本发明涉及新的喹喔啉、喹啉和喹唑啉酮衍生化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及用于制备所述化合物的方法以及涉及所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。技术实现要素：根据本发明的第一方面，提供了具有式(i)的化合物：包括其互变异构或立体化学异构形式，其中x1是n并且x2是c(a)；x1是ch并且x2是c(b)；或者x1是c(＝o)并且x2是n(c)；并且其中在(a)和(b)的情况下虚线代表键，并且其中在(c)的情况下不存在虚线；n代表等于1或2的整数；r1代表氢、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、被-c(＝o)nhch3取代的c1-6烷基、或被-s(＝o)2-c1-4烷基取代的c1-6烷基；r2a代表氟或氯；r2b代表甲氧基或羟基；r2c代表甲氧基或羟基；r2d代表氢、氟或氯；r3代表氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、或被c3-6环烷基取代的c1-2烷基；r4代表氢、甲基或乙基；其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，提供了具有式(ia)的化合物：包括其互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于1或2的整数；r1代表氢、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、被-c(＝o)nhch3取代的c1-6烷基、或被-s(＝o)2-c1-4烷基取代的c1-6烷基；r2a代表氟或氯；r2b代表甲氧基或羟基；r2c代表甲氧基或羟基；r2d代表氢、氟或氯；r3代表氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、或被c3-6环烷基取代的c1-2烷基；r4代表氢、甲基或乙基；其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，提供了具有式(ib)的化合物：包括其互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于1或2的整数；r1代表氢、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、被-c(＝o)nhch3取代的c1-6烷基、或被-s(＝o)2-c1-4烷基取代的c1-6烷基；r2a代表氟或氯；r2b代表甲氧基或羟基；r2c代表甲氧基或羟基；r2d代表氢、氟或氯；r3代表氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、或被c3-6环烷基取代的c1-2烷基；r4代表氢、甲基或乙基；其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，提供了具有式(ic)的化合物：包括其互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于1或2的整数；r1代表氢、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、被-c(＝o)nhch3取代的c1-6烷基、或被-s(＝o)2-c1-4烷基取代的c1-6烷基；r2a代表氟或氯；r2b代表甲氧基或羟基；r2c代表甲氧基或羟基；r2d代表氢、氟或氯；r3代表氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、或被c3-6环烷基取代的c1-2烷基；r4代表氢、甲基或乙基；其药学上可接受的盐或其溶剂化物。wo2006/092430、wo2008/003702、wo01/68047、wo2005/007099、wo2004/098494、wo2009/141386、wo2004/030635、wo2008/141065、wo2011/026579、wo2011/028947、wo2007/003419、wo00/42026、wo2012/154760、wo2011/047129、wo2003/076416、wo2002/096873、wo2000/055153、ep548934、us4166117、wo2011/135376、wo2012/073017、wo2013/061074、wo2013/061081、wo2013/061077、wo2013/061080、wo2013/179034、wo2013/179033、wo2014/174307、wo2015/144803、wo2015/144804、wo2015/144808，它们各自披露了一系列杂环基衍生物。具体实施方式除非上下文另外指出，否则在此所有部分(包括本发明的用途、方法及其他方面)中对式(i)的提及包括对如在此所定义的所有其他子式(例如ia、ib、ic)、子组、偏好、实施例和实例的提及。如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指一个给定基团中碳原子的数目。因此，c1-6烷基基团含有从1至6个碳原子，c3-6环烷基基团含有从3至6个碳原子，羟基c1-6烷基基团含有从1至6个碳原子，等等。如在此用作基团或基团的一部分的术语’c1-2烷基’、’c1-4烷基’、或’c1-6烷基’是指含有1或2、或从1至4个或1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基基团。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。如在此所用的术语’c3-6环烷基’是指3至6个碳原子的饱和的单环烃。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如在此用作基团或基团的一部分的术语’羟基c1-4烷基’或’羟基c1-6烷基’是指如在此定义的c1-4烷基或c1-6烷基基团，其中一个或多于一个氢原子被羟基基团替代。因此，术语’羟基c1-4烷基’或’羟基c1-6烷基’包括单羟基c1-4烷基、单羟基c1-6烷基以及还有多羟基c1-4烷基和多羟基c1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基基团替代，因此羟基c1-4烷基或羟基c1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基基团。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。无论上文或下文何时使用，取代基可各自独立地选自一系列众多的定义，化学上可能的所有可能组合都是预期的。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，n代表等于1的整数。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，n代表等于2的整数。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r1代表氢或c1-6烷基，特别地c1-6烷基，更特别地甲基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r1代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2a代表氟。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2a代表氯。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2b代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2b代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2b代表甲氧基并且r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2b代表羟基并且r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2b和r2c都代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2b和r2c都代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2d代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r2d代表氟或氯，特别地氯。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r3代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物中，r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，以下中的一个或多个，特别是以下全部适用：n代表等于1或2的整数；r1代表氢或c1-6烷基，特别地c1-6烷基，更特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基；r2a代表氟或氯，特别地氟；r2b代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2c代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2d代表氢、氟或氯；r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基；r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，n代表等于2的整数。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，n代表等于1的整数。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2a代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2b代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2b代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2b代表甲氧基并且r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2b代表羟基并且r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2b和r2c都代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2b和r2c都代表羟基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2d代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r2d代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r3代表氢。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基。在一个实施例中，在具有式(i)的化合物中，r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，以下中的一个或多个，特别是以下全部适用：n代表等于1或2的整数，特别地1；r1代表氢或c1-6烷基，特别地c1-6烷基，更特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基；r2a代表氟或氯，特别地氟；r2b代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2c代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2d代表氢、氟或氯，特别地氟；r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基；r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，n代表等于2的整数。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，n代表等于1的整数。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1代表氢。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2a代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2b代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2b代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2b代表甲氧基并且r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2b代表羟基并且r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2b和r2c都代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2b和r2c都代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2d代表氢。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r2d代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r3代表氢。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基。在一个实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，以下中的一个或多个，特别是以下全部适用：n代表等于1的整数；r1代表氢或c1-6烷基，特别地c1-6烷基，更特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基；r2a代表氟或氯，特别地氟；r2b代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2c代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2d代表氢、氟或氯，特别地氢或氟，更特别地氟；r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基；r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，n代表等于2的整数。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，n代表等于1的整数。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1代表氢。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2a代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2b代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2b代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2b代表甲氧基并且r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2b代表羟基并且r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2b和r2c都代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2b和r2c都代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2d代表氢。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r2d代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r3代表氢。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基。在一个实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，以下中的一个或多个，特别是以下全部适用：n代表等于1的整数；r1代表氢或c1-6烷基，特别地c1-6烷基，更特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基；r2a代表氟或氯，特别地氟；r2b代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2c代表甲氧基或羟基，特别地甲氧基；r2d代表氢、氟或氯，特别地氢或氟，更特别地氟；r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基；r4代表氢。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，n代表等于2的整数。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，n代表等于1的整数。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r1代表氢。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r1代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2a代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2b代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2b代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2b代表甲氧基并且r2c代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2b代表羟基并且r2c代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2b和r2c都代表甲氧基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2b和r2c都代表羟基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2d代表氢。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r2d代表氟或氯，特别地氟。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r3代表氢。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r3代表c1-6烷基，特别地c1-4烷基，甚至更特别地甲基或异丙基，特别地异丙基。在一个实施例中，在具有式(ic)的化合物中，r4代表氢。在一个实施例中，如在此所定义的具有式(i)的化合物选自以下化合物或是以下化合物之一：其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，如在此所定义的具有式(i)的化合物选自以下化合物或是以下化合物之一：其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，如在此所定义的具有式(i)的化合物选自以下化合物或是以下化合物之一：其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，如在此所定义的具有式(i)的化合物选自以下化合物或是以下化合物之一：其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在一个实施例中，如在此所定义的具有式(i)的化合物选自以下化合物或是以下化合物之一：其药学上可接受的盐或其溶剂化物。为了避免疑问，应当理解，可以将一个取代基的每个通用或特定的优选、实施例和实例与如在此所定义的一个或多个，优选地所有其他取代基的每个通用或特定的优选、实施例和实例进行组合，并且所有此类实施例包括在本申请中。用于制备具有式(i)的化合物的方法在这一部分中，如在本申请的所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则对式(i)的提及还包括如在此所定义的所有其他的子组及其实例。通常，具有式(i)的化合物可以根据以下反应方案1来制备。方案1在方案1中，以下反应条件适用：1：在合适的溶剂(例如像二噁烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺)存在下，在室温至回流范围内的温度处，具有式(ii)的中间体与甲醛的反应。通常，具有式(ic)的化合物可以根据以下反应方案2来制备。在方案2中，w1代表合适的离去基团，例如像cl或br；w2代表合适的离去基团，例如像cl、br或i；pg1代表合适的保护基团，例如像叔(丁氧基羰基)；pg2代表合适的保护基团，例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基；并且w3代表c1-4烷基或甲苯基。方案2在方案2中，以下反应条件适用：1：在合适的碱(例如像碳酸铯)和合适的溶剂(例如像乙腈或甲基四氢呋喃)存在下，在合适的温度(例如像从室温至回流的范围内)处；2：在合适的还原剂(例如像氯化锡)存在下，在合适的溶剂(例如像醇，例如乙醇)中；可替代地，在铁存在下，在合适的酸(例如像氯化铵)和合适的溶剂(例如像甲基四氢呋喃/甲醇和水的混合物)存在下；3：在合适的碱(例如像氢氧化锂)和合适的溶剂(例如像甲基四氢呋喃和水的混合物)存在下，在合适的温度(例如像从室温至60℃的范围)处；4：在合适的试剂(例如像原甲酸三乙酯)、合适的酸(例如像乙酸)和合适的溶剂(例如像甲苯)存在下，在合适的温度(例如像回流)处；5：在合适的去质子化剂(例如像氢化钠)和合适的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)存在下；6：在合适的催化剂(例如像三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的碱(例如像碳酸钠)和合适的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)存在下；7：在合适的去质子化剂(例如像合适的脱硅烷化剂，例如四丁基氟化铵)和合适的溶剂(例如像甲基四氢呋喃)存在下；8：在合适的碱(例如像三甲胺或二异丙基乙胺)和合适的溶剂(例如像二氯甲烷)存在下；9：在溶剂不存在下或在合适的溶剂(例如像乙腈)存在下，在合适的温度(例如像回流)处，任选地在密封条件下；10：在合适的溶剂(例如像二氯甲烷)中，在合适的还原剂(例如像二甲基硫)存在下，以及在合适的温度(例如像-78℃)处；11：在合适的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化物)和合适的溶剂(例如像醇，例如甲醇)存在下。认为在本领域技术人员的知识范围内可以认识到，在哪个条件中以及分子的哪个部分上保护基团可以是适当的。例如，在r1取代基上或在吡唑部分上的保护基团，或在r3取代基上或在r2a,b,c取代基或其组合上的保护基团。技术人员还被认为能够识别最可行的保护基团，例如像-c(＝o)-o-c1-4烷基或或o-si(ch3)2(c(ch3)3)或-ch2-o-ch2ch2-o-ch3。本发明还包含氘化的化合物。这些氘化的化合物可以通过在合成过程中使用适当的氘化的中间体来制备。具有式(i)的化合物还可经本领域已知的反应或官能团转变过程彼此转化。在合适的碱(例如像氢化钠或碳酸钾)和合适的溶剂(例如像乙腈或n,n-二甲基甲酰胺)存在下，通过与c1-6烷基-w或羟基c1-6烷基-w(其中w代表适合的离去基团，例如像卤素，例如溴及其类似物)进行反应，具有式(i)的化合物(其中r1代表氢)可以转化为具有式(i)的化合物(其中r1代表c1-6烷基或羟基c1-6烷基)。在合适的碱(例如像氢化钠)和合适的溶剂(例如像n,n-二甲基甲酰胺)存在下，通过与w-c1-6烷基-o-si(ch3)2(c(ch3)3)进行反应，然后通过本领域已知的方法进行甲硅烷基保护基团的脱保护反应，具有式(i)的化合物(其中r1代表氢)还可以转化为具有式(i)的化合物(其中r1代表c1-6烷基-oh)。在合适的碱(例如像三乙铵)和合适的溶剂(例如像醇，例如甲醇)存在下，通过与c1-4烷基-乙烯基砜进行反应，或在合适的去质子化剂(例如像nah)和合适的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)存在下，通过与c1-4烷基-2-溴乙基砜进行反应，具有式(i)的化合物(其中r1代表氢)还可以转化为具有式(i)的化合物(其中r1代表被-s(＝o)2-c1-4烷基取代的乙基)。在合适的溶剂(例如像二氯甲烷)存在下，通过与三溴化硼进行反应，具有式(i)的化合物(其中r2b或r2c代表-och3)可以转化为具有式(i)的化合物(其中r2b或r2c代表-oh)。在合适的碱(例如像碳酸钾)和合适的溶剂(例如像n,n-二甲基甲酰胺)存在下，通过与碘甲烷进行反应，具有式(i)的化合物(其中r2b或r2c代表-oh)可以转化为具有式(i)的化合物(其中r2b或r2c代表-och3)。具有式(ii)的中间体可以如在wo2011/135376、wo2013/061074和wo2014/174307中所述的来制备。本发明的一个另外的方面是用于制备如在此所定义的具有式(i)的化合物的方法，该方法包括：(i)在合适的溶剂(例如像二噁烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺)存在下，在合适的温度(如在室温至回流范围内的温度)处，将具有式(ii)的化合物与甲醛进行反应；其中虚线、x1、x2、r1、r2a、r2b、r2c、r2d、r3、r4以及n是如在此所定义的；并且其后任选地将一种具有式(i)的化合物转化为另一种具有式(i)的化合物。其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物在这一部分中，如在本申请的所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则对式(i)的提及包括对如在此所定义的所有其他的子组、优选、实施例和实例的提及。除非另外指明，否则对特定的化合物的提及的还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、酯、前药、同位素和受保护形式，例如如下所论述的；优选其离子形式、或盐、或互变异构体、或异构体或溶剂化物；并且更优选其离子形式、或盐、或互变异构体、或溶剂化物或受保护形式，甚至更优选其盐或互变异构体或溶剂化物。许多具有式(i)的化合物能以盐的形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下有机和无机碱的盐，如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这类盐都在本发明的范围内，并且对具有式(i)的化合物的提及包括这些化合物的盐形式。应该理解，对“衍生物”的提及包括对其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、酯、前药、同位素和受保护形式的提及。根据本发明的一个方面，提供了如在此所定义的化合物或其盐、互变异构体或溶剂化物。根据本发明的另外的方面，提供了如在此所定义的化合物或其盐或溶剂化物。对如在此所定义的具有式(i)的化合物及其亚组的提及在其范围内包括这些化合物的盐或溶剂化物或互变异构体。本发明的化合物的盐形式典型地是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例论述于berge等人(1977)“pharmaceuticallyacceptablesalts[药学上可接受的盐]”，j.pharm.sci.[药物科学杂志]，第66卷，第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐也可以作为中间体形式来进行制备，然后可以将其转化为药学上可接受的盐。例如，可以用于纯化或分离本发明的化合物的此类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。可以通过常规化学方法如在pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse[药用盐：特性、选择及用途],p.heinrichstahl(编辑),camilleg.wermuth(编辑),isbn:3-90639-026-8，硬封面，388页，2002年8月中所描述的方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐。总体上，这类盐可以通过在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，将这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸进行反应来制备；总体上，使用非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成该盐的酸的pka。酸加成盐可用多种多样的酸(无机和有机两者)形成。酸加成盐的实例包括与选自下组的酸形成的盐，该组由以下组成：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡糖醛酸(例如d-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如，(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-l-苹果酸)、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如，萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如，对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。盐的一个特定的组由从以下酸形成的盐组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(methanesulphonic、mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。酸加成盐的另一个组包括由以下酸形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、dl-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、dl-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。如果该化合物是阴离子的，或具有可以是阴离子的官能团，那么可以与适合的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于：碱金属离子如na+和k+、碱土金属阳离子如ca2+和mg2+、以及其他阳离子如al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，nh4+)和经取代的铵离子(例如，nh3r+、nh2r2+、nhr3+、nr4+)。一些合适的经取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇、以及氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)。常见的季铵离子的实例是nn(ch3)4+。在具有式(i)的这些化合物含有胺官能团的情况下，这些可形成季铵盐，例如根据技术人员熟知的方法通过与烷化剂进行反应。此类季铵化合物在式(i)的范围内。含有胺官能团的具有式(i)的化合物还可以形成n-氧化物。在此对含有胺官能团的具有式(i)的化合物的提及还包括n-氧化物。当化合物含有若干个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的具体实例是含氮杂环的叔胺或氮原子的n-氧化物。n-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如advancedorganicchemistry[高等有机化学]，jerrymarch编辑，第4版，wileyinterscience[威利国际科学公司]，页。更特别地，n-氧化物可以通过l.w.deady的程序(syn.comm.[合成通讯](1977),7,509-514)来制备，其中例如在惰性溶剂如二氯甲烷中，将胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mcpba)进行反应。本发明的化合物可以例如与水(即，水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。如在此所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及变化程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合的本发明的化合物。本发明的化合物可以在它们处于溶液中时发挥其生物学作用。溶剂化物在药物化学中是众所周知的。它们对于物质的制备过程(例如，关于它们的纯化)、物质的储存(例如，其稳定性)和物质的处理的容易性是重要的并且通常形成化学合成的分离或纯化阶段的一部分。本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术确定水合物或其他溶剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件而形成。此类技术的实例包括热重量分析(tga)、差示扫描量热法(dsc)、x射线结晶学(例如单晶x射线结晶学或x射线粉末衍射)和固态nmr(ss-nmr，也称为魔角旋转nmr或mas-nmr)。此类技术与nmr、ir、hplc和ms一样，是熟练的化学家的标准分析工具包的一部分。可替代地，技术人员可以使用结晶条件有意地形成溶剂化物，所述结晶条件包括特定溶剂化物所需的一定量的溶剂。此后，上述标准方法可用于确定溶剂化物是否形成。式(i)还涵盖了这些化合物的任何复合物(例如包合复合物或具有化合物如环糊精的笼形物，或具有金属的复合物)。此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型(结晶)或无定形形式并因此旨在包括在本发明的范围内。具有式(i)的化合物能以许多不同的几何异构和互变异构形式存在，并且对具有式(i)的化合物的提及包括所有此类形式。为了避免疑问，在化合物能以若干种几何异构或互变异构形式之一存在并且只有一种被具体描述或显示的情况下，式(i)仍然包含所有其他形式。互变异构形式的其他实例包括例如酮、烯醇和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸硝基。在具有式(i)的化合物含有一个或多个手性中心并且能以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，对具有式(i)的化合物的提及包括其所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体以及非对映异构体)，为个体光学异构体或者两种或多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)，除非上下文另有要求。这些光学异构体可以由其光学活性表征和鉴定(即，为+和-异构体、或d和l异构体)，或者它们可依据其绝对立体化学使用由cahn、ingold和prelog开发的“r和s”命名法来表征(参见advancedorganicchemistry[高等有机化学],jerrymarch编辑，第4版,johnwiley&sons[约翰威利父子出版社],纽约,1992,第109-114页，并且还参见cahn,ingold&prelog(1966)angew.chem.int.ed.engl.[应用化学英文国际版],5,385-415。光学异构体可通过多种技术(包括手性色谱法(在手性支持物上的色谱法))来分离，并且此类技术对于本领域普通技术人员来说是熟知的。作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可通过以下来分离：用手性酸(例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰-l-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构盐，通过优先结晶分离这些非对映异构体，并且然后解离这些盐以给出该游离碱的个体对映异构体。在具有式(i)的化合物作为两种或更多种光学异构形式存在的情况下，一对对映异构体中的一种对映异构体可展现优于另一种对映异构体的优点，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能理想的是将一对对映异构体中的仅一种，或多种非对映异构体中的仅一种用作一种治疗剂。因此，本发明提供了含有具有式(i)的化合物的组合物，这些组合物具有一个或多个手性中心，其中具有式(i)的化合物的至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)作为单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。在一个一般的实施例中，具有式(i)的化合物的总量的99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在。当鉴定出特定的异构体形式时(例如，s构型或e异构体)，这意味着所述异构形式基本上不含其他一种或多种异构体，即，所述异构形式以本发明的化合物的总量的至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多(例如基本上全部)存在。无论何时，上文或下文，化合物包括以下键这表明该化合物是具有未知构型的单一立体异构体或立体异构体的混合物。本发明的化合物包括具有一种或多种同位素取代的化合物，并且对具体元素的提及包括在其范围内该元素的所有同位素。例如，对氢的提及包括在其范围内的1h、2h(d)、和3h(t)。类似地，对碳和氧的提及分别包括在其范围内的12c、13c和14c和16o和18o。这些同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例中，这些化合物不含有放射性同位素。此类化合物对于治疗用途是优选的。然而，在另一个实施例中，该化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物在诊断背景下可以是有用的。酯，如带有羧酸基团或羟基基团的具有式(i)的化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(i)中。在本发明的一个实施例中，式(i)包括在其范围内带有羟基基团的具有式(i)的化合物的酯。在本发明的另一个实施例中，式(i)不包括在其范围内带有羟基基团的具有式(i)的化合物的酯。酸氧基(反向酯)基团的实例由-oc(＝o)r代表，其中r是酰氧基取代基，例如c1-7烷基基团、c3-20杂环基基团、或c5-20芳基基团，优选地c1-7烷基基团。酰氧基基团的具体实例包括但不限于，-oc(＝o)ch3(乙酸基)、-oc(＝o)ch2ch3、-oc(＝o)c(ch3)3、-oc(＝o)ph、和-oc(＝o)ch2ph。例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理学上可接受的代谢上不稳定的酯)。通过“前药”意指例如任何以下化合物，该化合物在体内被转化为具有式(i)的生物活性化合物。在代谢过程中，酯基团被裂解，以产生活性药物。此类酯可通过例如母体化合物中的任一羟基基团的酯化形成，在适当的情况下，优先保护该母体化合物中存在的任何其他反应性基团，如果需要的话随后进行脱保护。此类代谢上不稳定的酯的实例包括c1-6氨基烷基[例如，氨基乙基；2-(n,n-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基]；以及酰氧基-c1-7烷基[例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；以及1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基]。此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物、或者在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，如在抗原定向酶前药疗法(adept)、基因定向酶前药疗法(gdept)和配体定向酶前药疗法(lidept)等中)。例如，该前药可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。蛋白酪氨酸激酶(ptk)在此所述的本发明的化合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，并因此这些化合物将可用于治疗或预防(特别是治疗)由那些酪氨酸激酶(特别是fgfr)介导的疾病状态或病症。fgfr蛋白酪氨酸激酶(ptk)受体的成纤维细胞生长因子(fgf)家族调节多种生理功能，包括有丝分裂发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成以及发育。正常和恶性细胞生长以及增殖都受到fgf(充当自分泌和旁分泌因子的细胞外信号分子)的局部浓度的变化的影响。自分泌fgf信号传导在类固醇激素依赖性癌症进展为激素非依赖性状态中可以是特别重要的。fgf及其受体在若干种组织和细胞系中以增加的水平表达，并且过表达被认为是造成恶性表型的原因。此外，许多癌基因是编码生长因子受体的基因的同源物，并且在人类胰腺癌中存在fgf依赖性信号传导的异常活化的可能(knights等人,pharmacologyandtherapeutics[药理学与治疗学]2010125:1(105-117)；korcm.等人currentcancerdrugtargets[目前癌症药物靶标]20099:5(639-651))。两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(afgf或fgf1)和碱性成纤维细胞生长因子(bfgf或fgf2)，并且迄今为止，已鉴定了至少二十个不同的fgf家族成员。对fgf的细胞响应通过编号为1至4(fgfr1至fgfr4)的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体(fgfr)进行传递。fgfr1途径的破坏应该影响肿瘤细胞增殖，因为除了增殖的内皮细胞之外，该激酶在许多肿瘤类型中被活化。fgfr1在肿瘤相关脉管系统中的过表达和活化已经表明这些分子在肿瘤血管生成中的作用。最近研究显示经典型小叶癌(clc)中fgfr1表达与致瘤性之间存在联系。clc占所有乳腺癌的10％-15％，并且通常在保留雌激素受体的表达的同时缺乏p53和her2表达。在约50％的clc病例中证实了8p12-p11.2的基因扩增，并且显示与fgfr1的表达增加有关。使用针对fgfr1的sirna、或该受体的小分子抑制剂进行的初步研究显示携带该扩增的细胞系对该信号传导途径的抑制特别敏感。横纹肌肉瘤(rms)是最常见的儿科软组织肉瘤，可能是骨骼肌发生过程中异常增殖和分化的结果。fgfr1在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中过度表达，并与5’cpg岛的低甲基化以及akt1、nog和bmp4基因的异常表达有关。fgfr1还与鳞状肺癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌相关。成纤维细胞生长因子受体2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角质形成细胞生长因子配体具有高亲和性。成纤维细胞生长因子受体2在成骨细胞生长和分化过程中还传播fgf的有效成骨作用。导致复杂功能改变的成纤维细胞生长因子受体2的突变显示诱导了颅缝的异常骨化(颅缝早闭)，意味着fgfr信号传导在膜内骨形成中的主要作用。例如，在阿佩尔(ap)综合征中，以过早的颅缝骨化为特征，大多数病例与在成纤维细胞生长因子受体2中产生功能获得的点突变相关。另外，在患有综合征性颅缝早闭的患者中的突变筛选表明，许多复发的fgfr2突变对严重形式的斐弗综合征做出了说明。fgfr2的具体突变包括fgfr2中的w290c、d321a、y340c、c342r、c342s、c342w、n549h、k641r。人类骨骼发育中的一些严重异常(包括阿佩尔、克鲁松、杰克逊-威斯、比尔-史蒂文森皮肤旋纹和斐弗综合征)与成纤维细胞生长因子受体2突变的发生有关。斐弗综合征(ps)的大多数病例(如果不是全部的话)也是由成纤维细胞生长因子受体2基因的新生突变引起的，并且最近显示成纤维细胞生长因子受体2的突变破坏了管理配体特异性的主要规则之一。即，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式fgfr2c和fgfr2b已经获得了与非典型fgf配体结合并被其活化的能力。这种配体特异性的丧失导致异常的信号传导，并且表明这些疾病综合征的严重表型是由成纤维细胞生长因子受体2的异位配体依赖性活化引起的。fgfr3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(如染色体易位或点突变)导致异位表达或失调的组成性活性的fgfr3受体。这类异常与多发性骨髓瘤以及膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌的一个子集有关。因此，fgfr3抑制剂可用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌。fgfr3在膀胱癌(特别是浸润性膀胱癌)中也过表达。在尿路上皮癌(uc)中，fgfr3通常被突变而活化。增加的表达与突变相关(85％的突变肿瘤显示高水平表达)，而没有可检测的突变的42％肿瘤(包括许多肌肉浸润性肿瘤)显示过表达。fgfr3还与子宫内膜癌和甲状腺癌有关。fgfr4的过表达与前列腺癌和甲状腺癌的预后不良有关。另外，种系多态性(gly388arg)与肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌(hcc)和前列腺癌的发病率增加有关。另外，还发现截短形式的fgfr4(包括激酶结构域)存在于40％的垂体瘤中，但不存在于正常组织中。已经在肝、结肠和肺肿瘤中观察到fgfr4过表达。fgfr4涉及结肠直肠癌和肝癌，其中其配体fgf19的表达频繁升高。fgfr4还与星形细胞瘤、横纹肌肉瘤有关。纤维化病症是由纤维组织的异常或过度沉积引起的主要医学问题。这在许多疾病(包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎)以及伤口愈合的自然过程中发生。病理性纤维化的机制还不完全明白，但认为是由参与成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白(包括胶原和纤连蛋白)的沉积的各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(tnf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、血小板衍生的生长因子(pdgf)和转化生长因子β(tgfβ))的作用引起的。这导致组织结构和功能以及随后病理的改变。许多临床前研究已经证实在肺纤维化的临床前模型中成纤维细胞生长因子的上调。据报道tgfβ1和pdgf参与纤维发生过程，并且进一步公开的工作表明fgf的升高和随之发生的成纤维细胞增殖的增加可能是对tgfβ1升高的响应。抗纤维化剂吡非尼酮的报道的临床效果表明靶向诸如特发性肺纤维化(ipf)等病症中的纤维化机制的潜在治疗益处。特发性肺纤维化(也称为隐源性纤维化肺泡炎)是涉及肺瘢痕化的进行性病症。逐渐地，肺的气囊变得被纤维化组织替代，纤维化组织变得更厚，导致组织将氧转移到血流中的能力的不可逆丧失。所述病症的症状包括呼吸浅短、慢性干咳、疲劳、胸痛和食欲不振，导致体重迅速减轻。该病症极其严重，5年后死亡率约50％。因此，抑制fgfr的化合物将可用于提供一种预防肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的手段(特别是通过抑制血管生成)方面。因此预期这些化合物将显示可用于治疗或预防增生性障碍如癌症。特别地，具有受体酪氨酸激酶(rtk)的活化性突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤对这些抑制剂可以是特别敏感的。具有在此论述的特异性rtk的任何同种型的活化突变体的患者还可以发现用rtk抑制剂的治疗特别有益于例如具有fgfr3-tacc3易位的肿瘤(例如膀胱或脑肿瘤)的患者。血管内皮生长因子受体(vegfr)慢性增殖性疾病通常伴随着深刻的血管生成，其可以有助于或维持炎症和/或增殖状态，或者其通过血管的浸润性增殖导致组织破坏。血管生成通常用于描述新血管或替代血管的发育、或新血管形成。这是在胚胎中建立脉管系统的必要的和生理的正常过程。通常，在大多数正常成人组织中不会发生血管发生，例外是排卵、月经和伤口愈合的部位。然而，许多疾病的特征在于持续和未经调节的血管生成。例如，在关节炎中，新的毛细血管侵入关节并破坏软骨。在糖尿病(以及许多不同的眼部疾病)中，新血管侵入黄斑或视网膜或其他眼部结构并可能导致失明。动脉粥样硬化的过程与血管生成有关。已经发现肿瘤生长和转移是血管生成依赖性的。对血管生成参与主要疾病的认识伴随着确定和开发血管生成的抑制剂的研究。通常对这些响应于血管生成级联(如通过血管生成信号活化内皮细胞；降解酶的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞的增殖；以及毛细管小管的形成)中的离散靶标的抑制剂进行分类。因此，血管生成发生在许多阶段，并且正在进行尝试以发现和开发在这些不同阶段起作用来阻断血管生成的化合物。有一些出版物教导了血管生成的抑制剂(通过多种机制起作用)对诸如癌症和转移、眼部疾病、关节炎和血管瘤等疾病是有益的。血管内皮生长因子受体(vegf)(一种多肽)在体外对于内皮细胞是促有丝分裂的并且在体内刺激血管生成响应。vegf也与不适当的血管生成相关。一种或多种vegfr是蛋白酪氨酸激酶(ptk)。ptk催化与细胞功能中涉及的蛋白质中的特定酪氨酸残基的磷酸化，因此调控细胞生长、存活和分化。己鉴定出vegf的三种ptk受体：vegfr-1(flt-1)；vegfr-2(flk-1或kdr)和vegfr-3(flt-4)。这些受体参与血管生成且参与信号转导。特别感兴趣的是vegfr-2，其是主要表达于内皮细胞中的跨膜受体。vegfr-2通过vegf的活化是启始肿瘤血管生成的信号转导通路中的关键步骤。vegf表达对于肿瘤细胞可以是组成性的并且也可以响应于某些刺激因素而上调。一种此类刺激因素是缺氧，其中vegf表达在肿瘤和相关宿主组织两者中均被上调。vegf配体通过与vegfr-2的细胞外vegf结合位点结合而活化vegfr-2。这导致vegfr的受体二聚化和vegfr-2的细胞内激酶结构域处的酪氨酸残基自体磷酸化。激酶结构域运作以将磷酸酯从atp转移至酪氨酸残基，因此对vegfr-2下游的信号传导蛋白提供结合位点，最终导致血管生成的启始。在vegfr-2的激酶结构域结合位点的抑制将阻断酪氨酸残基的磷酸化并用于破坏血管生成的启始。血管生成是由称为血管生成因子的各种细胞因子介导的新血管形成的生理过程。尽管其在实体瘤中的潜在病理生理学作用已经被广泛研究了30多年，但是近来已经认识到慢性淋巴细胞性白血病(cll)及其他恶性血液障碍的血管生成的增强。已经通过各种实验方法在患有cll患者的骨髓和淋巴结两者中证明了血管生成水平的增加。尽管血管生成在这种疾病的病理生理学中的作用尚未完全阐明，但实验数据表明若干种血管生成因子在疾病进展中起作用。血管生成的生物学标志物也显示具有cll中的预后相关性。这表明vegfr抑制剂对于患有诸如cll等白血病患者也有益处。为了使肿瘤块超出临界尺寸，它必须发展成一个相关的脉管系统。已经提出靶向肿瘤脉管系统将限制肿瘤扩增并且可能是有用的癌症疗法。肿瘤生长的观察表明，小的肿瘤块可以在无任何肿瘤特异性脉管系统的组织中持续存在。非血管化肿瘤的生长停滞归因于缺氧在肿瘤中心的影响。最近，已经鉴定了多种促血管生成和抗血管生成因子，并且导致了“血管生成开关”的概念，一个过程，在该过程中破坏肿瘤块中血管生成刺激物和抑制剂的正常比例允许自主血管化。血管生成开关似乎受到驱动恶性转化的相同遗传改变支配：癌基因的活化和肿瘤抑制基因的丧失。若干种生长因子充当血管生成的正调节剂。这些中最重要的是血管内皮生长因子(vegf)、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)和血管生成素。蛋白质如血小板反应蛋白(tsp-1)、血管抑素和内皮抑素可作为血管生成的负调节剂起作用。vegfr2的抑制而不是vegfr1的抑制显著中断小鼠模型中的血管生成开关、持续血管生成和初始肿瘤生长。在晚期肿瘤中，出现了对vegfr2阻断的表型抗性，因为在生长抑制的初始期之后的治疗过程中肿瘤再生长。对vegf阻断的这种抗性涉及肿瘤血管生成的再活化，独立于vegf并且与其他促血管生成因子(包括fgf家族的成员)的低氧介导的诱导有关。这些其他的促血管生成信号在功能上涉及在逃避阶段的肿瘤的血管重建和再生长，因为面对vegf抑制，fgf阻断了损害进展。有证据表明在2期研究中用pan-vegf受体酪氨酸激酶抑制剂azd2171治疗的患者中胶质母细胞瘤血管正常化。与循环生物标志物组合的血管正常化的mri测定提供了评估对抗血管生成剂的响应的有效手段。pdgfr恶性肿瘤是不受控制的细胞增生的产物。细胞生长通过生长促进与生长抑制因子之间的微妙平衡来控制。在正常组织中，这些因子的产生和活性导致分化的细胞以维持器官的正常完整性和功能的受控制和受调控方式生长。恶性细胞已逃避这种控制；自然平衡受干扰(通过多种机制)且发生不受调控的异常细胞生长。在肿瘤发展中重要的生长因子是包含肽生长因子家族的血小板衍生生长因子(pdgf)，其通过细胞表面酪氨酸激酶受体(pdgfr)进行信号传导并且刺激各种细胞功能，包括生长、增生和分化。选择性抑制剂的优势具有差异选择性特征的fgfr激酶抑制剂的开发提供了一种新的机会，以在由fgfr失调驱动的疾病的患者亚组中使用这些靶向药剂。对另外的激酶，特别是vegfr2和pdgfr-β表现出降低的抑制作用的化合物提供了具有差异副作用或毒性特征的机会，并因此允许更有效地治疗这些适应症。vegfr2和pdgfr-β的抑制剂分别与诸如高血压或水肿的毒性相关。在vegfr2抑制剂的情况下，这种高血压效应常常是剂量限制性，在某些患者群体中可以禁止使用且需要临床管理。生物活性和治疗用途本发明的化合物及其亚组具有成纤维细胞生长因子受体(fgfr)抑制或调节活性和/或血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制或调节活性、和/或血小板衍生生长因子受体(pdgfr)抑制或调节活性，并且将可用于预防或治疗在此所述的疾病状态或病症。另外，本发明的化合物及其亚组将可用于预防或治疗由激酶介导的疾病或病症。对预防(preventing或prophylaxis)或治疗诸如癌症的疾病状态或病症的提及包括在其范围内减轻或减少癌症的发病率。如在此所用的术语“调节”，如应用于激酶的活性，旨在定义蛋白激酶的生物活性水平的变化。因此，调节涵盖影响相关蛋白激酶活性增加或减少的生理变化。在后一种情况下，该调节可以被描述为“抑制”。该调节可以直接或间接产生，并且可以通过任何机制以及在任何生理水平下介导，包括例如在基因表达(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)水平下，在编码直接或间接作用于激酶活性水平的调节元件的基因的表达水平下。因此，调节可以意味着激酶的表达升高/抑制或过表达/或表达不足(包括基因扩增(即多基因拷贝))，和/或由转录效应造成的表达增加或降低，以及由一种或多种突变造成的一种或多种蛋白激酶的过度活性(或低活性)和活化(去活化)(包括活化(去活化))。术语“调节的(modulated)”、“调节(modulating)”和“调节(modulate)”将被相应地解释。如在此所用的术语“介导的”，如例如与在此所述的激酶结合使用的(以及例如对各种生理过程、疾病、状态、病症、疗法、治疗或干预所应用的)，旨在限制性地进行操作，使得该术语所应用的各种过程、疾病、状态、病症、治疗和干预是其中激酶起生物学作用的那些。在该术语应用于疾病、状态或病症的情况下，由激酶发挥的生物学作用可以是直接的或间接的，并且对于该疾病、状态或病症的症状的表现(或其病因或进展)可能是必需的和/或足够的。因此，激酶活性(并且特别是激酶活性的异常水平，例如激酶过表达)不必需是疾病、状态或病症的近端原因：相反，预期激酶介导的疾病、状态或病症包括具有多因素病因和复杂进展的那些，其中仅部分涉及正讨论的激酶。在该术语应用于治疗、预防或干预的情况下，激酶所发挥的作用可以是直接的或间接的，并且对于治疗的操作、预防或干预的结果可能是必需的和/或足够的。因此，由激酶介导的疾病状态或病症包括对任何特定的癌症药物或治疗的抗性的形成。因此，例如，本发明的化合物可用于减轻或减少癌症的发病率。更特别地，具有式(i)的化合物及其亚组是fgfr的抑制剂。例如，本发明的化合物具有针对fgfr1、fgfr2、fgfr3、和/或fgfr4，并且特别地针对选自fgfr1、fgfr2和fgfr3的fgfr的活性；或特别地，具有式(i)的化合物及其亚组是fgfr4的抑制剂。优选的化合物是抑制选自fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4的一种或多种fgfr的化合物。本发明的优选的化合物是具有小于0.1μm的ic50值的那些。本发明的化合物还具有针对vegfr的活性。另外，本发明的化合物中的许多相比于vegfr(特别为vegfr2)和/或pdgfr，表现出对fgfr1、2和/或3和/或4的选择性，并且此类化合物代表本发明的一个优选实施例。特别地，这些化合物表现出对vegfr2的选择性。例如，本发明的许多化合物具有针对fgfr1、2和/或3和/或4的ic50值，这些ic50值在针对vegfr(特别地vegfr2)和/或pdgfrb的ic50的十分之一和百分之一之间。特别地，本发明的优选的化合物针对fgfr，特别地fgfr1、fgfr2、fgfr3和/或fgfr4比vegfr2具有高出至少10倍的活性或抑制。更优选地，本发明的化合物针对fgfr，特别地fgfr1、fgfr2、fgfr3和/或fgfr4比vegfr2具有高出至少100倍的活性或抑制。这可以使用在此所述的方法来确定。由于它们在调节或抑制fgfr和/或vegfr激酶中的活性的结果，这些化合物将可用于提供防止瘤生长或诱导瘤凋亡的手段，特别是通过抑制血管生成。因此预期这些化合物将显示可用于治疗或预防增生性障碍如癌症。另外，本发明的化合物可以用于治疗疾，其中存在增生性、细胞凋亡或分化障碍。特别地，具有vegfr的活化突变体或vegfr上调的肿瘤和血清乳酸脱氢酶水平升高的患者可能对本发明的化合物特别敏感。具有在此所论述的特定rtk的任何同种型的活化突变体的患者还可以发现用本发明的化合物治疗是特别有益的。例如，在克隆祖细胞可表达vegfr的急性白血病细胞中的vegfr过表达。此外，具有活化突变体或fgfr的任何同种型(如fgfr1、fgfr2或fgfr3或fgfr4)的上调或过表达的特定肿瘤可能对本发明的化合物是特别敏感的，并且因此如在此所论述的患有此类特定肿瘤的患者还可以发现用本发明的化合物的治疗是特别有益的。可以优选的是，该治疗涉及或针对如在此所论述的受体酪氨酸激酶之一的突变形式。具有此类突变的肿瘤的诊断可以使用本领域技术人员已知的和如在此所述的技术如rtpcr和fish来进行。可治疗的(或抑制的)癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、b-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大b-细胞淋巴瘤)、t-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin’slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin’slymphoma)、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(burkett’slymphoma)；骨髓系造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、骨髓增生性障碍、骨髓增生性综合症、骨髓增生异常综合征或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(ewing’ssarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤。特别地，肺鳞癌、乳癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、脑下垂体癌。可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，膀胱癌、尿路上皮癌、转移性尿路上皮癌、手术不可切除的尿路上皮癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肺腺癌(adenocarcinomaofthelung)、肺腺癌(pulmonaryadenocarcinoma)、小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、软组织肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、食道癌、食道鳞状细胞癌、食道腺癌、胆管癌、肝细胞癌。某些癌症对用特定药物的治疗是具有抗性的。这可能是由于肿瘤的类型或可能由于该化合物的治疗引起的。就这一点而言，对多发性骨髓瘤的提及包括硼替佐米敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。类似地，对慢性髓细胞性白血病的提及包括伊马替尼敏感性慢性髓细胞性白血病和难治性慢性髓细胞性白血病。慢性髓细胞性白血病也被称为慢性髓性白血病、慢性粒细胞白血病或cml。同样地，急性骨髓性白血病也被称为急性成髓细胞性白血病、急性粒细胞白血病、急性非淋巴细胞性白血病或aml。本发明中的化合物也可用于治疗异常细胞增殖的造血疾病，无论是恶化前的还是稳定的，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“mpd”)是一组其中产生过量细胞的骨髓疾病。它们涉及并且可演变成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一种血液障碍是嗜酸细胞增多综合征。t-细胞淋巴增生性疾病包括衍生自自然杀伤细胞的那些。另外，本发明的化合物可用于治疗胃肠(也称为胃)癌，例如胃肠道间质瘤。胃肠癌是指胃肠道(包括食道、胃、肝、胆系统、胰腺、肠和肛门)的恶性病症。因此，在本发明的用于治疗包含异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物、用途和方法中，在一个实施例中包含异常细胞生长的疾病或病症是癌症。癌症的特定子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌和甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。癌症的一个另外的子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌。癌症的一个另外的子集包括携带fgf19扩增或过表达的肝细胞癌。癌症的一个子集包括胆管癌，特别是具有fgfr基因组改变(融合和/或突变)的胆管癌。癌症的一个子集包括晚期或难治性nsclc、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、胃癌和胆管癌，特别是晚期或难治性nsclc、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、胃癌和具有fgfr基因组改变(融合和/或突变)的胆管癌。癌症的一个子集包括转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是具有fgfr基因组改变(融合和/或突变)的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌。癌症的一个子集包括具有fgfr基因组改变(融合和/或突变)的癌症。具有fgfr(如fgfr1)抑制活性的本发明的化合物可以特别用于治疗或预防乳腺癌，特别是经典小叶癌(clc)。由于本发明化合物具有fgfr4活性，所以它们也将可用于治疗前列腺癌或垂体癌，或者它们将可用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(hcc)或肺癌。特别地，作为fgfr抑制剂的本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性障碍、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。癌症的另外的子集是多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌。特别地，本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤(特别为具有t(4；14)易位或过表达fgfr3的多发性骨髓瘤)、前列腺癌(激素难治性前列腺癌)、子宫内膜癌(特别为具有fgfr2中的活化突变的子宫内膜肿瘤)和乳腺癌(特别为小叶乳腺癌)。特别地，这些化合物可用于治疗小叶癌，如clc(经典小叶癌)。由于这些化合物对fgfr3具有活性，因此它们将可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。特别地，这些化合物对具有fgfr3-tacc3易位的肿瘤具有活性，特别是具有fgfr3-tacc3易位的膀胱或脑肿瘤。特别地，这些化合物可用于治疗t(4；14)易位阳性多发性骨髓瘤。在一个实施例中，这些化合物可以用于治疗肉瘤。在一个实施例中，这些化合物可以用于治疗肺癌，例如鳞状细胞癌。由于这些化合物对fgfr2具有活性，因此它们将可用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、子宫癌、宫颈癌和结肠直肠癌。fgfr2还在上皮性卵巢癌中过表达，因此本发明的化合物可以特别用于治疗卵巢癌，如上皮性卵巢癌。在一个实施例中，这些化合物可以用于治疗肺癌，特别是nsclc(非小细胞肺癌)、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌。本发明的化合物还可以用于治疗用vegfr2抑制剂或vegfr2抗体(例如，阿瓦斯丁)预处理的肿瘤。特别地，本发明的化合物可以用于治疗vegfr2抗性肿瘤。vegfr2抑制剂和抗体可用于治疗甲状腺癌和肾细胞癌，因此本发明的化合物可以用于治疗vegfr2抗性甲状腺癌和肾细胞癌。这些癌症可以是对抑制选自fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4的任何一种或多种fgfr(例如选自fgfr1、fgfr2或fgfr3的一种或多种fgfr)敏感的癌症。无论特定的癌症是否是对fgfr或vegfr信号传导的抑制敏感的癌症，都可以借助于如下所陈述的细胞生长测定法或通过标题为“诊断方法”的部分中所陈述的方法来确定。本发明的化合物，并且特别是具有fgfr或vegfr抑制活性的那些化合物可以特别用于治疗或预防与fgfr或vegfr水平升高的存在相关或以其为特征的类型的癌症，例如在本申请的引言部分中在本文中提及的癌症。本发明的化合物可以用于治疗成年人群体。本发明的化合物可以用于治疗小儿群体。已经发现一些fgfr抑制剂可以与其他抗癌剂组合使用。例如，可能有益的是，将诱导细胞凋亡的抑制剂与通过不同机制起作用的另一种试剂组合以调节细胞生长从而治疗癌症发展的两种特征。此类组合的实例列于下文中。本发明的化合物可以用于治疗其他由增殖障碍引起的病症，例如，ii型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫病、头部创伤、中风、癫痫、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、运动神经元病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性和皮克病(例如自身免疫性疾病和神经退行性疾病)。本发明的化合物可以有用的疾病状态和病症的一个亚组由炎性疾病、心血管疾病和伤口愈合组成。还已知fgfr和vegfr在细胞凋亡、血管生成、增殖、分化和转录中发挥作用，并且因此，本发明的化合物还可以用于治疗除癌症以外的以下疾病：慢性炎性疾病(例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导肾小球肾炎、类风湿关节炎、银屑病、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹超敏反应、哮喘、copd、鼻炎和上呼吸道疾病)；心血管疾病(例如，心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化)；神经退行性障碍(例如,阿尔茨海默病、与aids相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩症和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与缺血性损伤相关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发的或酒精所致的肝病、血液疾病，例如，慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的退行性病，例如，骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌痛。另外，fgfr2的突变与人类骨骼发育中的若干种严重异常有关，并且因此本发明的化合物可以用于治疗人类骨骼发育异常，包括颅缝的异常骨化(颅缝早闭)、阿佩尔(ap)综合征、克鲁松综合征、杰克逊-威斯综合征、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合征和斐弗综合征。具有fgfr(如fgfr2或fgfr3)抑制活性的本发明的化合物可以特别用于治疗或预防骨骼疾病。特定的骨骼疾病是软骨发育不全或致死性侏儒症(也称为致死性发育不良)。具有fgfr(如fgfr1、fgfr2或fgfr3)抑制活性的本发明的化合物在以进行性纤维化为症状的病状中可以特别用于治疗或预防。其中本发明的化合物可以用于治疗的纤维化病症包括表现出纤维组织的异常或过度沉积的疾病(例如肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎)以及伤口愈合的自然过程。特别地，本发明的化合物还可以用于治疗肺纤维化，特别是特发性肺纤维化。fgfr和vegfr在肿瘤相关脉管系统中的过表达和活化也表明本发明的化合物在预防和破坏肿瘤血管生成的启始方面的作用。特别地，本发明的化合物可以用于治疗癌症、转移、白血病(如cll)、眼部疾病(如年龄相关性黄斑变性，特别是湿性年龄相关性黄斑变性)、缺血性增殖性视网膜病变(如早产儿视网膜病(rop)和糖尿病性视网膜病)、类风湿性关节炎以及血管瘤。作为fgfr1-4、vegfr和/或pdgfra/b的抑制剂的本发明的化合物的活性可以使用以下实例中列出的测定来测量，并且由给定化合物所展现的活性水平可以依据ic50值来定义。本发明的优选的化合物是具有小于1μm，更优选小于0.1μm的ic50值的化合物。本发明提供了具有fgfr抑制或调节活性并且可以用于预防或治疗由fgfr激酶介导的疾病状态或病症的化合物。在一个实施例中，提供了用于在疗法中使用的、用作药物的如在此所定义的化合物。在一个另外的实施例中，提供了用于预防或治疗(特别用于治疗)由fgfr激酶介导的疾病状态或病症的如在此所定义的化合物。因此，例如，本发明的化合物可用于减轻或减少癌症的发病率。因此，在一个另外的实施例中，提供了用于预防或治疗(特别用于治疗)癌症的如在此所定义的化合物。在一个实施例中，如在此所定义的化合物用于预防或治疗fgfr依赖性癌症。在一个实施例中，如在此所定义的化合物用于预防或治疗由fgfr激酶介导的癌症。因此，本发明特别提供了：-一种用于预防或治疗由fgfr激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予如在此所定义的具有式(i)的化合物。-一种用于预防或治疗如在此所述的疾病状态或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予如在此所定义的具有式(i)的化合物。-一种用于预防或治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予如在此所定义的具有式(i)的化合物。-一种用于减轻或减少由fgfr激酶介导的疾病状态或病症的发病率的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予如在此所定义的具有式(i)的化合物。-一种抑制fgfr激酶的方法，该方法包括使该激酶与如在此所定义的具有式(i)的激酶抑制化合物进行接触。-一种通过使用如在此所定义的具有式(i)的化合物抑制fgfr激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。-如在此所定义的具有式(i)的化合物，通过抑制fgfr激酶的活性用作细胞过程(例如细胞分裂)的调节剂。-如在此所定义的具有式(i)的化合物，用于预防或治疗癌症，特别用于治疗癌症。-如在此所定义的具有式(i)的化合物，用作fgfr的调节剂(例如，抑制剂)。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗由fgfr激酶介导的疾病状态或病症的药物的用途，该化合物具有如在此所定义的式(i)。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗如在此所述的疾病状态或病症的药物的用途。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗(特别是治疗)癌症的药物的用途。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于调节(例如抑制)fgfr活性的药物的用途。-如在此所定义的具有式(i)的化合物在制造通过抑制fgfr激酶活性用于调节细胞过程(例如细胞分裂)的药物中的用途。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗以上调fgfr激酶(例如，fgfr1或fgfr2或fgfr3或fgfr4)为特征的疾病或病症的药物的用途。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途，所述癌症以上调fgfr激酶(例如，fgfr1或fgfr2或fgfr3或fgfr4)为特征的癌症。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗患者中的癌症的药物的用途，该患者选自具有fgfr3激酶的遗传畸变的亚群。-如在此所定义的具有式(i)的化合物用于制造用于预防或治疗患者中的癌症的药物的用途，该患者已被诊断为形成具有fgfr3激酶的遗传畸变的亚群的一部分。-一种用于预防或治疗以上调fgfr激酶(例如，fgfr1或fgfr2或fgfr3或fgfr4)为特征的疾病或病症的方法，该方法包括给予如在此所定义的具有式(i)的化合物。-一种用于减轻或减少以上调fgfr激酶(例如，fgfr1或fgfr2或fgfr3或fgfr4)为特征的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予如在此所定义的具有式(i)的化合物。-一种用于预防或治疗患有或怀疑患有癌症的患者中的癌症(或减轻或减少其发病率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断测试以确定患者是否具有fgfr3基因的遗传畸变；和(ii)在患者确实具有所述变体的情况下，此后向患者给予如在此所定义的具有fgfr3激酶抑制活性的具有式(i)的化合物。-一种用于预防或治疗以上调fgfr激酶(例如fgfr1或fgfr2或fgfr3或fgfr4)为特征的疾病状态或病症(或减轻或减少其发病率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断测试以检测fgfr激酶(例如，fgfr1或fgfr2或fgfr3或fgfr4)上调的标志特征，和(ii)在该诊断测试指示fgfr激酶上调的情况下，此后向患者给予如在此所定义的具有fgfr3激酶抑制活性的具有式(i)的化合物。在一个实施例中，由fgfr激酶介导的疾病是肿瘤相关疾病(例如癌症)。在一个实施例中，由fgfr激酶介导的疾病是非肿瘤相关疾病(例如，除了癌症之外在此披露的任何疾病)。在一个实施例中，由fgfr激酶介导的疾病是在此所述的病症。在一个实施例中，由fgfr激酶介导的疾病是在此所述的骨骼病症。人类骨骼发育中的特殊异常包括颅缝异常骨化(颅缝早闭)、阿佩尔(ap)综合征、克鲁松综合征、杰克逊-威斯综合征、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合征、斐弗综合征、软骨发育不全和致死性侏儒症(也称为致死性发育不良)。突变的激酶在用激酶抑制剂治疗的患者群体中可能出现耐药性激酶突变。这些部分发生在与疗法中使用的特定抑制剂结合或相互作用的蛋白质的区域中。此类突变降低或增加抑制剂结合和抑制正讨论的激酶的能力。这可以发生在与抑制剂相互作用的或者对于支持所述抑制剂与靶标的结合是重要的任何氨基酸残基处。与靶标激酶结合而不需要与突变的氨基酸残基相互作用的抑制剂将可能不受突变的影响，并将保持为酶的有效抑制剂。对胃癌患者样品的研究显示在fgfr2中两个突变的存在，外显子iiia中ser167pro的存在和外显子iiic中剪接位点突变940-2a-g的存在。这些突变与引起颅缝早闭综合征的种系活化突变相同，并且在所研究的13％的原发性胃癌组织中观察到。另外，在5％的所测试患者样品中观察到fgfr3中的活化突变，并且fgfr的过表达与这一患者组中的预后不良相关。另外，还存在在fgfr中观察到的染色体易位或点突变，它们导致功能获得、过表达或组成性活性生物状态。因此，将发现本发明的化合物在表达突变的分子靶标(如fgfr)的癌症方面特别适用。具有此类突变的肿瘤的诊断可以使用本领域技术人员已知的和如在此所述的技术如rtpcr和fish来进行。已经提出在fgfr的atp结合位点处保守苏氨酸残基的突变会导致抑制剂抗性。在fgfr1中的氨基酸缬氨酸561已经突变为甲硫氨酸，其对应于之前报道的在abl(t315)和egfr(t766)中发现的突变，这些突变已经显示赋予对选择性抑制剂的抗性。fgfr1v561m的测定数据显示，与野生型相比，该突变赋予对酪氨酸激酶抑制剂的抗性。诊断方法在给予具有式(i)的化合物之前，可筛选患者以确定该患者患有或可能患有的疾病或病症是否为对用针对fgfr和/或vegfr具有活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症。例如，可以分析取自患者的生物样品，以确定患者患有或可能患有的病症或疾病(如癌症)是否为以遗传异常或异常蛋白质表达为特征的病症或疾病，所述遗传异常或异常蛋白质表达导致fgfr和/或vegfr的水平或活性的上调，或导致对正常fgfr和/或vegfr活性的途径的敏化，或导致这些生长因子信号传导途径(如生长因子配体水平或生长因子配体活性)的上调，或导致fgfr和/或vegfr活化的下游的生物化学途径的上调。导致fgfr和/或vegfr信号的活化或敏化的这类异常的实例包括凋亡途径的丧失或抑制、受体或配体的上调、或受体或配体的突变体变体(例如ptk变体)的存在。具有fgfr1、fgfr2或fgfr3或fgfr4突变体或fgfr1的上调(特别是过表达)、或fgfr2或fgfr3的功能获得性突变体的肿瘤对fgfr抑制剂可以是特别敏感的。例如，在许多条件下已经鉴定了引起fgfr2中功能获得的点突变。特别地，在10％的子宫内膜肿瘤中已经鉴定出fgfr2中的活化突变。另外，导致异位表达或失调的组成性活性的fgfr3受体的fgfr3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(如染色体易位或点突变)已经被鉴定并且可能与多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌的亚组有关。已经在伊马替尼治疗的患者中鉴定出pdgf受体的特定突变t674i。另外，在约50％的小叶乳腺癌(clc)病例中证实了8p12-p11.2的基因扩增，并且显示这与fgfr1的表达增加有关。使用针对fgfr1的sirna、或该受体的小分子抑制剂进行的初步研究显示携带该扩增的细胞系对该信号传导途径的抑制特别敏感。可替代地，可以针对fgfr或vegfr的负调节剂或抑制剂的丧失，分析取自患者的生物样品。在本文中，术语“丧失”包括编码调节剂或抑制剂的基因的缺失，基因的截短(例如通过突变)，基因的转录产物的截短，或转录产物的失活(例如通过点突变)，或通过另一基因产物的隔离。术语上调包括升高的表达或过表达，包括基因扩增(即，多个基因拷贝)和通过转录作用的增加的表达，以及过度活性和活化(包括通过突变的活化)。因此，可以对患者进行诊断测试以检测fgfr和/或vegfr上调的标志特征。术语诊断包括筛选。通过标志物，我们包括基因标志物，包括例如dna组成的测量，以鉴定fgfr和/或vegfr的突变。术语标志物还包括fgfr和/或vegfr上调的特征的标志物，特征包括酶活性、酶水平、酶状态(例如，磷酸化或未磷酸化)和上述蛋白质的mrna水平。诊断测试和筛选通常对选自肿瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离与富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口腔粘膜涂片、活检或尿的生物样品进行。突变和蛋白质上调的鉴定和分析方法是本领域技术人员已知的。筛选方法可能包括但不限于，标准方法如逆转录酶聚合酶链反应(rt-pcr)，或原位杂交如荧光原位杂交(fish)。在fgfr和/或vegfr中携带突变的个体的鉴定可能意味着该患者会特别适于用fgfr和/或vegfr抑制剂的治疗。在治疗前，可优先针对fgfr和/或vegfr变体的存在而筛选肿瘤。筛选过程将通常涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变特异性抗体。另外，具有此类突变的肿瘤的诊断可以使用本领域技术人员已知的和如在此所述的技术如rt-pcr和fish来进行。另外，例如fgfr或vegfr2的突变形式可以通过例如使用pcr直接测序肿瘤活检和如上文所述直接测序pcr产物的方法来鉴定。本领域技术人员将认识到，用于检测上述蛋白质的过表达、活化或突变的所有此类众所周知的技术在本案例下都可以适用。在通过rt-pcr的筛选中，在由pcr进行cdna扩增后，通过创建mrna的cdna拷贝来评估肿瘤中mrna的水平。pcr扩增的方法、引物筛选和扩增条件是本领域技术人员已知的。通过标准方法进行核酸操作和pcr，如例如在ausubel,f.m.等人编辑，(2004)，currentprotocolsinmolecularbiology[现行分子生物学方案]，约翰·威利父子公司(johnwiley&sonsinc.)；或innis,m.a.等人编辑，(1990)，pcrprotocols:aguidetomethodsandapplications[pcr方案：方法和应用指南]，学术出版社(academicpress)，圣地亚哥中所述的。涉及核酸技术的反应和操作还描述于sambrook等人，(2001)，第3版，molecularcloning:alaboratorymanual[分子克隆：实验室手册]，冷泉港实验室出版社(coldspringharborlaboratorypress)中。可替代地，可以使用商购可得的rt-pcr的试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司(rochemolecularbiochemicals))或如在美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中列出的方法，并且通过引用结合在此。用于评估mrna表达的原位杂交技术的实例是荧光原位杂交(fish)(参见angerer(1987)meth.enzymol.[酶学方法],152:649)。总体上，原位杂交包括以下主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)样品的杂交前处理，以增加靶核酸的接触能力，并减少非特异性结合；(3)核酸混合物与生物结构或组织中核酸的杂交；(4)杂交后清洗以去除在杂交中未结合的核酸片段，和(5)杂交核酸片段的检测。在此类应用中使用的探针一般例如用放射性同位素或荧光报道分子进行标记。优选的探针是足够长的，例如，约50、100或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸，以能够在严格条件下与一种或多种靶核苷酸特异性杂交。用于进行fish的标准方法描述于ausubel,f.m.等人编辑，(2004)，currentprotocolsinmolecularbiology[现行分子生物学方案],(约翰·威利父子公司)johnwiley&sonsinc；和由johnm.s.bartlett编辑的fluorescenceinsituhybridization:technicaloverview[荧光原位杂交技术概述]，在moleculardiagnosisofcancer,methodsandprotocols[癌症的分子诊断、方法和方案]，第2版中；isbn：1-59259-760-2，2004年3月，第077-088页，丛书：methodsinmolecularmedicine[分子医学方法]中。(deprimo等人，(2003)，bmccancer[bmc癌症],3:3)描述了用于基因表达谱分析的方法。简言之，方案如下：从总rna使用(dt)24低聚物引发第一链cdna合成，然后用随机六聚体引物进行第二链cdna合成，来合成双链cdna。将双链cdna用作模板，用于使用生物素酰化的核糖核苷酸进行crna的体外转录。根据昂飞公司(affymetrix)(圣克拉拉(santaclara)，美国加利福尼亚州)描述的方案将crna进行化学片段化，并然后在人类基因组阵列上杂交过夜。可替代地，从mrna表达的蛋白产物可通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板的固相免疫测定、蛋白质印迹、2维sds-聚丙烯酰胺凝胶电泳、elisa、流式细胞仪和本领域已知的用于检测特定蛋白质的其他方法进行测定。检测方法将包括使用位点特异性抗体。技术人员将认识到，用于检测fgfr和/或vegfr的上调，或检测fgfr和/或vegfr变体或突变体的所有此类众所周知的技术可适用于本案例。蛋白质(如fgfr或vegfr)的异常水平可以使用标准酶测定来测量，例如在此所述的那些测定。还可以在组织样品(例如肿瘤组织)中检测到活化或过表达。通过用一种测定如来自佳美工国际公司(chemiconinternational)的测定来测量酪氨酸激酶活性。目的酪氨酸激酶将从样品裂解物中免疫沉淀，并测量其活性。用于测量fgfr或vegfr(包括其同种型)的过表达或活化的替代方法包括测量微血管密度。这可以例如使用由orre和rogers描述的方法(intjcancer[国际癌症杂志](1999),84(2)101-8)来测量。测定方法还包括使用标志物，例如在vegfr的情况下，这些标志物包括cd31、cd34和cd105。因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适于用本发明的化合物治疗的肿瘤。本发明的化合物特别可用于治疗患有突变的fgfr的患者。在62％的口腔鳞状细胞癌中观察到fgfr3中的g697c突变，并且其导致激酶活性的组成性活化。在膀胱癌病例中也已经鉴定了fgfr3的活化突变。这些突变有6种具有不同程度的流行：r248c、s249c、g372c、s373c、y375c、k652q。另外，已经发现fgfr4中的gly388arg多态性与前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌(hcc)和乳腺癌的发病率和侵袭性增加有关。本发明的化合物特别可用于治疗患有fgfr3-tacc3易位的患者。因此，在一个另外的方面，本发明包括根据本发明的化合物用于制造用于治疗或预防患者中的疾病状态或病症的药物的用途，所述患者已经筛查并且已经被确定为患有或有风险患有对用针对fgfr具有活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症。筛选的患者的特定突变包括在fgfr3中的g697c、r248c、s249c、g372c、s373c、y375c、k652q突变和在fgfr4中的gly388arg多态性。在另一个方面，本发明包括用于预防或治疗患者中的癌症的本发明的化合物，所述患者选自具有fgfr基因变体(例如在fgfr3中的g697c突变和在fgfr4中的gly388arg多态性)的亚群。血管正常化的mri确定(例如，使用mri梯度回波、自旋回波和对比增强来测量血量、相对血管大小和血管通透性)联合循环生物标志物(循环祖细胞(cpc)、cec、sdf1和fgf2)也可用于鉴定用本发明的化合物治疗的vegfr2抗性肿瘤。药物组合物和组合鉴于其有用的药理学特征，本发明的化合物可以配制成多种药物形式用于给予目的。在一个实施例中，该药物组合物(例如配制品)包含至少一种本发明的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其他物质以及任选地其他治疗剂或预防剂。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的本发明的化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合在紧密掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。这些药物组合物可以处于适宜于口服、肠胃外、局部的、鼻内的、眼的、耳的、直肠的、阴道内的、或经皮的给予的任何形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、优选适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水，二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情形下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包含至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包含生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包含渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成明显的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给予和/或可有助于制备期望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。尤其有利的是将以上提及的药物组合物配制成单位剂型以实现给予简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等，及其分开的多个。尤其有利的是将以上提及的药物组合物配制成单位剂型以实现给予简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等，及其分开的多个。以足以发挥其抗肿瘤活性的量给予本发明的化合物。本领域技术人员可容易地从下文呈现的测试结果确定该有效量。通常，预期治疗有效量将为从0.005mg/kg至100mg/kg体重，并且特别为从0.005mg/kg至10mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以单个、两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有0.5至500mg，特别为1mg至500mg，更特别为10mg至500mg活性成分。取决于给予的模式，该药物组合物将优选地包含按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的本发明的化合物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。作为本发明的另一个方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxanetm)或多西他赛；-拓扑异构酶i抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；-拓扑异构酶ii抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(mephalan)(美法仑(melphalan))、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；-糖皮质激素，例如强的松；-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto328；-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；-分化剂，如类视黄醇、维生素d或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如bcl-2抑制剂，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多标靶激酶抑制剂)、mtor抑制剂、cmet抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司、6-{二氟[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐、6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐；-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；-曲贝替定(yondelis)；-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b-mapk抑制剂-类视黄醇，例如阿利维a酸、贝沙罗汀、维甲酸-三氧化二砷-天冬酰胺酶-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德-沙立度胺、来那度胺-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶-bh3模拟物，例如abt-737-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明-一种类固醇细胞色素p45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何亚组和实例，以及6-{二氟[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐的组合。在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何亚组和实例，以及6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐的组合。在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含具有式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何亚组和实例，以及6-{二氟[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含具有式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何亚组和实例，以及6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐。本发明的化合物还具有敏化肿瘤细胞用于放疗和化疗中的治疗应用。因此，本发明的化合物可以用作“放射敏化剂”和/或“化学敏化剂”或可与另一种“放射敏化剂”和/或“化学敏化剂”组合给予。如在此所用的术语“放射敏化剂”被定义为一种分子，优选低分子量分子，其以治疗有效量给予动物以增加细胞对离子化放射的敏感性和/或以促进用离子化放射可治疗的疾病的治疗。如在此所用的术语“化学敏化剂”被定义为一种分子，优选低分子量分子，其以治疗有效量给予动物以增加细胞对化疗的敏感性和/或以促进用化疗药物可治疗的疾病的治疗。已经在文献中建议了用于放射敏化剂的作用方式的若干机制，包括：在缺氧下模拟氧的或可替代地行为类似的生物还原试剂的低氧细胞放射敏化剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)；非低氧细胞放射敏化剂(例如，卤化嘧啶)可以为dna碱基的类似物并且优先结合到癌细胞的dna中并且由此促进放射诱导的dna分子的断裂和/或防止正常dna修复机制；并且各种其他可能的作用机制已经被假设为在治疗疾病中的放射敏化剂。许多癌症治疗方案目前采用放射敏化剂结合x-射线放射。x-射线活化的放射敏化剂的实例包括，但不限于以下各项：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(budr)、5-碘脱氧尿苷(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、羟基脲、顺铂、和治疗有效类似物以及它们的衍生物。癌症的光动力疗法(pdt)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射敏化剂的实例包括，但不限于以下项：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、和治疗有效的类似物和它们的衍生物。放射敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进放射敏化剂结合入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；在有或没有附加的放射下作用于肿瘤的化学治疗剂；或其他对于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。化学敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进化学敏化剂结合到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂或其他用于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米，用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。鉴于其有用的药理学特性，根据本发明的组合的组分，即一种或多种其他药剂和根据本发明的化合物可以配制成用于给予目的的各种药物形式。这些组分可以分别配制成单独的药物组合物或含有所有组分的单一药物组合物。因此，本发明还涉及一种药物组合物，其包含一种或多种其他药剂和根据本发明的化合物以及药物载体。本发明进一步涉及根据本发明的组合在制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。本发明进一步涉及一种产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗罹患癌症的患者。一种或多种其他药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他药剂和本发明的化合物、其给予途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。给予的最佳方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况、给予方式连同个体可以服用的其他药物。此外，显然该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明式(i)化合物与另一抗癌剂的具体重量比可以在从1/10至10/1、更尤其从1/5至5/1、甚至更尤其从1/3至3/1的范围内。铂配位化合物有利地以1至500毫克/平方米(mg/m2)，例如50至400mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。紫杉烷化合物有利地以50至400毫克/平方米(mg/m2)，例如75至250mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175至250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75至150mg/m2给予。喜树碱化合物有利地以0.1至400毫克/平方米(mg/m2)，例如1至300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100至350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1至2mg/m2给予。抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300毫克/平方米(mg/m2)，例如50至250mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35至100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50至250mg/m2给予。抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以每个疗程约3至12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1至2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10至30mg/m2的剂量给予。抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500毫克/平方米(mg/m2)，例如700至1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于5-fu，以每个疗程200至500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m2的剂量给予。烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100至500毫克/平方米(mg/m2)，例如120至200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100至500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1至0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150至200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100至150mg/m2的剂量给予。抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10至75毫克/平方米(mg/m2)，例如15至60mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以每个疗程约40至75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25至45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10至15mg/m2的剂量给予。抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1至100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5至50mg，优选10至20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。抗体有利地以约1至5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1至5毫克/平方米(mg/m2)，尤其2至4mg/m2体表面积的剂量给予。这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐(特别是药学上可接受的酸加成盐)及其立体异构形式可具有有价值的诊断性质，因为它们可用于检测或鉴定标记的化合物和其他分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。这些检测或鉴定方法可使用被标记试剂(如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质等)标记的化合物。放射性同位素的实例包括125i、131i、3h和14c。通过一种适当的底物的共轭，通常使得酶是可检测的，该底物转而催化一个可检测的反应。其实例包括，例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、碱性磷酸酯酶、过氧化物酶和苹果酸脱氢酶，优选地是辣根过氧化物酶。该发光物质包括，例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母蛋白和荧光素酶。生物样品可定义为身体组织或体液。体液的实例为脑脊液、血液、血浆、血清、尿、痰、唾液等。通用合成途径以下实例举例说明本发明，但仅为实例，并不旨在以任何方式限制权利要求的范围。具有式(ii)的中间体可以如wo2011/135376、wo2013/061074和wo2014/174307中所述得制备，将其通过引用结合在此。实验部分在下文中，术语‘dcm’或‘ch2cl2’意指二氯甲烷，‘me’意指甲基，‘et’意指乙基，‘meoh’或‘ch3oh’意指甲醇，‘dmf’意指二甲基甲酰胺,‘et2o’意指二乙醚，‘etoac’意指乙酸乙酯，‘can’或‘ch3cn’意指乙腈，‘co2’意指二氧化碳，‘ch3coonh4’意指乙酸铵，‘h2o’意指水，‘nacl’意指氯化钠，‘thf’意指四氢呋喃，‘mgso4’意指硫酸镁，‘nh4oh’意指氢氧化铵，‘k2co3’意指碳酸钾，‘bbr3’意指三溴化硼，‘pph3’意指三苯基膦，‘dmso’意指二甲基亚砜，‘edta’意指乙二胺四乙酸，‘sfc’意指超临界流体色谱法，‘mp’意指熔点，‘rt’意指室温。a.中间体的制备中间体1或7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-喹喔啉被描述为wo2011/135376中的中间体2并且可以根据其中针对中间体2所述的方案来制备。实例a1a)中间体2的制备将中间体1(5g；17mmol)、2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.6g；21mmol)、叔丁醇钠(5g；52mmol)和外消旋-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.54g；0.87mmol)在二噁烷(100ml)中的混合物在室温处在氮气流下进行脱气。10分钟后，在室温处，在氮气流下，分批添加乙酸钯(ii)(388mg；1.7mmol)。在95℃处，将该反应混合物加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并倒入冰水和dcm中。将混合物通过垫过滤。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从二乙醚结晶，并将沉淀滤出，在真空下干燥，以给出4g(61％)的中间体2。b)中间体3的制备在5℃处，在氮气流下，将氢化钠(0.21g；5.35mmol)添加到中间体2(0.7g；1.85mmol)在dmf(25ml)中的溶液中。将该混合物在5℃处搅拌1小时。在5℃处，在氮气流下，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.51ml；2.40mmol)，并且将该反应混合物在室温处搅拌24小时。将该混合物倒入冷水中并且将产物用etoac萃取。将有机层用h2o洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发，以给出1.2g(定量)的中间体3。将该粗产物不经任何纯化用于下一步骤。c)中间体4的制备将四丁基氟化铵(1m在thf中)(2ml；2mmol)添加到中间体3(1g；1.85mmol)在thf(20ml)中的溶液中，并将该反应混合物在室温处搅拌3小时。将该反应混合物在水和etoac之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(1.2g)通过硅胶色谱法(不规则sioh，15-40μm；80g；洗脱液：98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(500mg)从乙醚结晶。过滤沉淀并干燥，以给出410mg(52％)的中间体4。mp：172℃(k)。d)中间体5的制备在5℃处，将甲磺酰氯(0.3ml；3.88mmol)滴加到中间体4(547mg；1.29mmol)和三乙铵(0.9ml；6.46mmol)在dcm(15ml)中的溶液中。将该反应混合物在该温度下搅拌1小时，用dcm稀释并倒入10％k2co3水性溶液中。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发，以给出850mg(>100％)的中间体5。将该粗产物不经纯化用于下一步骤。e)中间体6的制备在密封管中，将中间体5(0.648g；1.29mmol)和异丙胺(2.4ml；28mmol)在ch3cn(15ml)中的混合物在100℃处加热24小时。将该反应混合物冷却至室温，用dcm稀释并倒入水中。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh；24g；梯度：从3％meoh、97％dcm至10％meoh、90％dcm)进行纯化。收集纯的级分并蒸发，以给出452mg(75％)的中间体6。实例a2中间体7或7-溴-2-[1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基]-喹喔啉描述于wo2011/135376中，并可根据其中所述的用于制备中间体2的方案来制备。中间体7的制备将在乙二醇二甲醚(1.5l)中的7-溴-2-氯喹喔啉(87g，312.8mmol)、1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(76.6g，312.8mmol)、2m水性碳酸钠(156.4ml，318.8mmol)用n2进行脱气10分钟。然后，添加四(三苯基膦)钯(0)(8.6g，7.6mmol)，并将该反应混合物在回流下加热过夜。将该混合物倾入h2o和etoac中。过滤沉淀并干燥，以给出68g(60％)的中间体7。a)中间体8的制备：将中间体7(4g；11mmol)、2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(2.5g；14.4mmol)、叔丁醇钠(3.21g；33.4mmol)和外消旋-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.347g；0.557mmol)在乙二醇二甲醚(200ml)中的混合物在室温处在氮气流下进行脱气。10分钟后，在室温处，在氮气流下，分批添加乙酸钯(ii)(125mg；0.56mmol)。在100℃处，将该反应混合物加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并倒入冰水和etoac中。将混合物通过垫过滤。将有机层分离，用nacl的饱和溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(5.8g)通过硅胶色谱法(不规则裸二氧化硅150g，流动相：99％dcm，1％meoh)进行纯化。将含有产物的级分混合并浓缩，以提供2.8g(56％)的中间体8。b)中间体9的制备：在5℃处，在氮气流下，将氢化钠(0.479g；11.97mmol)分批添加到中间体8(2.69g；5.98mmol)在dmf(30ml)中的溶液中。将混合物在5℃处搅拌30分钟。在5℃处，在氮气流下，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3.21ml；14.96mmol)。将该反应混合物在5℃处搅拌1小时，然后允许达到室温并在这一温度下搅拌4小时。将该反应混合物倒入冰水中并添加etoac。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，40g；流动相：梯度从0％meoh、100％dcm至2％meoh、98％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥，产生3.4g(93％)的中间体9。c)中间体10的制备：在5至10℃处，将四丁基氟化铵(1m在thf中)(6.71ml；6.71mmol)添加到中间体9(3.4g；5.59mmol)在thf(84ml)中的溶液中，并将该反应混合物搅拌3小时，允许温度达到室温。将该混合物倒入冰水中并添加etoac。将混合物用10％碳酸钾水性溶液进行碱化。将有机层分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发，以给出3.77g(棕色油状物)的中间体10，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。d)中间体11的制备：在5℃处，将甲磺酰氯(1.77ml；22.92mmol)滴加到中间体10(3.77g；7.64mmol)和三乙铵(5.32ml；38.19mmol)在dcm(75ml)中的溶液中。将该反应混合物在5℃处搅拌1小时，并然后在室温处搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水中并添加dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干燥(30℃)，以给出5.5g(棕色油状物)的中间体11，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。e)中间体12的制备；将该反应进行10次，每次针对550mg的中间体11，并且然后将10个反应物进行合并用于纯化。在密封管中，将中间体11(550mg；0.96mmol)、异丙胺(6.6ml；76.97mmol)在乙腈(8ml)中的混合物在140℃处使用一个功率输出范围从0至400w的单一模式微波加热1小时(固定的保持时间)。将10个反应物进行合并，并将所得混合物倒入水和etoac中。将有机层用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(4.34g)通过硅胶色谱法(sio2，80g，流动相：95％dcm，5％meoh，0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出2.71g(53％；黄色泡沫)的中间体12。f)中间体13的制备：将中间体12(2.71g；5.07mmol)、甲醛溶液(1.9ml；25.34mmol，37％在水中)在二噁烷(60ml)中的溶液在60℃处加热3天。添加水和etoac。将混合物用etoac萃取若干次。将有机层合并，然后用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂，以给出2.84g的黄色泡沫。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则15-40μm；80g；流动相：0.1％nh4oh，99％dcm，1％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出1.75g(63％；黄色泡沫)的中间体13。b.具有式(i)的化合物的制备实例b1：化合物1的制备将中间体6(382mg；0.82mmol)和甲醛(在水中的37％溶液；308μl；4.11mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液在60℃处加热3天。添加h2o和etoac。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从71％庚烷、1％meoh(+10％nh4oh)、28％etoac至0％庚烷、20％meoh(+10％nh4oh)、80％etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥。将所得残余物(253mg)从acn结晶。过滤沉淀并干燥，以给出167mg(42％)的化合物1。mp：166℃(k)。实例b2：化合物2的制备将(wo2013/061074的化合物2)(0.123mg；0.27mmol)、甲醛(在水中的37％溶液；0.08ml；1mmol)和二噁烷(4ml)的溶液在室温处搅拌144小时。然后，添加h2o和etoac。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物(127mg)通过硅胶色谱法(15-40μm，40g，ch2cl2/ch3oh/nh4oh：96/4/0.1)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥，以给出中间体化合物(41mg)，将该中间体化合物用乙腈/水(20/80)冷冻干燥，以给出41mg(33％，黄色粉末)的化合物2。m.p.：110℃(涂胶的)。根据实例b1或b2的以上方案制备其他化合物。例如，根据实例b1或b2的以上方案制备其他化合物。实例b3：化合物3的制备2.07hcl1.41h2o在5℃处，将盐酸在异丙醇中的溶液(2ml；10.24mmol)添加到中间体13(800mg；1.46mmol)在甲醇(2ml)中的黄色溶液中。溶液变红。然后，将反应混合物在5℃处搅拌2小时。添加二乙醚并将混合物搅拌1小时。过滤沉淀并在真空下干燥，以给出705mg(96％，红色固体)的化合物3。m.p.：210℃(科夫勒(kofler))。根据实例b3的以上方案制备其他化合物。例如，实例b4：化合物11和化合物9的制备通过在-10℃/0℃处将三溴化硼在dcm中的1m溶液(4.2ml；4.2mmol)滴加到化合物1(400mg；0.84mmol)在dcm(20ml)中的溶液中来制备化合物11。允许将该溶液缓慢升至室温并搅拌15小时。将该反应混合物用dcm稀释，倒入冰水中，然后用固体k2co3碱化，并且将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(不规则sioh，24g；流动相：0.1％nh4oh，8％meoh，92％dcm)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物通过反相色谱法(ymc-actustriart-c1810μm30*150mm；流动相：梯度从75％nh4hco3(0.2％水性)、25％acn至35％nh4hco3(0.2％水性)、65％acn)进行纯化。收集纯的级分，蒸发至干燥，并从et2o中结晶，产生化合物11(15mg；4％)。通过在-10℃/0℃处将三溴化硼在dcm中的1m溶液(4.5ml；4.5mmol)滴加到化合物1(430mg；0.90mmol)在dcm(30ml)中的溶液中来制备化合物9。允许将该溶液缓慢升至室温并搅拌15小时。将该反应混合物用dcm稀释，倒入冰水中，然后用固体k2co3进行碱化。将水层浓缩至15ml并在室温处搅拌3天，并过滤沉淀。用acn吸收残余物，用meoh然后et2o洗涤，并在真空下干燥，产生化合物9(35mg；9％)。经由以上方案没有鉴定出化合物然而，通过遵循与针对化合物1所述的相似的方法，从3-苄氧基-2-氟-5-甲氧基苯胺起始制备该化合物。通过在1巴下或在压力下氢化来除去苄基保护。该3-苄氧基-2-氟-5-甲氧基苯胺根据以下方案制备：实例b5：根据上文方案2中所报道的方法制备化合物14和化合物15分析部分lcms(液相色谱/质谱)(参见下表)如相应方法中所指明，使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器和柱进行高效液相层析(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m+h]+(质子化的分子)和/或[m-h]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]+、[m+hcoo]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl……)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。在下文中，“sqd”意指单四极检测器，“rt”室温，“beh”桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“hss”高强度二氧化硅，“dad”二极管阵列检测器。方法表：lcms方法代码(以ml/min来表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。熔点熔点是用科夫勒热台(koflerhotbench)获得的，科夫勒热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成：nmr使用以下仪器在环境温度下进行nmr试验：brukeravance500光谱仪(配备有具有z梯度的反向三重共振(1h、13c、15ntxi)探头)并且针对质子在500mhz下并针对碳在125mhz下工作，或brukeravancedrx400光谱仪，使用内部氘锁并配备有具有z梯度的反向双重共振(1h、13csei)探头，并且针对质子在400mhz下并针对碳在100mhz下工作。表a1：co.no.意指化合物编号；以分钟表示保留时间(rt)；mp意指熔点(℃)。如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)存在和/或含有残留溶剂或微量杂质。化合物11hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.10(s,1h),8.58(s,1h),8.27(s,1h),7.68(d,j＝9.14hz,1h),7.03(d,j＝9.14hz,1h),6.51(dd,j＝2.84,6.62hz,1h),6.43(dd,j＝2.84,5.67hz,1h),4.46(brs,2h),3.97(s,3h),3.81(s,3h),3.74-3.79(m,2h),3.72(s,3h),2.99(quin,j＝6.54hz,1h),2.85-2.92(m,2h),1.14(d,j＝6.62hz,6h)化合物21hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.02(d,j＝2.02hz,1h),8.52(d,j＝1.52hz,1h),8.44(s,1h),8.16(s,1h),7.67(d,j＝9.09hz,1h),7.03(d,j＝9.09hz,1h),6.45(dd,j＝2.78,6.32hz,1h),6.35(dd,j＝2.78,5.81hz,1h),4.16(s,2h),3.93(s,3h),3.81(s,3h),3.66-3.78(m,5h),3.10(quin,j＝6.44hz,1h),2.83(brt,j＝4.55hz,2h),1.12(d,j＝6.57hz,6h)药理学部分生物学测定afgfr1(酶测定)在30μl的最终反应体积中，在化合物(最终1％dmso)存在下，将fgfr1(h)(25ng/ml)与50mmhepesph7.5、6mmmncl2、1mmdtt、0.1mmna3vo4、0.01％triton-x-100、500nmbtn-flt3和5μmatp一起孵育。在室温处孵育60分钟后，用2.27nmeu-抗p-tyr、7mmedta、31.25nmsa-xl-665和0.02％bsa来终止反应，该反应在室温处存在60分钟。随后测量时间分辨的荧光共振能量转移(tr-fret)信号(ex340nm，em620nm，em655nm)，并且将结果以rfu(相对荧光单位)表示。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。fgfr2(酶测定)在30μl的最终反应体积中，在化合物(最终1％dmso)存在下，将fgfr2(h)(150ng/ml)与50mmhepesph7.5、6mmmncl2、1mmdtt、0.1mmna3vo4、0.01％triton-x-100、500nmbtn-flt3和0.4μmatp一起孵育。在室温处孵育60分钟后，用2.27nmeu-抗p-tyr、7mmedta、31.25nmsa-xl-665和0.02％bsa来终止反应，该反应在室温处存在60分钟。随后测量时间分辨的荧光共振能量转移(tr-fret)信号(ex340nm，em620nm，em655nm)，并且将结果以(相对荧光单位)表示。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。fgfr3(酶测定)在30μl的最终反应体积中，在化合物(最终1％dmso)存在下，将fgfr3(h)(40ng/ml)与50mmhepesph7.5、6mmmncl2、1mmdtt、0.1mmna3vo4、0.01％triton-x-100、500nmbtn-flt3和25μmatp一起孵育。在室温处孵育60分钟后，用2.27nmeu-抗p-tyr、7mmedta、31.25nmsa-xl-665和0.02％bsa来终止反应，该反应在室温处存在60分钟。随后测量时间分辨的荧光共振能量转移(tr-fret)信号(ex340nm，em620nm，em655nm)，并且将结果以rfu(相对荧光单位)表示。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。fgfr4(酶测定)在30μl的最终反应体积中，在化合物(最终1％dmso)存在下，将fgfr4(h)(60ng/ml)与50mmhepesph7.5、6mmmncl2、1mmdtt、0.1mmna3vo4、0.01％triton-x-100、500nmbtn-flt3和5μmatp一起孵育。在室温处孵育60分钟后，用2.27nmeu-抗p-tyr、7mmedta、31.25nmsa-xl-665和0.02％bsa来终止反应，该反应在室温处存在60分钟。随后测量时间分辨的荧光共振能量转移(tr-fret)信号(ex340nm，em620nm，em655nm)，并且将结果以rfu(相对荧光单位)表示。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。kdr(vegfr2)(酶测定)在30μl的最终反应体积中，在化合物(最终1％dmso)存在下，将kdr(h)(150ng/ml)与50mmhepesph7.5、6mmmncl2、1mmdtt、0.1mmna3vo4、0.01％triton-x-100、500nmbtn-flt3和3μmatp一起孵育。在室温处孵育120分钟后，用2.27nmeu-抗p-tyr、7mmedta、31.25nmsa-xl-665和0.02％bsa来终止反应，该反应在室温处存在60分钟。随后测量时间分辨的荧光共振能量转移(tr-fret)信号(ex340nm，em620nm，em655nm)，并且将结果以rfu(相对荧光单位)表示。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。ba/f3-fgfr1(减il3或加il3)(细胞增殖测定)在384孔板中，将100nl的在dmso中的化合物稀释液进行喷雾，之后添加50μl含有20000个细胞/孔的ba/f3-fgfr1转染的细胞的细胞培养基(不含酚红的rpmi-1640，10％fbs，2mml-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)。将细胞置于在37℃和5％co2下的培养箱中。24小时后，将10μl的阿尔玛蓝溶液(0.5mmk3fe(cn)6、0.5mmk4fe(cn)6、0.15mm刃天青和100mm磷酸盐缓冲液)添加到这些孔中，在37℃和5％co2下孵育4小时，之后在荧光读板仪中测量rfu(相对荧光单位)(ex.540nm，em.590nm)。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。作为计数筛选，在10ng/ml鼠il3存在下进行相同的实验。ba/f3-fgfr3(减il3或加il3)(细胞增殖测定)在384孔板中，将100nl的在dmso中的化合物稀释液进行喷雾，之后添加50μl含有20000个细胞/孔的ba/f3-fgfr3转染的细胞的细胞培养基(不含酚红的rpmi-1640，10％fbs，2mml-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)。将细胞置于在37℃和5％co2下的培养箱中。24小时后，将10μl的阿尔玛蓝溶液(0.5mmk3fe(cn)6、0.5mmk4fe(cn)6、0.15mm刃天青和100mm磷酸盐缓冲液)添加到这些孔中，在37℃和5％co2下孵育4小时，之后在荧光读板仪中测量rfu(相对荧光单位)(ex.540nm，em.590nm)。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。作为计数筛选，在10ng/ml鼠il3存在下进行相同的实验。ba/f3-kdr(减il3或加il3)(细胞增殖测定)在384孔板中，将100nl的在dmso中的化合物稀释液进行喷雾，之后添加50μl含有20000个细胞/孔的ba/f3-kdr转染的细胞的细胞培养基(不含酚红的rpmi-1640，10％fbs，2mml-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)。将细胞置于在37℃和5％co2下的培养箱中。24小时后，将10μl的阿尔玛蓝溶液(0.5mmk3fe(cn)6、0.5mmk4fe(cn)6、0.15mm刃天青和100mm磷酸盐缓冲液)添加到这些孔中，在37℃和5％co2下孵育4小时，之后在荧光读板仪中测量rfu(相对荧光单位)(ex.540nm，em.590nm)。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。作为计数筛选，在10ng/ml鼠il3存在下进行相同的实验。ba/f3-fgfr4(细胞增殖测定)在384孔板中，将100nl的在dmso中的化合物稀释液进行喷雾，之后添加50μl含有20000个细胞/孔的ba/f3-fgfr4转染的细胞的细胞培养基(不含酚红的rpmi-1640，10％fbs，2mml-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)。将细胞置于在37℃和5％co2下的培养箱中。24小时后，将10μl的阿尔玛蓝溶液(0.5mmk3fe(cn)6、0.5mmk4fe(cn)6、0.15mm刃天青和100mm磷酸盐缓冲液)添加到这些孔中，在37℃和5％co2下孵育4小时，之后在荧光读板仪中测量rfu(相对荧光单位)(ex.540nm，em.590nm)。在本测定中，确定不同化合物浓度(10μm至0.1nm的范围)的抑制作用并用来计算ic50(m)和pic50(-logic50)值。生物学测定b酶结合测定(kinome)在此披露的化合物的激酶结合亲和力使用由美国加利福尼亚州圣地亚哥discoverx公司进行的kinome技术(www.kinomescan.com)来测定。表a2报道了所获得的pkd值，其中kd(m)为抑制剂结合常数值，且pkd为-logkd：表a2当前第1页12当前第1页12