ed50。
（测试实施例4）在大鼠和小鼠中测试口服生物利用度（ba）的方法
（测试实施例4a）在大鼠中的口服生物利用度（ba）
将测试化合物作为在含有聚山梨醇酯和右旋糖的媒介物（ph5.0）中的2.0mg/ml的溶液通过静脉内方式，或者作为在甲基纤维素中的1.0mg/ml的混悬剂以口服途径，给药至雌性wistar大鼠（210±10克）。最终剂量为3.0mg/kg体重（静脉内）或10.0mg/kg体重（口服）。使用lc-ms/ms方法对测试化合物分析血浆样品。通过使用矩分析（momentanalysis）进行药代动力学参数的评估。采用winnonlin软件6.1（pharsight）评估pk参数。使用剂量归一化口服和静脉内血浆暴露量（exposures）来计算口服生物利用度。本文中公开的化合物显示出适合用作口服疗法的生物利用度，例如化合物编号3、58和97的生物利用度分别为82、88和123。
（测试实施例4b）在小鼠中的口服生物利用度（ba）
将测试化合物作为在含有聚山梨醇酯和右旋糖的媒介物（ph5.0）中的0.3mg/ml的溶液通过静脉内方式，或者作为在甲基纤维素中的1.0mg/ml的混悬剂以口服途径，给药至雄性swiss小鼠（23±3克）。使用lc-ms/ms方法对测试化合物分析血浆样品。通过使用矩分析进行药代动力学参数的评估。采用winnonlin软件6.1（pharsight）评估pk参数。使用剂量归一化口服和静脉内血浆暴露量来计算口服生物利用度。本文中公开的化合物显示出适合用作口服疗法的生物利用度，例如化合物编号3、5、58和103的生物利用度分别为73、116、100和112。
（测试实施例5）测试溶解度的方法
在dmso中制备测试化合物的10mmol/l溶液，并将100μl的10mmol/ldmso储备溶液分配到标记过的玻璃试管中，一式2份，一份为japanesepharmacopeiafirstfluid（jp1），第二份为japanesepharmacopeiasecondfluid（jp2）。从各试管中蒸发dmso后，在各试管中分别加入500μl的jp1和jp2流体。将这些试管超声处理1分钟并放置在振动器上30分钟，以每5分钟30秒的间隔。在室温下将试管放置在黑暗中1小时，溶液经膜过滤器过滤。将滤液稀释2倍和10倍。分析所得的测试溶液并相对于标样使用uplc进行量化（标样制备——在dmso中的10mmol/l溶液用50%乙腈水溶液进行连续稀释以制备2种溶液：100μmol/l标准溶液和5μmol/l标准溶液）。代表性化合物的溶解度如下表5中所示。
表5