一种从糖及其衍生物制备蛋氨酸α‑羟基类似物的方法与流程

发明领域

一种在类沸石(zeotype)化合物的存在下，由糖制备蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的方法。

发明背景

碳水化合物构成生物质的最大部分，并且人们一直在设法将其有效地用作制备商业化学品的原料。生物质是特别有意义的，因为它有潜力来补充并最终替代石油作为用于这种目的原料。可从生物质获得的碳水化合物包括c2至c6糖类，并且其在工业上特别有意义，因为它们是高度官能化的短链碳化合物的潜在来源。

本发明涉及在类沸石化合物存在下，由糖制备蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的方法。蛋氨酸α-羟基类似物是2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物可用作动物饲料组合物/制剂中的食物/营养补充剂。

已知在类沸石材料如sn-bea的存在下，c2-c6糖类可被转化为乳酸甲酯和乙烯基乙醇酸甲酯(mvg)。ep2184270b1和science(2010)328,pp602–605报道了在sn-bea和甲醇存在下，在160℃下来自蔗糖、葡萄糖和果糖的乳酸甲酯的平均产率分别为64％、43％和44％。乙醇酸甲基乙烯酯(mvg)是主要的副产物，其中报道的产率为3-11％。可从c4糖d-赤藓糖以高达56％的产率制备mvg。

wo98/32735公开了一种通过甲硫基的自由基加成到非共轭烯属底物，即乙烯基乙醇酸甲酯(mvg)上以85％的产率来制备蛋氨酸α-羟基类似物甲酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯的方法。尽管产率高，但自由基反应具有形成区域异构体副产物的可能。

wo98/32735还公开了一种用于制备蛋氨酸α-羟基类似物，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的可替代的多步的商业可行的方法。该方法包括在有机胺催化剂存在下将甲硫醇迈克尔(michael)加成到丙烯醛(共轭烯属底物)上以产生3-(甲硫基)-丙醛，然后进行腈加成并且水解成酸。尽管该工艺在工业上是可行的，但应避免使用有毒和昂贵的试剂如hcn和丙烯醛。

chemcatchem(2013)5,pp569-575公开了在均相催化条件下将四糖(c4糖)转化为mvg和mmhb。在均相氯化锡催化剂的存在下，从赤藓酮糖(c4糖)选择性地生成mmhb。

因此，期望提供用于制备蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的替代方法。特别地，期望提供在工业上可行的方法，因此期望该方法是高产率、直接和选择性的。期望在工业上可行的条件下进行该方法，使用能够容易生产和减少有毒废物的试剂或催化剂，例如使用可再生的非均相催化剂。此外，提供其中底物衍生自可再生资源如c2-c6糖类的方法是理想的。特别地，由于糖底物的毒性低得多并且比例如丙烯醛和hcn试剂便宜得多，因此使用糖底物显著降低了生产成本。

发明概述

令人惊讶地发现，可通过在包含硫的化合物和溶剂的存在下使一种或多种糖与金属硅酸盐组合物接触而获得蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。

可通过下式表示蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物

r’-s-ch2-ch2-choh-coo-r(i)，

其中r选自h、c1-c8烷基或碱金属或碱土金属；且r’选自h和甲基。

可替代地，可以如下表示蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物：

令人惊讶地发现，可根据本发明的方法获得高产率的蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。

包含硫的化合物优选为式rsr’的化合物，其中r和r’选自h、c1-c5烷基或碱金属或碱土金属。包含硫的化合物优选选自c1-c5烷基硫醇、c1-c5烷基硫醇盐、二甲基硫醇、二甲基二硫化物和硫化氢组成的组。c1-c5烷基硫醇在本文中指具有包含直链或支链饱和脂族烷基的取代基的单取代和二取代硫醇，所述脂族烷基包含一个、两个、三个、四个或五个碳。c1-c5烷基硫醇在本文中指选自甲硫醇、乙硫醇、直链或支链丙硫醇、直链或支链丁硫醇和直链或支链戊烷硫醇的烷基硫醇。

c1-c5烷基硫醇盐在本文中指c1-c5烷基硫醇的碱金属或碱土金属盐。具体地，c1-c5烷基硫醇盐在本文中指盐形式的c1-c5烷基硫醇，其中阳离子选自钠、钾、锂、镁和钙。具体地，c1-c5烷基硫醇盐在本文中指选自nasch3、ksch3、ca(sch3)2和mg(sch3)2中的一种或多种c1-c5烷基硫醇。

可使用硫化氢作为硫化合物以生产2-羟基-4-巯基丁酸或其酯，其可通过与甲醇反应进一步转化为蛋氨酸α-羟基类似物。可备选地，如在roberts,j.s.2000，thiols,kirk-othmerencyclopediaofchemicaltechnology中所述，在糖、醇和酸性催化剂的存在下，硫化氢可用于形成c1-c5烷基硫醇。

蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物选自2-羟基-4-(c1-5烷硫基)丁酸、其盐和其酯。c1-5烷硫基对应于该方法中存在的包含硫的c1-5烷硫基化合物。优选地，蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其盐和其酯。优选地，蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其碱金属和碱土金属盐及其c1-8烷基酯。优选地，蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其碱金属和碱土金属盐及其c1-8烷基酯。

c1-8烷基酯在本文中指包括选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基和2-乙基己基的烷基的酯。碱金属和碱土金属盐是指酸的盐，其中盐阳离子选自第i族和第ii族金属。

在本发明的一个实施方案中，蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物是2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。

在本发明的另一个实施方案中，蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸丙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸丁酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸异丙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸戊酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸己酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸庚酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸辛酯和2-羟基-4-(甲硫基)丁酸2-乙基己酯。

一种或多种糖或其衍生物选自c2-c6糖或其衍生物。c2-c6糖或其衍生物在本文中指通常在生物质中发现的碳水化合物，其选自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、木糖、赤藓糖、赤藓酮糖、苏糖、乙醇醛和2-羟基-γ-丁内酯组成的组。一种或多种糖或其衍生物可在溶液中使用，或者它可以是糖浆。这种溶液和糖浆可被称为糖组合物。糖组合物可包含溶剂。因此，在与金属硅酸盐组合物接触之前，可将一种或多种糖及其衍生物与溶剂和/或包含硫的化合物混合。它可被称为反应混合物。

该方法优选是一步法，其中蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物可通过在包含硫的化合物和溶剂的存在下使一种或多种糖与金属硅酸盐组合物接触而从糖底物直接获得。

在本发明的其它实施方案中，可在其它c1-c3含氧化合物如丙酮醇、丙酮醛、甲醛和乙二醛的存在下使用糖。根据us7,094,932b2和pct/ep2014/053587中描述的步骤，可通过糖类的含水(hydrous)热解来生产乙醇醛(c2糖)连同少量的其它c1-c3含氧化合物。

还可通过将一种或多种糖或其衍生物进行热解步骤以获得热解产物并随后在包含硫的化合物和溶剂的存在下使该热解产物与金属硅酸盐组合物接触来获得蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。

金属硅酸盐组合物是指包含氧化硅和金属和/或金属氧化物组分的一种或多种固体材料，其中将金属和/或金属氧化物组分掺入和/或接枝到氧化硅结构的表面上(即，氧化硅结构包括m-o-si键)。氧化硅结构还称为硅酸盐。金属硅酸盐组合物可以是晶态或非晶态的。非晶态金属硅酸盐包括有序介孔无定形或其它介孔无定形形式。金属硅酸盐组合物选自由类沸石材料和有序介孔无定形硅酸盐中的一种或多种。

优选地，金属和/或金属氧化物组分的活性金属选自ge、sn、pb、ti、zr和hf中的一种或多种。类沸石材料包括沸石类材料。优选地，类沸石材料具有选自bea、mfi、fau、mor和fer的骨架结构。优选地，有序介孔无定形硅酸盐具有选自mcm-41和sba-15的结构。在优选的实施方案中，金属硅酸盐组合物是类沸石材料。更优选地，金属硅酸盐组合物是类沸石材料，并且选自sn-bea、sn-mfi、sn-fau、sn-mcm-41和sn-sba-15组成的组。

溶剂优选选自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丙醇、2-丁醇、dmso和水中的一种或多种。

wo2015/024875公开了在某些条件下，反应溶液中金属离子的存在有利于产率。wo2015/024875提供了描述通过催化剂本身或与催化剂无关的金属离子的起源或添加到工艺的实验细节。

本发明的其它实施方案是碱性反应溶液。碱性溶液可通过添加一种或多种碱性组分来获得。碱性组分可选自一种或多种选自金属盐和碱性聚合物树脂的试剂。碱性聚合物树脂可以是例如碱性大孔树脂。

金属盐包括金属离子。优选地，金属离子选自钾、钠、锂、铷和铯组成的组。优选地，金属盐是碱土金属或碱金属的盐，且阴离子选自碳酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、氯离子、溴离子和氢氧根离子组成的组。甚至更优选地，金属离子源自一种或多种碱土金属或碱金属的盐，并且该一种或多种碱土金属或碱金属的盐选自由以下组成的组：k2co3、kno3、kcl、乙酸钾(ch3co2k)、乳酸钾(ch3ch(oh)co2k)、na2co3、li2co3和rb2co3。

将在该方法中使用的反应容器/溶液加热至小于250℃的温度。优选地，将容器加热至50℃至180℃、60℃至170℃、80℃至150℃；更优选60℃至140℃。

根据本发明的方法，发明人惊奇地发现，蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的产率大于mvg的产率。如果c4糖是底物，则mvg的产率小于5％、4％、3％、2％、1％。

此外，发明人惊奇地发现，根据本发明的方法制备的蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的产率大于15％。

可以间歇规模反应或连续流动反应形式进行蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的制备方法。

在包含硫的化合物和溶剂的存在下，在反应器中将一种或多种糖或其衍生物与金属硅酸盐组合物接触。糖或其衍生物被逐渐转化为蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。优选地，例如通过混合器或通过使流通过反应器来搅拌反应器。该转化优选地在加热下进行并且持续足以实现糖及其衍生物的高转化率的时间段。优选该时间段为10分钟至12小时，更优选为20至300分钟。可原样回收蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物，或者可例如通过蒸馏使其纯化。

从生物材料(如糖)获得的产品具有比从石油化学品来源获得的相同产品显著更高含量的¹⁴c碳。先前，已从化石燃料中获得用作营养补充剂的蛋氨酸及其衍生物。

因此，根据本发明提供了可通过用于从上述糖类制备蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的方法获得的产品。这种产品的特征在于具有高于总碳含量的万亿分之0.5的¹⁴c含量。蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物可以是2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其盐和其酯，并且可以该形式回收至少70％的初始碳。

附图说明

图1.在连续流反应中使用sn-β作为催化剂且使用乙醇醛作为糖的蛋氨酸α-羟基类似物的甲酯(2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯)的产率。进料组成：9g/l的在甲醇中的乙醇醛作为溶剂，10.7wt％的水，0.9g/l的甲硫醇。

图2.在连续流反应中，在c1-c3含氧化合物的存在下，使用sn-β作为催化剂且使用乙醇醛的蛋氨酸α-羟基类似物的甲酯(2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯)的产率。进料组成：10.9g/l的在甲醇中的乙醇醛作为溶剂，8wt％的水，0.7g/l的甲硫醇。

实施例

催化剂的制备

根据us4,933,161中描述的程序的修改制备sn-bea(si/sn＝125)。将商业β沸石(zeolyst，si/al12.5，铵形式)煅烧(550℃，时间为6小时)以获得h型(脱铝形式)，并且在80℃下将每克β沸石粉末用10克浓硝酸(sigma-aldrich，65％)处理12小时。将所得固体过滤，用充足的水洗涤并煅烧(550℃，时间为6小时)以得到脱铝的β形式。用初湿法浸渍该固体以达到sn/si比为125。为了该目的，将氯化锡(ii)(0.128g,sigma-aldrich,98％)溶于水(5.75ml)中并加入到脱铝的β形式(5g)中。在浸渍过程后，将样品在110℃下干燥12小时，并再次煅烧(550℃，时间为6小时)。

实施例1：间歇反应形式的催化反应

在不锈钢压力容器(40cc,swagelok)中装填15.0g的甲醇(sigma-aldrich,>99.8％)、0.450g的蔗糖(fluka,>99.0％)和0.150g的催化剂。然后，在1.7巴下用75ml的甲硫醇填充反应器，用n2在11巴下加压并关闭。将反应器在搅拌(700rpm)下在170℃的油浴中加热。使反应持续期望的时间，并且在此时间之后通过将容器浸入冷水中来淬灭反应。将来自反应容器的样品过滤并通过hplc(agilent1200,bioradaminexhpx-87h柱，在65℃下，0.05m的h2so4,0.6mlmin^-1)分析以定量未转化的己糖和二羟基丙酮(dha)、甘油醛(gla)；且使用gc(具有phenomenexsolgelwax柱的agilent7890)以定量以下物质：乳酸甲酯(ml)、乙烯基乙醇酸甲酯(mvg，2-羟基-3-丁烯酸甲酯)、乙醇醛二甲基缩醛(gadma)和mha(蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物)。

根据实施例1制备的蛋氨酸α-羟基类似物酯可在碱性水溶液如naoh或koh溶液中或酸性水溶液如hcl溶液或固体酸催化剂中反应以生成蛋氨酸α-羟基类似物酯的盐和酸衍生物。

表1：在金属硅酸盐组合物和硫化合物的存在下将糖转化为蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。mha指蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。在溶剂为a、b和c的情况下，mha指2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯。在h2o作为溶剂的情况下，mha指2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。在ipa的情况下，mha指2-羟基-4-(甲硫基)丁酸异丙酯。在乙醇的情况下，mha指2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯。

溶剂a：meoh+0.13mmolk2co3

溶剂b：meoh++0.06mmolk2co3

溶剂c：meoh++0.3mmolk2co3

ga＝乙醇醛

如在表1中观察到的，c4和c2糖(赤藓酮糖和乙醇醛)提供了最高产率的蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物。甲醇和乙醇提供了相应酯的相似产率。

实施例2：连续流动反应形式的催化反应

可在c1-c3含氧化合物存在下通过生物质或c5-c6糖类如葡萄糖、蔗糖、果糖或木糖的热解来制备包含乙醇醛的组合物。在us7,094,932b2和pct/ep2014/053587中提供了示例性的热解反应。

在室温下将包含乙醇醛或c1-c3含氧化合物的组合物与814g/l的乙醇醛一起溶于甲醇(sigma-aldrich,99.9％)中以达到10.9g/l的浓度。此外，将甲硫醇(sigma,1.7巴)和如果需要的话，水，加入到进料溶液中。将根据上述制备过程制备的催化剂sn-β(si:sn125)分级(0.25g,300-600μm.)并装载到不锈钢0.25英寸的反应器中。使用玻璃棉将催化剂保持在适当位置。将反应器引入到烘箱中，并将反应器的温度升至160℃。当温度超过140℃时，以0.05ml/min的流量启动泵。

如图1和图2所观察到的，使用sn-β作为催化剂，从乙醇醛的水和甲醇溶液中得到稳定产率(超过30％)的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯。其它c1-c3含氧化合物的存在(图2)不影响制备蛋氨酸α-羟基类似物甲酯的反应。

实施方案

也可根据以下实施方案描述本发明：

实施方案1.一种蛋氨酸α-羟基类似物的制备方法，其包括在包含硫的化合物和溶剂的存在下使一种或多种糖或其衍生物与金属硅酸盐组合物接触。

实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述包含硫的化合物选自c1-c5烷基硫醇、c1-c5烷基硫醇盐、二甲基硫醇、二甲基二硫化物和硫化氢。

实施方案3.如实施方案1和2中任一项所述的方法，其中所述包含硫的化合物选自甲硫醇、二甲基硫醇、二甲基二硫化物和硫化氢。

实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述一种或多种糖类或其衍生物选自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、木糖、赤藓糖、赤藓酮糖、苏糖、乙醇醛和2-羟基-γ-丁内酯。

实施方案5.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述一种或多种糖或其衍生物是通过使一种或多种选自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、木糖、赤藓糖、赤藓酮糖、苏糖的糖进行热解步骤以获得热解产物，并随后在所述包含硫的化合物和溶剂的存在下使所述热解产物与所述金属硅酸盐组合物接触而获得的衍生物。

实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述金属硅酸盐组合物是类沸石材料。

实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中所述类沸石材料是选自sn-bea、sn-mfi、sn-fau、sn-mcm-41和sn-sba-15中的一种或多种材料。

实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述溶剂为选自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丙醇、2-丁醇、dmso和水中的一种或多种。

实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述蛋氨酸α-羟基类似物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其盐和其酯。

实施方案10.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述蛋氨酸α-羟基类似物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯和2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯。

实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述方法的温度低于200℃，优选50至200℃。

实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述反应溶液包含一种或多种选自金属盐和聚合物树脂的碱性组分。

实施方案13.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述蛋氨酸α-羟基类似物的产率大于乙烯基乙醇酸甲酯(mvg)。

实施方案14.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述蛋氨酸α-羟基类似物的产率大于15％。

实施方案15.如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述方法是连续过程。

实施方案16.如实施方案1至15中任一项所述的方法，其中通过蒸馏纯化所述蛋氨酸α-羟基类似物。

实施方案17.如实施方案9所述的方法，其中将所述2-羟基-4-(甲硫基)丁酸酯水解。

实施方案18.通过权利要求9至17所述的方法制备的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其盐和其酯用于营养补充剂的用途。