本发明涉及一种用于制备式(i)的双-间苯二酚基三嗪的改进方法，其中r1为氢、c1-c18烷基或c2-c18烯基，并且r2为c1-c18烷基或c2-c18烯基。
式(i)的双-间苯二酚基三嗪例如tinosorbs[inci名称：双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪]是高效的uv-吸收剂，其可以例如用作化妆品中的遮光剂。
式(i)的双-间苯二酚基三嗪的制备是已知的，例如，在us5,955,060中公开。该制备包括三聚氰氯与苯基溴化镁化合物的格式反应，得到二氯三嗪。然后通过在路易斯酸(特别是卤化铝)存在下与间苯二酚的friedel-crafts酰基化引入两个间苯二酚基。第三步，通过在碱存在下的烷基化而使间苯二酚残基的游离4-羟基醚化。然而，所公开的实施例的烷基化方法在反应时间、选择性和产率方面并不令人满意。此外，所述方法涉及色谱分离技术以分离产物，这是繁琐的、劳动密集的且耗时的，因此不适合于工业规模，因为这导致不可接受的制备成本。
因此，本领域需要开发用于合成式(i)的双-间苯二酚基三嗪的简单、工业上可行且可放大的方法，其将避免上述困难。
本发明人已经发现了用于制备式(i)的双-间苯二酚基三嗪的改进方法，其涉及特定的碱和反应条件，其用于放大并且导致高产率和纯度。
因此，第一方面，本发明涉及一种用于制备式(i)的双-间苯二酚基三嗪的方法(a)，
其中r1为氢、c1-c18烷基或c2-c18烯基，并且r2为c1-c18烷基或c2-c18烯基，
所述方法包括在碱的存在下使式(ii)的双-间苯二酚基三嗪在二甲基甲酰胺中与烷基卤r2-x反应的步骤，其中x为cl、br或i，其特征在于所述碱选自由碳酸钠、磷酸钠和碳酸氢钠组成的组，并且反应温度选自至少120℃(在大气压力下)。
众所周知，如果将压力/真空施加到本发明的方法中，则反应温度将不得不相应地调整，然而，本领域技术人员可以容易地调整温度，并且将该实施方式也包含在本文中。
二甲基甲酰胺[cas68-12-2]也称为n,n-二甲基甲酰胺。
c1-c18烷基或c2-c18烯基的实例分别为支链或无支链的烷基或烯基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、异戊二烯基、2-丙烯基和3-丁烯基。
在本发明的所有实施方式中，r1优选为c1-c5烷基，更优选为c1-c2烷基，最优选为甲基。
在本发明的所有实施方式中，r2优选为c3-c10烷基，更优选为c6-c10烷基，最优选为乙基己基。
在本发明的所有实施方式中，最优选地，r1为甲基，r2为乙基己基。
合适的烷基卤特别包括各自的溴化物或氯化物，氯化物是优选的。最优选地，乙基己基氯[cas123-04-6]被用于本发明的方法中。
因此，在特别有利的实施方式中，本发明包括方法(b)，其是这样的方法(a)，其中r1为甲基，r2为乙基己基，烷基卤r2–x为乙基己基氯。
碳酸钠[cas497-19-8]，磷酸钠[cas7601-54-9]和碳酸氢钠[144-55-8]是本领域技术人员熟知的，并且可以例如从sigma-aldrich购买。在本发明的所有实施方式中，优选使用无水碳酸钠或无水碳酸氢钠，最优选使用无水碳酸钠。最优选纯度≥99％，优选纯度≥99.5％，最优选纯度≥99.9％(测定，基于干物质计算)的无水碳酸钠用于根据本发明的方法中。
因此，在另一个有利的实施方式中，本发明包括方法(c)，其为这样的方法(b)，其中碱是无水碳酸钠，优选纯度≥99％的无水碳酸钠，例如优选纯度≥99.5％，最优选纯度≥99.9％(测定，基于干物质计算)。
在本发明的所有实施方式中，反应温度(在大气压下，即1013mbar)优选在120-155℃的范围内选择，更优选在130-155℃的范围内选择，最优选在130-145℃的范围内选择。在非常有利的实施方式中，选择反应温度使得反应保持在回流状态(即在大气压下约133-143℃的反应温度)，这可以由本领域技术人员容易地调整。如果需要，反应也可以在降低的或增加的压力下进行，同时相应地调节温度，这是本领域技术人员公知的。然而，优选地，在本发明的所有实施方式中，在大气压力下进行的反应。
因此，在另一个有利的实施方式中，本发明包括方法(d)，其是这样的方法(c)，其中选择温度使得反应保持在回流状态(即在约133-143℃，在大气压下)。
通常调节根据本发明的所有方法中的反应时间，使得式(ii)的所有化合物都被消耗且单烷基化产物(即r2之一仍然是氢)的量<8％，优选<5％，更优选<4％(通过hplc追踪：面积％，在230nm处检测)。有利的是，反应时间在3至24小时的范围内选择，优选在4至20小时范围内选择，最优选在5至15小时范围内选择。
碱与式(ii)化合物的摩尔比优选在2至9的范围内选择，最优选在3至7的范围内选择。
因此，在另一个有利的实施方式中，本发明包括方法(e)，其是这样的方法(d)，其中碱与式(ii)化合物的摩尔比在2至9的范围内选择。
在本发明的所有实施方式中，优选选择二甲基甲酰胺的量使得式(ii)化合物在二甲基甲酰胺中的量在0.5-2mol/l的范围内，优选在0.75-1.5mol/l的范围内，最优选在0.8-1mol/l的范围内。
在本发明的所有实施方式中，烷基卤化物r2-x优选以略微过量使用。优选地，相对于式(ii)化合物，烷基卤r2-x的量在1.5-6摩尔当量的范围内选择，优选在2-5摩尔当量的范围内选择，更优选在2.5-4摩尔当量的范围内选择，最优选在3-3.5摩尔当量的范围内选择。
因此，在另一个有利的实施方式中，本发明包括方法(f)，其是这样的方法(e)，其中选择二甲基甲酰胺的量使得式(ii)的化合物在二甲基甲酰胺中的量在0.8至1mol/l的范围内，并且乙基己基氯相对于式(ii)化合物的量在3-4摩尔当量的范围内选择。
优选地，碱以两部分加入，第一部分用于中和式(ii)化合物在二甲基甲酰胺中的溶液至约ph6.5至7.5，优选至约ph7。通常，基于碱的总量，约15-30重量％用于中和步骤，所述量可由本领域技术人员容易地调节。
因此，在一个特别有利的实施方式中，根据本发明的方法包括以下连续步骤，其中以上给出的所有限定和优选项也适用：
(i)将式(ii)化合物悬浮于二甲基甲酰胺中；
(ii)将所得悬浮液加热到在大气压下90-155℃，优选95-145℃，直到形成溶液；
(iii)用第一部分碱中和所得溶液至约ph7；
(iv)加入第二部分碱，然后加入烷基卤r2-x；
(v)将所得混合物加热回流。
有利地，步骤(v)中的反应时间选自3-24小时，优选在4-20小时的范围内，最优选在5-15小时的范围内。
在另一个有利的实施方式中，该方法包括以下进一步的步骤：
(vi)过滤步骤(v)中获得的所得反应混合物，随后
(vii)加入2-丁醇并从二甲基甲酰胺/2-丁醇混合物中结晶式(i)化合物。
2-丁醇的量可以容易地由本领域技术人员确定，并且优选在0.5-5l/mol的式(ii)化合物的范围内选择，例如优选在2-4l/mol的式(ii)化合物的范围内。
原则上，根据本发明的方法的每个反应可以在适合于各个反应类型的任何反应器中进行。在不受限制的情况下，以举例的方式提到：悬浮反应器、搅拌釜、搅拌釜级联、管式反应器、壳式反应器、壳管式反应器、固定床反应器、流化床反应器、反应性蒸馏塔。
实验部分
2,4-双{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪
在配备有搅拌器、滴液漏斗、冷凝器和内部温度计的100ml磺化烧瓶中，将15g(31.3mmol，84％纯度)的2,4-双(2,4-二羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(iia)与35ml二甲基甲酰胺一起引入，并且将所得悬浮液加热至100℃，形成澄清溶液。然后将所得溶液用相应碱的第一部分中和至ph7。之后，加入如表1所示量的第二部分碱，然后加入乙基己基氯(eh-cl，摩尔当量是相对于(iia))。然后将反应物加热至回流(约133-143℃)，除非表1中另有说明，直到原料(iia)被完全消耗并且相应的单烷基化产物的量<8％(hplc，在230nm处检测，反应混合物中对(ia)的相对面积％)。然后将反应物冷却至80℃并过滤。用90ml的2-丁醇稀释所得溶液，冷却至20℃，并用2-3个2,4-{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(ia)晶体播种。完全结晶后(约3.5小时)，过滤分离结晶，得到2,4-双{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,35-三嗪，产率和纯度如表1所示。
表1:
1纠正纯度
2基于定量hplc
3基于95h后hplc面积％的产率
此外，遵循us5955060的实施例1c中描述的程序，然而，即使在90小时后也没有可检测的二烷基化产物。仅检测到单烷基化产物。