发明领域
本发明涉及化合物、药物组合物及其用于通过给药此类化合物而(i)抑制感染hiv的受试者中的hiv复制，或(ii)治疗感染hiv的受试者的使用方法。
发明背景
人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)导致获得性免疫缺陷病(aids)的害病。hiv病例数继续上升，并且目前全世界超过二千五百万个体受该病毒折磨。目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗hiv-1感染的唯一选择。事实上，美国食品和药物管理局已经批准了在六种不同抑制剂类别内的二十五种药物，其已经显示大大增加患者的存活率和生活质量。但是，由于不希望的药物-药物相互作用；药物-食物相互作用；不坚持治疗；以及由于酶靶标的突变导致的耐药性，还需要额外的治疗。
目前，几乎所有hiv阳性患者都用称为高度活性抗逆转录病毒疗法(“haart”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案进行治疗。然而，haart疗法通常复杂，因为必须每日向患者经常给药不同药物的组合，以避免耐药性hiv-1变体的快速出现。尽管haart对患者存活有积极影响，但耐药性仍可发生。多药耐受的hiv-1分离株的出现具有严重的临床后果并且必须用被称为抢救疗法的新型给药方案抑制。
现有指南推荐抢救疗法包括至少两种，优选三种完全活性的药物。通常，第一线疗法组合三种至四种靶向病毒酶逆转录酶和蛋白酶的药物。抢救疗法的一个选择是给药针对耐药分离株保持活性的相同机制类别的药物的不同组合。然而，这种方法的选择通常有限，因为耐药突变通常赋予相同类别中的不同药物广泛的交叉耐药性。随着融合、进入和整合酶抑制剂的发展，最近已可获得替代治疗策略。然而，在实验室和患者中都已报道了对所有这三种新型药物类别的耐药性。用抗逆转录病毒药物持久成功治疗hiv-1感染的患者因此要求不断开发具有新的靶标和作用机制的新型和改进的药物。
目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是用于治疗hiv-1感染的唯一选择。迄今，许多批准的药物已显示大大增加患者存活率。然而，被称为高度活性抗逆转录病毒疗法(haart)的治疗方案通常复杂，因为必须向患者给药不同药物的组合以避免耐药hiv-1变体的快速出现。尽管haart对患者存活率有积极影响，但仍然可出现耐药性。
由四种蛋白结构域-基质(ma)、衣壳(ca)、核衣壳(nc)和p6-和两种间隔肽sp1和sp2构成的hivgag多蛋白前体(pr55gag)代表新的治疗靶标。尽管gag多蛋白的切割在感染性病毒颗粒产生的进程中发挥核心作用，但迄今对于该机制尚未批准抗逆转录病毒药物。
在大多数细胞类型中，在质膜处发生组装，且gag的ma结构域介导膜结合。通过从细胞萌发不成熟颗粒来完成组装。与颗粒释放同时，病毒编码的pr将gag切割成四种成熟的蛋白结构域ma、ca、nc和p6和两种间隔肽sp1和sp2。gag-pol也被pr切割，释放病毒酶pr、rt和in。gag蛋白水解加工引发颗粒内的形态重排，被称为成熟。成熟将不成熟的甜甜圈形(donut-shaped)颗粒转化成成熟的病毒颗粒，其含有由包围与nc和病毒酶rt和in复合的病毒rna基因组的ca壳构成的缩合锥形核(condensedconicalcore)。成熟使病毒准备好感染新细胞并且对颗粒感染性是绝对必要的。
bevirimat(pa-457)是抑制gag加工中的最终步骤(衣壳-sp1(p25)转化成感染性病毒颗粒的形成所需的衣壳)的成熟抑制剂。bevirimat具有针对art耐药性和野生型hiv的活性并已显示与来自所有类别的抗逆转录病毒的协同作用。bevirimat将实现>=20µg/ml的谷底水平并在q369、v370或t371处没有任何关键基线gag多态性的患者中的hiv病毒载量降低1.3log10/ml的平均值。然而，在q369、v370或t371处具有gag多态性的bevirimat使用者与在这些位点没有gag多态性的患者相比表现出显著较低的载量降低。
成熟抑制剂的其它实例可见于pct专利申请号wo2011/100308、pct专利申请号pct/us2012/024288、中国pct申请号pct/cn2011/001302、中国pct申请号pct/cn2011/001303、中国pct申请号pct/cn2011/002105、pct/cn2011/002159、wo2013/090664、wo2013/123019、wo2013/043778、wo2014/123889、wo2011/153315、wo2011/153319、wo2012/106188、wo2012/106190、wo2013/169578、wo2014/13081。一些先前的成熟抑制剂在多态性覆盖的领域中已留下开放的空白，由此针对宽范围的临床相关的gag序列的效力是重要的，同时包括临床相关的蛋白调节的抗病毒活性的整体效力有助于长效耐久性试验中的稳健效力。
因此，发现作为用于预防和/或治疗hiv感染的前述特性的有效平衡的替代性化合物是本领域中的一个进步。
发明概述
根据本发明的一个实施方案，提供了式i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
l1和l2独立地选自键或[c(r6r6’)]q；
w选自单键或o；
r1选自-h、(c1-c12)烷基、-c(o)r5、-ch2-o-(c1-c6)烷基和2-四氢-2h-吡喃；
r2选自-h、(c1-c12)烷基、-(c1-c6)烷基-or4、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-c(o)r5、-(ch2)rnr7r8和–(ch2)rn+(r4)3，其中当w为o时，r1和r2可任选地与它们所分别连接的o和n一起形成4至8元杂环基环，其中所述杂环基环可任选地被1至2个r11基团取代；
r3选自氢、(c1-c12)烷基、–nr1r2、-or5、
x是单环或双环(c5-c14)芳基，
y选自单环或双环(c2-c9)杂环基或单环或双环(c2-c9)杂芳基，其各自具有1至3个选自s、n或o的杂原子，且
z是单环或双环(c3-c8)环烷基；
r2和r3可任选地与它们所分别连接的氮和l2一起形成4至8元杂环基环，其中所述杂环基环可任选地被1至2个r11基团取代；
r4选自-h和(c1-c6)烷基；
r5选自-h、(c1-c6)烷基、-r3、-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7；
r6和r6’独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、卤代烷基、-y、-(ch2)rnr7r8、-c(o)oh和-c(o)nh2，其中r6和r6’基团可任选地与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，且其中所述环烷基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r7和r8独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、-q-芳基-(r4)n、-nr14r15、-c(o)ch3，其中r7和r8可任选地与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r9是卤素；
r10是–n(r16)2；
r11、r12和r13独立地选自氧代、羟基、卤素、(c1-c6)烷氧基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、硝基、–so2r6、(c1-c6)烷基、-c(o)r10、-r4yr6、-co(o)r4和-co(o)r5，其中任何两个r11、r12或r13基团可任选地连接以形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r16基团取代；
r14和r15独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、-[c(r6)2]r-、-o[c(r6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-c(o)r7、-r10和-co(o)r2，其中r14和r15可任选地与它们所连接的碳一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的3至8元环烷基环或4至8元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环可任选地被1至3个r16基团取代；
r16选自-h、卤素、氧代、羟基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c8)环烷基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、-n(r4)2、-(ch2)r-杂环、-c(o)oh、-c(o)nh2、-r5(r9)q、-or5(r9)q、硝基、–so2r6、-c(o)r10和-co(o)r4；
v选自-(c4-c8)环烷基、-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基、-(c4-c8)螺环烯基、-(c4-c8)氧杂环烷基、-(c4-c8)氧杂环烯基、-(c4-c8)二氧杂环烷基、-(c4-c8)二氧杂环烯基、-c6环二烯基、-c6氧杂环二烯基、-(c6-c9)氧杂螺环烷基、-(c6-c9)氧杂螺环烯基、
v可以被a2取代，其中：
a2是至少一个选自以下的成员：-h、-卤素、-羟基、-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、-(c1-c6)烷基-q、-烷基取代的(c1-c6)烷基-q、-cn、-cf2q–nr17r17、-coor17和-conr17r17，其中：
q选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-or17、-coor18、-nr17r17、-so2r19、-conhso2r18和–conhso2nr17r17；
r17选自–h、-(c1-c6)烷基、-烷基取代的(c1-c6)烷基和-芳基取代的(c1-c6)烷基；
r18选自-(c1-c6)烷基和–烷基取代的(c1-c6)烷基；
r19选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)取代的烷基、-(c3-c6)环烷基、-cf3、芳基和杂芳基；
a选自–coor17、-c(o)nr17so2r18、–c(o)nhso2nr17r17、-nr17so2r17、-so2nr17r17、-(c3-c6)环烷基-coor17、-(c2-c6)烯基-coor17、-(c2-c6)炔基-coor17、-(c1-c6)烷基-coor17、-烷基取代的(c1-c6)烷基、-cf2-coor17、-nhc(o)(ch2)n1-coor17、-so2nr17c(o)r17、四唑和–c(o)nhoh，
m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；
p独立地是0、1、2、3或4；
r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；且
n1独立地是1、2、3、4、5或6。
在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其包含a)式i的化合物或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的赋形剂。
在第三个方面，本发明是治疗hiv感染的方法，其包括向患有hiv感染的受试者给药式i的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可用于治疗具有hiv感染的受试者或治疗处于获得hiv感染的风险中的受试者。
代表性实施方案的详述
在本申请通篇中，提及关于化合物、组合物和方法的各个实施方案。所述各个实施方案意在提供各种示例性实例并且不应被解释为替代种类的描述。相反，应该指出，本文中提供的各个实施方案的描述可具有重叠范围。本文中论述的实施方案仅是示例性的并且无意限制本发明的范围。
应理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的且无意限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求书中，提及许多术语，其应被定义为具有下列含义。
如本文所用，除非另行规定，“烷基”是指具有1至14个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的一价饱和脂族烃基基团。“(cx-cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基基团。术语“烷基”包括，例如，直链和支链烃基，诸如甲基(ch3-)、乙基(ch3ch2-)、正丙基(ch3ch2ch2-)、异丙基((ch3)2ch-)、正丁基(ch3ch2ch2ch2-)、异丁基((ch3)2chch2-)、仲丁基((ch3)(ch3ch2)ch-)、叔丁基((ch3)3c-)、正戊基(ch3ch2ch2ch2ch2-)和新戊基((ch3)3cch2-)。
“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylene)”是指具有1至10个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(cu-cv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“(c1-c6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>c=c<)的直链或支链烃基基团。例如，(cx-cy)烯基是指具有x至y个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯(isopropylene)、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(c2-c6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“烷氧基”是指基团-o-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基和正-戊氧基。
“酰基”是指基团h-c(o)-、烷基-c(o)-、烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、环烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-和杂环-c(o)-。酰基包括“乙酰基”基团ch3c(o)-。
“酰基氨基(acylamino)”是指基团-nr20c(o)烷基、-nr20c(o)环烷基、-nr20c(o)烯基、-nr20c(o)炔基、-nr20c(o)芳基、-nr20c(o)杂芳基和-nr20c(o)杂环，其中r20是氢或烷基。
“酰基氧基”是指基团烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、环烷基-c(o)o-、杂芳基-c(o)o-和杂环-c(o)o-。
“氨基”是指基团-nr21r22，其中r21和r22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、-so2-烷基、-so2-烯基、-so2-环烷基、-so2-芳基、-so2-杂芳基和-so2-杂环，且其中r21和r22任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基。当r21是氢且r22是烷基时，氨基基团在本文中有时被称为烷基氨基。当r21和r22是烷基时，氨基基团在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意指r21或r22是氢但非两者都是氢。当提及双取代氨基时，意指r21和r22都不是氢。
“羟基氨基”是指基团-nhoh。
“烷氧基氨基”是指基团-nho-烷基，其中烷基如本文定义。
“氨基羰基”是指基团-c(o)nr26r27，其中r26和r27独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基，且其中r26和r27任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基。
“芳基”是指具有6至14个碳原子并且没有环杂原子且具有单个环(例如苯基)或多个稠合（稠合的）环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于具有不具有环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，包括稠合、桥连和螺环体系，当连接点位于芳族碳原子时，采用术语“芳基”或“ar”(例如5,6,7,8四氢化萘-2-基当其连接点位于该芳族苯基环的2-位时是芳基)。
“auc”是指药物的血浆浓度(不是浓度的对数)针对药物给药后的时间的曲线下的面积。
“ec50”是指产生半数-最大响应的药物浓度。
“ic50”是指药物的半数-最大抑制浓度。有时，它也被转换为pic50量表(-logic50)，其中较高值表明指数更大的效力。
“进化枝”是指基于实验数据的假设构建体。使用来自多个物种(或样本)中的多个(有时是数百个)形状并对它们进行统计分析以发现该组最可能的系统发育树来发现进化枝。
“氰基”或“腈”是指基团-cn。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
“(cu-cv)环烷基”是指具有u至v个碳原子的环烷基。
“螺环烷基”是指通过替代环状环结构中或具有2至9个碳原子的亚烷基基团中的共用碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其通过下列结构例举，其中在此显示与用波浪线标注的键连接的基团被螺环烷基取代：
“稠合的环烷基”是指通过替代环烷基环结构中的不同碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其通过下列结构例举，其中在此显示的环烷基含有用波浪线标注的键，其键合至被稠合的环烷基取代的碳原子：
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”可互换地是指基团
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指用1至3个卤素基团取代烷基基团(例如，二氟甲基或三氟甲基)。
“卤代烷氧基”是指用1至5个(例如当烷氧基具有至少2个碳原子时)或在一些实施方案中1至3个卤素基团取代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
“人血清蛋白迁移测定”是指使用萤光素酶报道分子来测定抑制百分比-pic50的hiv测定。hiv测定利用双细胞共培养系统。在该测定中，感染的细胞系j4hxb2和指示细胞系hos(δltr+萤光素酶)在化合物存在和不存在的情况下共培养。设计该测定以发现防止j4hxb2细胞系感染hos细胞的抑制剂。该测定可以检测hiv感染周期的任何阶段的抑制剂。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-oh。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自氧、氮和硫的杂原子的芳基，并包括单环(例如咪唑基)和多环体系(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于具有芳族和非芳族环的多环体系，包括稠合、桥连和螺环体系，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳环的原子处时，应用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施方案中，该杂芳基基团的氮和/或硫环原子（诸环原子）任选地被氧化以提供n-氧化物(n→o)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地，术语杂芳基包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基(quianazolyl)、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自氮、硫、磷或氧的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，并包括单环和多环体系，包括稠合、桥连和螺环体系。对于具有芳族和/或非芳族环的多环体系，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳族环的原子处时，应用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，该杂环基的氮、磷和/或硫原子（诸个原子）任选地被氧化以提供n-氧化物、膦(phosphinane)氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地，杂环基包括，但不限于，四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。指示碳原子数的前缀(例如c3-c10)是指杂环基的该部分中的碳原子总数，不包括杂原子数。
杂环和杂芳基基团的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉(也称为硫杂吗啉)、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。
“稠杂环的”或“稠杂环”是指通过替代环烷基环结构中的不同碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其通过下列结构例举，其中在此显示的环烷基含有用波浪线标注的键，其键合至被稠杂环基取代的碳原子：
如本文所用的“化合物”、“诸化合物”、“化学实体”和“诸化学实体”是指本文中公开的通式、这些通式的任何亚属所涵盖的化合物，以及在通式和亚属式内的化合物的任何形式，包括该化合物或诸化合物的外消旋物、立体异构体和互变异构体。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫并包括氮的任何氧化形式，诸如n(o){n+—o−}和硫的任何氧化形式，诸如s(o)和s(o)2，和任何碱性氮的季铵化形式。
“噁唑烷酮”是指含有一个氮和一个氧作为杂原子的5-元杂环，且还含有两个碳并在这两个碳之一处被羰基取代，如通过任何下列结构例举，其中此处显示的噁唑烷酮基团键合至母体分子，其在该键至母体分子处用波浪线标识：
“氧代”是指(=o)基团。
“多态性”是指当在物种的相同群体中存在两种或更多种明显不同的表型时，其中存在多于一种形式或变体。为了如此分类，变体必须在相同的时间占据相同的栖息地，并且属于随机交配的群体(具有随机交配的群体)。
“蛋白结合”是指药物与血浆、组织膜、红血细胞和血液的其它组分中的蛋白的结合。
“蛋白迁移”是指通过比较在人血清不存在和存在的情况下测定的ec50值来确定结合迁移。
“qvt”是指hiv-1gag的sp1片段中分别在位置369、370和371处的氨基酸。
“外消旋物”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，式i的化合物或其药学上可接受的盐对映异构地富集一种对映异构体，其中提及的所有手性碳为一种构型。通常，提及对映异构地富集的化合物或盐意在表示指定的对映异构体占该化合物或盐的所有对映异构体总重量的大于50重量%。
化合物的“溶剂化物”或“诸溶剂化物”是指与化学计算量或非化学计算量的溶剂结合的如上定义的那些化合物。化合物的溶剂化物包括该化合物的所有形式的溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂对于以痕量向人给药是挥发性的、无毒的和/或可接受的。合适的溶剂化物包括水。
“立体异构体”或“诸立体异构体”是指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮型和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接至环-nh-部分和环=n-部分两者的环原子的杂芳基(诸如吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类和四唑类)的互变异构形式。
术语“阻转异构体”是指由不对称轴产生的立体异构体。这可由围绕单键的受限旋转所导致，其中旋转势垒高到足以允许异构种类分化，并包括稳定的不互相转化的非对映异构体或对映异构体种类的完全分离。本领域技术人员将认识到，在将不对称rx安装至核心时，可能形成阻转异构体。此外，一旦在含有阻转异构体的给定分子中安装第二手性中心，两个手性元素可以一起产生非对映异构和对映异构的立体化学种类。根据围绕cx轴的取代，阻转异构体之间的相互转化可能或不可能，并可取决于温度。在一些情况下，阻转异构体可在室温下快速相互转化并且无法在环境条件下拆分。其它情况可以允许拆分和分离，但经数秒至数小时或甚至数天或数个月可发生相互转化，使得光学纯度随时间推移而可测定地下降。还有一些种类在环境温度和/或升高的温度下完全受限无法相互转化，使得拆分和分离是可能的并产生稳定种类。当已知时，使用螺旋命名法命名拆分的阻转异构体。对于该名称，仅考虑轴前和轴后具有最高优先级的两种配体。当从前配体1至后配体1的旋转优先级为顺时针时，构型为p，如果为逆时针，则其为m。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域中众所周知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并包括，仅作为实例，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，并当该分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(编),handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse；2002中描述的那些。
“患者”或“受试者”是指哺乳动物，并包括人类和非人类哺乳动物。
患者中的疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防易患病或尚未表现出该疾病的症状的患者中发生该疾病；2)抑制该疾病或阻止其发展；或3)改善该疾病或使该疾病消退。
无论虚线存在于由实线表示的单键附近的何处，则虚线代表该位置处的任选的双键。类似地，无论虚线圆形存在于由实线或实心圆形表示的环结构内何处，则虚线圆形代表根据它们的合适价态排列的一至三个任选的双键，其考虑环是否具有本领域技术人员已知的围绕环的任何任选的取代。例如，下面结构中的虚线可以表示该位置处的双键或该位置处的单键：
类似地，下面的环a可以是没有任何双键的环己基环，或者它也可以是具有排列在任何位置处的三个双键的苯基环，所述位置仍然描述苯基环的适当价态。同样，在下面的环b中，x1-x5中任一者可以选自：c、ch或ch2、n或nh，且虚线的圆形意味着环b可以是环己基或苯基环或没有双键的含n杂环或具有排列在仍描绘合适价态的任何位置处的一至三个双键的含n杂芳基环：
当绘制具有芳族环(诸如芳基或杂芳基环)的具体化合物或通式时，则本领域技术人员将理解，任何双键的特定芳族位置均为等同位置的共混物，即使它们在不同位置处从化合物至化合物或从式至式进行绘制。例如，在下面的两个吡啶环(a和b)中，双键被绘制在不同位置，然而，已知它们是相同的结构和化合物：
本发明包括化合物以及其药学上可接受的盐。相应地，在“化合物或其药学上可接受的盐”的上下文中的词语“或”被理解为是指：1)单独的化合物或化合物和其药学上可接受的盐(二择一)，或2)化合物及其药学上可接受的盐(联合)。
除非另行指明，通过命名官能团的末端部分，随后命名朝向连接点的相邻官能团，确定本文中没有明确定义的取代基的命名法。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-o-c(o)-。在术语诸如“-c(rx)2”中，应该理解的是，两个rx基团可以相同，或如果rx被定义为具有多于一种可能的身份，则它们可以不同。此外，某些取代基被绘制为-rxry，其中“-”指示与母体分子相邻的键，且ry是该官能团的末端部分。类似地，应理解的是，上述定义无意包括不允许的取代模式(例如被5个氟基取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
如上所述，bevirimat是尚未批准的抗hiv药物，其衍生自桦木酸样化合物，其首先从中国药草棒花蒲桃(syzygiumclaviflorum)分离。据信它通过一种新型机制(即所谓的成熟抑制)抑制hiv。像蛋白酶抑制剂一样，bevirimat和其它成熟抑制剂干扰新翻译的hiv多蛋白前体(被称为gag)的蛋白酶加工。gag是hiv病毒的重要结构蛋白。gag经历了一系列与其自身和与其它细胞和病毒因子的相互作用，以完成感染性病毒颗粒的组装。
然而，hiv中天然存在的多态性存在于一些感染的个体中，因此降低了一些目前被考虑的治疗的抗hiv效力。的确，研究已显示，衣壳/sp1间隔蛋白(ca/sp1)切割位点中许多单核苷酸多态性的存在已导致hiv患者对bevirimat的临床耐受性。同样，sp1肽的谷氨酰胺-缬氨酸-苏氨酸(qvt)基序中的突变也已知在hiv感染患者中引起bevirimat耐受性。sp1肽的qvt基序中的突变是对bevirimat应答失败的主要预测因子，并且这些突变的作用已被反复证明。这些问题最终导致bevirimat临床开发的停止。参见knapp,d.,等人,j.clin.microbiol.49(1):201-208(2011)。对于bevirimat数据，参见先前提交的wo2013/090664。
根据本发明的一个实施方案，提供了具有式i的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
l1和l2独立地选自键或[c(r6r6’)]q；
w选自单键或o；
r1选自-h、(c1-c12)烷基、-c(o)r5、-ch2-o-(c1-c6)烷基和2-四氢-2h-吡喃；
r2选自-h、(c1-c12)烷基、-(c1-c6)烷基-or4、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-c(o)r5、-(ch2)rnr7r8和–(ch2)rn+(r4)3，其中当w为o时，r1和r2可任选地与它们所分别连接的o和n一起形成4至8元杂环基环，其中所述杂环基环可任选地被1至2个r11基团取代；
r3选自氢、(c1-c12)烷基、–nr1r2、-or5、
x是单环或双环(c5-c14)芳基，
y选自单环或双环(c2-c9)杂环基或单环或双环(c2-c9)杂芳基，其各自具有1至3个选自s、n或o的杂原子，且
z是单环或双环(c3-c8)环烷基；
r2和r3可任选地与它们所分别连接的氮和l2一起形成4至8元杂环基环，其中所述杂环基环可任选地被1至2个r11基团取代；
r4选自-h和(c1-c6)烷基；
r5选自-h、(c1-c6)烷基、-r3、-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7；
r6和r6’独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、卤代烷基、-y、-(ch2)rnr7r8、-c(o)oh和-c(o)nh2，其中r6和r6’基团可任选地与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，且其中所述环烷基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r7和r8独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、-q-芳基-(r4)n、-nr14r15、-c(o)ch3，其中r7和r8可任选地与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r9是卤素；
r10是–n(r16)2；
r11、r12和r13独立地选自氧代、羟基、卤素、(c1-c6)烷氧基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、硝基、–so2r6、(c1-c6)烷基、-c(o)r10、-r4yr6、-co(o)r4和-co(o)r5，其中任何两个r11、r12或r13基团可任选地连接以形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r16基团取代；
r14和r15独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、-[c(r6)2]r-、-o[c(r6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-c(o)r7、-r10和-co(o)r2，其中r14和r15可任选地与它们所连接的碳一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的3至8元环烷基环或4至8元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环可任选地被1至3个r16基团取代；
r16选自-h、卤素、氧代、羟基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c8)环烷基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、-n(r4)2、-(ch2)r-杂环、-c(o)oh、-c(o)nh2、-r5(r9)q、-or5(r9)q、硝基、–so2r6、-c(o)r10和-co(o)r4；
v选自-(c4-c8)环烷基、-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基、-(c4-c8)螺环烯基、-(c4-c8)氧杂环烷基、-(c4-c8)氧杂环烯基、-(c4-c8)二氧杂环烷基、-(c4-c8)二氧杂环烯基、-c6环二烯基、-c6氧杂环二烯基、-(c6-c9)氧杂螺环烷基、-(c6-c9)氧杂螺环烯基、
v可以被a2取代，其中：
a2是至少一个选自以下的成员：-h、-卤素、-羟基、-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、-(c1-c6)烷基-q、-烷基取代的(c1-c6)烷基-q、-cn、-cf2q–nr17r17、-coor17和-conr17r17，其中：
q选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-or17、-coor18、-nr17r17、-so2r19、-conhso2r18和–conhso2nr17r17；
r17选自–h、-(c1-c6)烷基、-烷基取代的(c1-c6)烷基和-芳基取代的(c1-c6)烷基；
r18选自-(c1-c6)烷基和–烷基取代的(c1-c6)烷基；
r19选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)取代的烷基、-(c3-c6)环烷基、-cf3、芳基和杂芳基；
a选自–coor17、-c(o)nr17so2r18、–c(o)nhso2nr17r17、-nr17so2r17、-so2nr17r17、-(c3-c6)环烷基-coor17、-(c2-c6)烯基-coor17、-(c2-c6)炔基-coor17、-(c1-c6)烷基-coor17、-烷基取代的(c1-c6)烷基、-cf2-coor17、-nhc(o)(ch2)n1-coor17、-so2nr17c(o)r17、四唑和–c(o)nhoh，
m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；
p独立地是0、1、2、3或4；
r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；且
n1独立地是1、2、3、4、5或6。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式i的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
l1和l2为[c(r6r6’)]q；
w选自单键或o；
r1选自-h、(c1-c6)烷基和-c(o)r4；
r2选自-h、(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷基-or4、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-c(o)r5、-(ch2)rnr7r8和–(ch2)rn+(r4)3；
r3选自-h、(c1-c12)烷基、–nr1r2、-or5、
x是单环或双环(c5-c14)芳基，
y选自单环或双环(c2-c9)杂环基或单环或双环(c2-c9)杂芳基，其各自具有1至3个选自s、n或o的杂原子，且
z是单环或双环(c3-c8)环烷基；
r4选自-h和(c1-c6)烷基；
r5选自(c1-c6)烷基、-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7；
r6和r6’独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、卤代烷基、-(ch2)rnr7r8、-c(o)oh和-c(o)nh2，其中r6和r6’基团可任选地与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，且其中所述环烷基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r7和r8独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、-nr14r15和-c(o)ch3，其中r7和r8可任选地与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r9是卤素；
r10是–n(r16)2；
r11、r12和r13独立地选自氧代、羟基、卤素、(c1-c6)烷氧基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、硝基、–so2r6、(c1-c6)烷基、-c(o)r10、-r4yr6、-co(o)r4和-co(o)r5；
r14和r15独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、-[c(r6)2]r-、-o[c(r6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-c(o)r7、-r10和-co(o)r2；
r16独立地选自-h、氧代、卤素、羟基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c8)环烷基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、-n(r4)2、-(ch2)r-杂环、-c(o)oh、-c(o)nh2、-r5(r9)q、-or5(r9)q、硝基、–so2r6、-c(o)r10和-co(o)r4；
m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；
p独立地是0、1、2、3或4；且
r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中v选自-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基和-(c4-c9)螺环烯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a在对位。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：-h、-卤素、-羟基、-(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：–h、–cl、-f和–br。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：-f和–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a是coor17。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a是–cooh。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式i的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
l1和l2均为(-ch2-)；
w为o；
r1为-h；
r2选自-h、(c1-c6)烷基、-c(o)r5和-(ch2)rnr7r8；
r3选自
x是单环或双环(c5-c14)芳基，
z是单环或双环(c3-c8)环烷基；
r4选自-h和(c1-c6)烷基；
r5选自(c1-c6)烷基、-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7；
r6选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、卤代烷基、-(ch2)rnr7r8、-c(o)oh和-c(o)nh2；
r7和r8独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、-nr14r15和-c(o)ch3，其中r7和r8可与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自–nr5、-o-、-s-、-s(o)-或–so2-的杂原子的4至8元杂环或杂芳基环，
r9是卤素；
r10是–n(r16)2；
r11和r13独立地选自氧代、羟基、卤素、(c1-c6)烷氧基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、硝基、–so2r6、(c1-c6)烷基、-c(o)r10、-co(o)r4和-co(o)r5；
r14和r15独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、-[c(r6)2]r-、-o[c(r6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-c(o)r7、-r10和-co(o)r2；
r16选自-h、氧代、卤素、羟基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c8)环烷基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、-n(r4)2、-(ch2)r-杂环、-c(o)oh、-c(o)nh2、-r5(r9)q、-or5(r9)q、硝基、–so2r6、-c(o)r10和-co(o)r4；
m和p在每种情况下独立地是0、1或2；
r和q在每种情况下独立地是0、1、2或3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中v选自-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基和-(c4-c9)螺环烯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a在对位。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：-h、-卤素、-羟基、-(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：–h、–cl、-f和–br。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：-f和–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a是coor17。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a是–cooh。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式i的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
l1和l2均为(-ch2-)；
w为o；
r1为-h；
r2选自-(ch2)rnr7r8和-c(o)r5；
r3选自
x是苯基，
z选自环丙基和环丁基；
r5选自-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7；
r7和r8独立地选自–h、甲基，其中r7和r8可与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环或2-吡咯烷酮环；
r11和r13独立地选自氯、溴和氟；
m为0、1或2；且
p为0、1或2；
r为1、2或3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中v选自-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基和-(c4-c9)螺环烯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a在对位。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：-h、-卤素、-羟基、-(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：–h、–cl、-f和–br。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是至少一个选自以下的成员：-f和–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a2是–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a是coor17。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中a是–cooh。
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了上文式i的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了式i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
l1和l2独立地选自键或[c(r6r6’)]q；
w选自单键或o；
r1选自-h、(c1-c12)烷基、-c(o)r5、-ch2-o-(c1-c6)烷基和2-四氢-2h-吡喃；
r2选自-h、(c1-c12)烷基、-(c1-c6)烷基-or4、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-c(o)r5、-(ch2)rnr7r8和–(ch2)rn+(r4)3，其中当w为o时，r1和r2可任选地与它们所分别连接的o和n一起形成4至8元杂环基环，其中所述杂环基环可任选地被1至2个r11基团取代；
r3选自氢、(c1-c12)烷基、–nr1r2、-or5、
x是单环或双环(c5-c14)芳基，
y选自单环或双环(c2-c9)杂环基或单环或双环(c2-c9)杂芳基，其各自具有1至3个选自s、n或o的杂原子，且
z是单环或双环(c3-c8)环烷基；
r2和r3可任选地与它们所分别连接的氮和l2一起形成4至8元杂环基环，其中所述杂环基环可任选地被1至2个r11基团取代；
r4选自-h和(c1-c6)烷基；
r5选自-h、(c1-c6)烷基、-r3、-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7；
r6和r6’独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、卤代烷基、-y、-(ch2)rnr7r8、-c(o)oh和-c(o)nh2，其中r6和r6’基团可任选地与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，且其中所述环烷基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r7和r8独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、-q-芳基-(r4)n、-nr14r15和-c(o)ch3，其中r7和r8可任选地与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r11基团取代；
r9是卤素；
r10是–n(r16)2；
r11、r12和r13独立地选自氧代、羟基、卤素、(c1-c6)烷氧基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、硝基、–so2r6、(c1-c6)烷基、-c(o)r10、-r4yr6、-co(o)r4和-co(o)r5，其中任何两个r11、r12或r13基团可任选地连接以形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可任选地被1至3个r16基团取代；
r14和r15独立地选自-h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c1-c6)烷氧基、-[c(r6)2]r-、-o[c(r6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-c(o)r7、-r10和-co(o)r2，其中r14和r15可任选地与它们所连接的碳一起形成含有1至3个选自-nr5-、-o-、-s-、-s(o)-或-so2-的杂原子的3至8元环烷基环或4至8元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环可任选地被1至3个r16基团取代；
r16选自-h、卤素、氧代、羟基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c8)环烷基、-r6(r9)q、-or6(r9)q、-n(r4)2、-(ch2)r-杂环、-c(o)oh、-c(o)nh2、-r5(r9)q、-or5(r9)q、硝基、–so2r6、-c(o)r10和-co(o)r4；
v选自-(c4-c8)环烷基、-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基、-(c4-c8)螺环烯基、-(c4-c8)氧杂环烷基、-(c4-c8)氧杂环烯基、-(c4-c8)二氧杂环烷基、-(c4-c8)二氧杂环烯基、-c6环二烯基、-c6氧杂环二烯基、-(c6-c9)氧杂螺环烷基、-(c6-c9)氧杂螺环烯基环、
v可以被a2取代，其中：
a2是至少一个选自以下的成员：-h、-卤素、-羟基、-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、-(c1-c6)烷基-q、-烷基取代的(c1-c6)烷基-q、-cn、-cf2q–nr17r17、-coor17和-conr17r17，其中：
q选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-or17、-coor18、-nr17r17、-so2r19、-conhso2r18和–conhso2nr17r17；
r17选自–h、-(c1-c6)烷基、-烷基取代的(c1-c6)烷基和-芳基取代的(c1-c6)烷基；
r18选自-(c1-c6)烷基和–烷基取代的(c1-c6)烷基；
r19选自-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)取代的烷基、-(c3-c6)环烷基、-cf3、芳基和杂芳基；
a选自–coor17、-c(o)nr17so2r18、–c(o)nhso2nr17r17、-nr17so2r17、-so2nr17r17、-(c3-c6)环烷基-coor17、-(c2-c6)烯基-coor17、-(c2-c6)炔基-coor17、-(c1-c6)烷基-coor17、-烷基取代的(c1-c6)烷基、-cf2-coor17、-nhc(o)(ch2)n1-coor17、-so2nr17c(o)r17、四唑和–c(o)nhoh，
m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；
p独立地是0、1、2、3或4；
r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；且
n1独立地是1、2、3、4、5或6。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中l1和l2均为[c(r6r6’)]q。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中l1和l2均为–ch2–。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中q独立地为1、2或3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中q为1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中w为o。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中w为键。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中当w为键时，则r1为-h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中当w为o时，则r1为-h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r1为-h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2选自-h、–(ch2)rnr7r8和–c(o)r5。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2为(二甲基氨基)乙基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2为
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2为
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2为
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2为
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r2为h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r独立地为0、1、2或3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r为2。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r为1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r3为
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中x为单环(c5-c14)芳基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中x为苯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r3为
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中z选自环丙基和环丁基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中z为环丙基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中z为环丁基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中m是0或1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中m是0。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中m是1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中n是1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中p是0或1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中p是0。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r5选自-(ch2)rnr7r8和-(ch2)ror7。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r5选自
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r5是
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r5是
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r5是
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r5是
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r6和r6’均为-h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8均为(c1-c6)烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8与它们所连接的氮一起形成基团杂环或杂芳基环。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8与它们所连接的氮一起形成基团杂环。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8与它们所连接的氮一起形成选自以下的基团：
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8与它们所连接的氮一起形成
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8与它们所连接的氮一起形成
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7是甲基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r8是甲基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r7和r8均为甲基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r11是卤素。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r11选自氯、溴或氟。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r11是氯。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r11不存在。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r13选自氯、溴或氟。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r13不存在。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中v选自-(c4-c8)环烯基、-(c4-c9)螺环烷基和-(c4-c9)螺环烯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a在对位。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a选自-coor17、-c(o)nr17so2r18、–c(o)nhso2nr17r17、-nr17so2r17、-so2nr17r17、-(c3-c6)环烷基-coor17、-(c2-c6)烯基-coor17、-(c2-c6)炔基-coor17、-(c1-c6)烷基-coor17、-烷基取代的(c1-c6)烷基、-cf2-coor17、-nhc(o)(ch2)n1-coor17、-so2nr17c(o)r17、四唑和–c(o)nhoh，其中n1=1-6。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a选自-coor17。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a是cooh。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r17选自–h、-(c1-c6)烷基、-烷基取代的(c1-c6)烷基和-芳基取代的(c1-c6)烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r17是–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中r18选自-(c1-c6)烷基和–烷基取代的(c1-c6)烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a2选自–h、-卤素、-羟基、-(c1-c3)烷基和-(c1-c3)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a2选自–h、-cl、-fl、–br和-(c1-c3)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a2选自–h、-fl、-ch2oh和-ch2ch2oh。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a2选自–h和-fl。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中a2选自–h。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式i的结构的化合物，其中
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了药物组合物，其包含式i的化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了治疗hiv的方法，其包括向患有hiv的患者给药有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了药物组合物，其包含式i的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了药物组合物，其包含式i的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物以无定形形式存在。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了药物组合物，其包含式i的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物为片剂形式。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了药物组合物，其包含式i的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物作为喷雾干燥的分散体存在。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了治疗受试者中的hiv感染的方法，其包括向所述受试者给药式i的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，且在其它实施方案中，所述受试者是人。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了治疗受试者中的hiv感染的方法，其包括向所述受试者给药包含式i的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了预防处于发展hiv感染的风险中的受试者中的hiv感染的方法，其包括向所述受试者给药式i的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了预防处于发展hiv感染的风险中的受试者中的hiv感染的方法，其包括向所述受试者给药包含式i的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在还有其它实施方案中，本发明还提供了如任何式i中所定义的化合物或盐在制备用于治疗人类中的hiv感染的药物中的用途。
此外，本发明的化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明考虑落在本发明的范围内的所有此类化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，诸如对映异构或非对映异构地富集的混合物。在取代基诸如烷基中可存在额外的不对称碳原子。本发明意在包括所有此类异构体及其混合物。
旋光(r)-和(s)-异构体及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用传统技术拆分。如果例如期望本发明的化合物的特定对映异构体，其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离所得非对映异构混合物并裂解辅助基团以提供纯的期望的对映异构体。可供选择地，在该分子含有碱性官能团诸如氨基，或酸性官能团诸如羧基的情况下，可以与适当的旋光酸或碱形成非对映异构的盐，随后通过本领域中已知的分级结晶或色谱方式拆分因此形成的非对映异构体，并随后回收纯对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用色谱法实现，其采用手性固定相，任选地与化学衍生化(例如由胺形成氨基甲酸酯类)组合。
在本发明的另一个实施方案中，提供式i的化合物，其中该化合物或该化合物的盐用于制备用于治疗人类病毒感染的药物。
在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的如式i中定义的化合物。
在一个实施方案中，含有式i的化合物或其盐的药物制剂是适合肠胃外给药的制剂。在另一个实施方案中，该制剂是长效的肠胃外制剂。在进一步实施方案中，该制剂是纳米颗粒制剂。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它其药学上可接受的衍生物可以单独或与其它治疗剂联合使用。因此，在其它实施方案中，治疗和/或预防受试者中的hiv感染的方法除了给药式i的化合物之外还可以进一步包括给药一种或多种对hiv有活性的额外药剂。
在此类实施方案中，所述一种或多种针对hiv有活性的额外药剂选自齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、elvucitabine、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、capravirine、lersivirine、gsk2248761、依曲韦林、利匹韦林、恩夫韦地、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、brecanavir、地瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦、恩夫韦地、t-1249、pro-542、pro-140、bms-806、fostemsavir和temsavir、5-helix、雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦、cabotegravir、vicriviroc、tak779、马拉韦罗、tak449、地达诺新、富马酸替诺福韦酯、洛匹那韦、dexelvucitabine、festinavir、racivir、doravirine、利匹韦林、艾巴利珠单抗、cenicriviroc、incb-9471、单体dapta、amd-070、艾巴利珠单抗和地瑞那韦。
因此，本发明的化合物和任何其它药物活性剂可以一起或分开给药，并且在分开给药时，可以同时或以任何顺序依次给药。选择本发明的化合物和所述其它药物活性剂的量和给药的相对时机以实现期望的联合治疗效果。本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物与其它治疗剂的联合给药可以通过在(1)包括两种化合物的单一药物组合物；或(2)各自包括化合物之一的分开的药物组合物中相伴给药实现联合。或者，该组合可以分开以依次方式给药，其中一种治疗剂首先给药，随后是另一种，或反之亦然。此依次给药可以在时间上接近或在时间上远离。选择式i的化合物（诸化合物）或其盐和所述其它药物活性剂（诸药物活性剂）的量和给药的相对时机以实现期望的联合治疗效果。
此外，本发明的化合物可以与一种或多种可用于预防或治疗hiv的其它药剂联合使用。
此类药剂的实例包括：
核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、elvucitabine、富马酸替诺福韦酯、dexelvucitabine、festinavir、racivir、替诺福韦艾拉酚胺和类似药剂；
非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，诸如immunocal、奥替普拉等)，诸如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、卡普韦林(capravirine)、lersivirine、doravirine、利匹韦林、gsk2248761、依曲韦林和类似药剂；
蛋白酶抑制剂，诸如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、brecanavir、地瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦(lasinavir)和类似药剂；
进入、附着和融合抑制剂，诸如恩夫韦地(t-20)、t-1249、pro-542、pro-140、艾巴利珠单抗、cenicriviroc、incb-9471、单体dapta、amd-070、艾巴利珠单抗、bms-806、fostemsavir、temsavir和5-helix和类似药剂；
整合酶链转移抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、度鲁特韦、cabotegravir、gs-9883和类似药剂；
成熟抑制剂诸如pa-344、pa-457、bms-955176以及pct专利申请号wo2011/100308、pct专利申请号pct/us2012/024288、中国pct申请号pct/cn2011/001302、中国pct申请号pct/cn2011/001303、中国pct申请号pct/cn2011/002105、pct/cn2011/002159、wo2013/090664、wo2013/123019、wo2013/043778、wo2014/123889、wo2011/153315、wo2011/153319、wo2012/106188、wo2012/106190、wo2013/169578、wo2014/13081中公开的那些和类似药剂；
cxcr4和/或ccr5抑制剂，如vicriviroc、tak779、马拉韦罗、tak449以及wo02/74769、pct/us03/39644、pct/us03/39975、pct/us03/39619、pct/us03/39618、pct/us03/39740和pct/us03/39732中公开的那些和类似药剂。
中和抗体诸如vrc01、vrc0710e8、pro140、pgt121、pgt128、pgt145、pg9、3bnc117、n6和艾巴利珠单抗以及类似药剂。
另外，本发明的化合物可以与一种或多种可用于预防或治疗hiv的下列药剂组合使用，所述药剂包括但不限于：丙戊酸、伏立诺他、tucersol、sb-728-t、astodrimer、卡波姆974p、角叉菜胶、达匹维林、pro-2000和替诺福韦。
其中本发明的化合物可以与一种或多种可用于预防或治疗hiv的药剂组合使用的其它实例见于表1中。
本发明的化合物与hiv药剂的组合的范围不限于上文提及的那些，但原则上包括与可用于治疗hiv的任何药物组合物的任何组合。如所示，在此类组合中，本发明的化合物和其它hiv药剂可以分开或结合给药。此外，一种药剂可以在其它药剂（诸药剂）给药之前、同时或之后给药。
本发明可以与一种或多种可用作药理增强剂的试剂以及与或不与预防或治疗hiv的额外化合物联合使用。此类药理增强剂(或药代动力学增进剂)的实例包括，但不限于，利托那韦和科比司他(原先为gs-9350)。
利托那韦是10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲基酯，[5s-(5s*,8r*,10r*,11r*)]且可作为norvir获自abbottlaboratoriesofabbottpark,illinois。利托那韦是适用于与其它抗逆转录病毒药剂一起用于治疗hiv感染的hiv蛋白酶抑制剂。利托那韦也抑制p450介导的药物代谢以及p-糖蛋白(gycoprotein)(pgp)细胞转运系统，由此导致活性化合物在生物体内的浓度增加。
科比司他(原先为gs-9350)是n-[1-苄基-4-[[2-[[(2-异丙基噻唑-4-基)甲基-甲基-氨基甲酰基]氨基]-4-吗啉代-丁酰基]氨基]-5-苯基-戊基]氨基甲酸噻唑-5-基甲酯且可作为tybost得自gileadsciencesoffostercity,california。科比司他是细胞色素p4503a酶的有效抑制剂，包括重要的cyp3a4亚型。其还抑制肠道转运蛋白，由此导致生物体内活性化合物的整体吸收增加。
在本发明的一个实施方案中，式i的化合物与利托那韦联合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一个实施方案中，式i的化合物被配制为长效肠胃外注射剂，且利托那韦被配制为口服组合物。在一个实施方案中，是含有配制为长效肠胃外注射剂的式i的化合物和配制为口服组合物的利托那韦的试剂盒。在另一个实施方案中，式i的化合物被配制为长效肠胃外注射剂，且利托那韦被配制为可注射组合物。在一个实施方案中，是含有配制为长效肠胃外注射剂的式i的化合物和配制为可注射组合物的利托那韦的试剂盒。
在本发明的另一个实施方案中，式i的化合物与科比司他联合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一个实施方案中，式i的化合物被配制为长效肠胃外注射剂，且科比司他被配制为口服组合物。在一个实施方案中，提供含有配制为长效肠胃外注射剂的式i的化合物和配制为口服组合物的科比司他的试剂盒。在另一个实施方案中，式i的化合物被配制为长效肠胃外注射剂，且科比司他被配制为可注射组合物。在一个实施方案中，是含有配制为长效肠胃外注射剂的式i的化合物和配制为可注射组合物的科比司他的试剂盒。
上述其它治疗剂当与本文所述的化学实体联合使用时，可以例如以physicians'deskreference(pdr)中指示的或如本领域普通技术人员以其它方式确定的那些量使用。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗至少部分由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物给药式i的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗至少部分由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物给药式i的化合物，其中所述病毒是hiv病毒。在一些实施方案中，所述hiv病毒是hiv-1病毒。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗至少部分由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物给药式i的化合物，其进一步包括给药治疗有效量的一种或多种针对hiv病毒有活性的药剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗至少部分由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物给药式i的化合物，其进一步包括给药治疗有效量的一种或多种针对hiv病毒有活性的药剂，其中所述针对hiv病毒有活性的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；cxcr4抑制剂；和ccr5抑制剂。
在进一步的实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐选自表2中所列的化合物。其中在盐在表2中被指出的情况下，本发明还涵盖游离碱。
根据下述合成方法、通用方案和实施例合成表2的化合物。本领域技术人员使用可用的起始材料容易地制备未直接描述的任何化学品。
在某些实施方案中，本发明化合物（诸化合物）或其药学上可接受的盐选自表2中所列的化合物。其中在盐在表2中被指出的情况下，本发明还涵盖游离碱。
合成方法
对于所提供的化学实体的合成方法使用下列通用方法和程序使用易得的起始材料。应认识到，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另行规定，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员可通过常规优化程序确定此类条件。
另外，本发明的方法可采用防止某些官能团发生不期望的反应的保护基团。适用于各种官能团的保护基团以及适用于特定官能团的保护和脱保护的条件是本领域中众所周知的。例如在t.w.greene和g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第3版,wiley,newyork,1999和其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
此外，所提供的化学实体可含有一个或多个手性中心，且此类化合物可以作为纯立体异构体，即作为单一的对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体富集的混合物制备或分离。除非另行指明，所有此类立体异构体(和富集的混合物)包括在本说明书的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域中众所周知的旋光起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
对于下列反应的起始材料是众所周知的化合物或可通过已知程序或其明显修改形式来制备。例如，许多起始材料可得自商业供应商，诸如aldrichchemicalco.(milwaukee,wisconsin,usa)、bachem(torrance,california,usa)、ernka-chemce或sigma(st.louis,missouri,usa)。其它的可通过在标准参考文本，诸如fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,第1-15卷(johnwileyandsons,1991),rodd'schemistryofcarboncompounds,第1-5卷和supplementals(elseviersciencepublishers,1989),organicreactions,第1-40卷(johnwileyandsons,1991),march'sadvancedorganicchemistry,(johnwileyandsons,第4版)和larock'scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.,1989)中描述的程序或其明显修改形式来制备。
除非相反规定，本文所述的反应在大气压下，通常在-78℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非实施例中采用或除非另行规定，反应时间和条件意为近似值，例如在约大气压下在约-78℃至约110℃的温度范围内进行约1至约24小时的时段；保持运行过夜的反应平均为约16小时的时段。
术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自意指在与其结合所描述的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“thf”)、二甲基甲酰胺(“dmf”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)、吡啶等。
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化程序，诸如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些程序的组合来实现本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化。合适的分开和分离程序的具体说明可参考下文中的实施例。然而，也可以使用其它等效的分开或分离程序。
当需要时，可通过本领域技术人员已知的方法拆分(r)-和(s)-异构体，例如通过形成非对映异构盐或复合物，其可例如通过结晶分离；经由形成非对映异构衍生物，其可例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离修饰和未修饰的对映异构体；或在手性环境中，例如在手性支持物载体，诸如带有键合的手性配体的二氧化硅上，或在手性溶剂存在的情况下的气-液或液相色谱法。或者，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过经由不对称转换将一种对映异构体转化成另一对映异构体来合成特定的对映异构体。
实施例
下列实施例用于更完全地描述制备和使用上述发明的方式。应理解的是，这些实施例决不用于限制本发明的真实范围，而是为举例说明性目的而提供。在下列实施例和上述合成方案中，下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写，则其具有其公认的含义。
aq.=含水的
µl=微升
µm=微摩尔浓度
nmr=核磁共振
boc=叔丁氧基羰基
br=宽
cbz=苄氧基羰基
d=双重峰
δ=化学位移
℃=摄氏度
dce=1,2-二氯乙烯
dcm=二氯甲烷
dd=双二重峰
diea或dipea=n,n-二异丙基乙胺
dmem=dulbeco氏改良的伊格尔培养基
dmf=n,n-二甲基甲酰胺
dmp=dess-martin高价碘化物
dmso=二甲亚砜
etoac=乙酸乙酯
fa=甲酸
g=克
h或hr=小时
hbtu=2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
hcv=丙型肝炎病毒
hplc=高效液相色谱法
hz=赫兹
iu=国际单位
ic50=在50%抑制时的抑制浓度
j=耦合常数(除非另行指明，以hz为单位给出)
k-hmds=双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
m=多重峰
m=摩尔浓度
m+h+=母体质谱峰+h+
mg=毫克
min=分钟
ml=毫升
mm=毫摩尔浓度
mmol=毫摩尔
ms=质谱
nm=纳摩尔
pe=石油醚
ppm=百万分之份数
q.s.=足量
s=单峰
rt=室温
sat.=饱和的
t=三重峰
tbaf=氟化四正丁基铵
tbscl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
tea=三乙胺
tfa=三氟乙酸
thf=四氢呋喃。
设备描述
在brukerascend400光谱仪上记录1hnmr谱。化学位移以百万分之份数(ppm,δ单位)表示。耦合常数以赫兹(hz)为单位。分裂模式描述了明显多重性并被指定为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽)。
在具有sq检测器的watersacquityuplc上使用watersbehc18,2.1x50mm,1.7µm，使用梯度洗脱法记录分析低分辨率质谱(ms)。
溶剂a:含0.1%甲酸(fa)的水；
溶剂b:含0.1%fa的乙腈；
30%b持续0.5分钟，随后经2.5分钟30-100%b。
方案和实验程序
下列方案和程序说明了可以如何制备本发明的化合物。所提及的具体溶剂和反应条件也是说明性的并且无意于是限制性的。没有描述的化合物是市售的或容易由本领域技术人员使用可得的起始材料制备。本文公开的实施例仅用于说明性目的并且无意于限制本发明的范围。使用本文中公开的测定法，所有实施例都表现出1µm至1nm的lhivic50值。
对于几个实施例，c28仲醇当存在时的立体化学没有关于其绝对构型进行明确地证实。除非另有说明，否则本申请中例举的化合物被分离为光学纯的立体异构体并且初始被分配为如所绘制的构型。有可能这些中的一些可以被列为在所示的该单个c28位置处的相反的立体化学。这绝不意味着限制本发明的范围或式i的化合物的应用。其中含有的额外实例通过本领域技术人员众所周知的光谱方法(包括但不限于，1d和2dnmr方法、振动圆二色性和x-射线晶体学)确定具有所示的构型。这些实例和制备两种非对映异构体的方法应当有助于清楚地例举在c28位置处的r和s构型的纯立体异构体被容易地获得，分离和表征，并且任何剩余的未定义的实例可以通过本领域技术人员众所周知的类似方法容易地证实。
中间体5的合成。
步骤a：中间体2
乙酸(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基酯
向中间体1(wo2013/090664)(9g,18.05mmol)于dmf(90ml)中的溶液中添加咪唑(1.96g,28.9mmol)和tbscl(4.08g,27.1mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将所得混合物用h2o稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到中间体2(11.9g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤b：中间体3
(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-2-酮
将中间体2(11.9g,19.4mmol)和koh(4.36g,77.7mmol)于etoh(120ml)和甲苯(120ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用1nhcl中和并在减压下浓缩以移除挥发物。将残余物分配于dcm和h2o之间并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到中间体3(10.7g,96%产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤c：中间体4
(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-3a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-2,9(3h)-二酮
向中间体3(10.7g,18.7mmol)于dcm(120ml)中的溶液中添加nahco3(15.7g,187mmol)和dmp(15.9g,37.5mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将所得混合物用dcm稀释并用饱和na2s2o3溶液洗涤。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(0-10%etoac/pe)纯化以得到作为白色固体的中间体4(8.4g,79%产率)。
步骤d：中间体5
三氟甲磺酸(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-3a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基酯
在-78℃下，向中间体4(8.4g,14.8mmol)于无水thf(105ml)中的溶液中添加k-hmds(22.2ml,1m,于thf中,22.2mmol)。将反应混合物在-78℃下保持1小时，并将phntf2(7.9g,22.2mmol)于thf(63ml)中的溶液添加至反应中。将所得混合物温热至室温并搅拌2小时，然后完成反应。将反应物用饱和nh4cl溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(0-10%etoac/pe)纯化以得到作为白色固体的中间体5(6.5g,63%产率)。
硼酸酯中间体10和11的合成根据以下程序完成。
步骤a：中间体7
4-氧代环己烷甲酸
向4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯,中间体6(20g,117mmol)于meoh(120ml)和thf(500ml)的混合物中的溶液中添加naoh的水溶液(3n,117ml,351mmol)，并将所得混合物在60℃下加热3小时。冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用1nhcl酸化至ph=1并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到中间体7(13g,78%产率)。
步骤b：中间体8
4-氧代环己烷甲酸叔丁酯
向中间体7(5.0g,35mmol)于吡啶(19ml)和t-buoh(27ml)中的冰冷溶液中添加pocl3(4.7ml,50.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。将粗混合物倒入冰水中并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到中间体8(4.0g,58%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤c：中间体9
4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
在-78℃下，向中间体8(3g,15.1mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加li-hmds(16.8ml,1m,于thf中,16.8mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，随后添加phntf2(6g,16.6mmol)于thf(10ml)中的溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。将混合物用1mnahso4溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(0-15%etoac/pe)纯化以得到作为无色油状物的中间体9(3.2g,64%产率)。
步骤d：中间体10
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
将中间体9(9.1g,27.5mmol)、b2pin2(7.7g,30.4mmol)、pd(dppf)cl2(0.67g,0.82mmol)、dppf(0.46g,0.82mmol)和koac(8.1g,83mmol)于二氧杂环己烷(90ml)中的混合物在90℃和n2气氛下搅拌18小时。将反应混合物分配于etoac和水之间。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(0-5%etoac/pe)纯化以得到作为无色油状物的中间体10(6.1g,72%产率)。
步骤e：中间体11
(4-(叔丁氧基羰基)环己-1-烯-1-基)硼酸
向中间体10(1.38g,4.5mmol)于丙酮(16ml)和h2o(8ml)中的溶液中添加naio4(2.87g,13.4mmol)和nh4oac(1g,13.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，并分配于etoac和水之间。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用pe研磨，以得到作为白色固体的产物中间体11(950mg,95%产率)。
氨基醇中间体24的合成根据以下程序完成。
步骤a：中间体12
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
将中间体5(7.7g,8.2mmol)、中间体11(3.8g,12.3mmol)、tetrakis(1.9g,1.6mmol)和na2co3(2.61g,24.7mmol)于二氧杂环己烷(77ml)和h2o(19ml)中的混合物在n2气氛下在85℃下搅拌过夜。将所得混合物过滤，且然后分配于etoac和h2o之间，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(0-10%etoac/pe)纯化以得到作为白色固体的中间体12(4.7g,78%产率)。
步骤b：中间体13
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
向中间体12(4.9g,6.7mmol)于thf(26ml)中的溶液中添加tbaf(13.3ml,1m,于thf中,13.3mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后分配于etoac和h2o之间，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的中间体13(4.4g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。lc/ms:m/z计算值618.5,实测值619.7(m+1)+。
步骤c：中间体14
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
向中间体13(4.4g,7.1mmol)于dcm(44ml)中的溶液中添加nahco3(6.0g,71mmol)和dmp(6.0g,14.2mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后用dcm稀释并用饱和na2s2o3溶液洗涤。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(0-10%etoac/pe)纯化，以得到作为白色固体的中间体14(1.8g,41%产率)。
(s)樟脑衍生的手性二胺配体16的合成
步骤a：中间体15
n,n’-双(异冰片基)乙二亚胺
在环境温度下，将异丙醇钛(iv)(235.4g,830mmol,1.04eq)添加至含有(1s)-(-)-樟脑(121.43g,798mmol,1eq)的烧瓶中。然后将反应物加热至~50℃。接下来，将乙二胺(31.2g,518mmol,0.65eq)添加至反应物中。然后将温度在添加期间保持高于45℃。然后将反应物加热至~91℃持续17小时。接下来，将反应物冷却至20-25℃，并添加庚烷(1.2l)。经至少15分钟添加水(29.9g,1659mmol,2.08eq)。然后将浆液在环境温度下搅拌20分钟，冷却至~0℃，并在~0℃下搅拌30分钟。然后将浆液过滤，并将固体用庚烷(607ml)洗涤。将二亚胺溶液在~5℃下储存过夜。然后将溶液温热至环境温度并过滤以移除额外的盐。接下来，将溶液部分浓缩并过滤通过celite™。最后，将溶液浓缩至~608ml，并原样用于下一反应中。
步骤b：配体16
n,n’-双(异冰片基)乙二胺配体
向1l夹套实验室反应器(jlr)中添加上述二亚胺溶液，随后添加5%pt/c(johnson-matthey,b501018-5,6.6g)。在环境温度下，将反应物在4帕（par）下氢化~15小时。将反应物过滤并用庚烷(300ml)洗涤。将溶液浓缩以提供白色固体(115.07g)。重复该两步程序。将两个批次合并。从i-proh和水中结晶物质的尝试失败。产物用庚烷萃取。然后将庚烷层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，然后在高真空下浓缩。获得作为白色固体的配体16(222.18g)，并原样使用。
步骤d：中间体17
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
将中间体14(2.14g,3.5mmol)、配体16(137mg,0.42mmol)和cuoac(42.5mg,0.35mmol)于t-buoh(21ml)和甲苯(7ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。将所得混合物冷却至5℃，并添加meno2(1.5g,24.3mmol)和dipea(0.54g,4.2mmol)。在5℃下搅拌4天之后，将反应物用mtbe稀释并用15%nh4cl溶液、水和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(0-10%etoac/pe)纯化以得到作为白色固体的中间体17(1.8g,76%产率)。
步骤e：中间体18
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-氨基-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
在0℃下，向中间体17(500mg,0.7mmol)和nicl2.6h2o(295mg,1.25mmol)于meoh(15ml)中的悬浮液中添加nabh4(310mg,8.2mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将所得混合物用饱和nahco3溶液淬灭，并用dcm萃取。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(0-10%meoh/dcm)纯化以得到作为灰色固体的中间体18(320mg,67%产率)。lc/ms:m/z计算值647.5,实测值649.1(m+1)+。
实施例1：化合物21
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丙基甲基)-2-甲氧基乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
步骤a：中间体19
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((环丙基甲基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
将中间体18(250mg,0.38mmol)和环丙烷甲醛(32mg,0.45mmol)于meoh(10ml)和dce(几滴)中的混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用冰冷却并逐批添加nabh4(14.3mg,0.38mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将反应物用饱和nh4cl溶液淬灭，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(0-10%meoh/dcm)纯化以得到作为白色固体的中间体19(180mg,66%产率)。
步骤b：中间体20
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丙基甲基)-2-甲氧基乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯
向中间体19(30mg,0.044mmol)和二甲基甘氨酸(6mg,0.066mmol)于dcm中的溶液中添加hbtu(33mg,0.086mmol)和dipea(11mg,0.086mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将所得混合物用饱和nahco3溶液淬灭，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(0-10%meoh/dcm)纯化以得到作为白色固体的中间体20(25mg,75%产率)。
步骤c：化合物21
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丙基甲基)-2-甲氧基乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
将中间体20(22mg,0.028mmol)于4nhcl/二氧杂环己烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应物在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过反相色谱(30-100%acn/h2o+.1%fa)纯化，以得到作为白色粉末的化合物21(10mg,49%)。
实施例2：化合物22
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丙基甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备并分离(10mg,43%)为白色粉末。
实施例3：化合物23
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丙基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备并分离(12mg,46%)为白色粉末。
实施例4：化合物24
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丙基甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备并分离(19mg,62%)为白色粉末。
实施例5：化合物25
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丁基甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备并分离(7mg,38%)为白色粉末。
实施例6：化合物26
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丁基甲基)-2-甲氧基乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备并分离(10mg,43%)为白色粉末。
实施例7：化合物27
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-(n-(环丁基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备并分离(18mg,55%)为白色粉末。
实施例8：化合物28
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物以类似于实施例1的方式制备。在步骤a中：使用4-氯苯甲醛、nabh3cn和thf来得到4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯。4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯(8.0mg,0.01mmol)于dcm(1ml)中的溶液通过添加tfa(0.2ml,2.69mmol)来处理。将反应物在室温下搅拌30分钟，并将反应物用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其通过反相色谱(30-100%acn/h2o+.1%fa)纯化，以得到作为白色粉末的化合物28(4.4mg,61%)。
实施例9：化合物29
标题化合物以类似于实施例1的方式制备。在步骤a中：使用2-(二甲基氨基)乙醛、nabh3cn和thf。在步骤b中，使用4-氯苯甲醛、nabh3cn和thf的还原胺化用于得到4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯。4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸叔丁酯(34mg,0.04mmol)于dcm(2ml)中的溶液用tfa(0.4ml,5.3mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应物用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其通过反相色谱(30-100%acn/h2o+.1%fa)纯化，以得到残余物，将其用几滴hcl/二氧杂环己烷处理，以得到作为二盐酸盐的化合物29(16mg,51%)。
氨基醇中间体34的合成根据以下程序完成。
步骤a：中间体30
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体5(1g,1.43mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.80g,2.86mmol)的溶液以类似于步骤a,中间体12的方式处理，以得到作为白色固体的中间体30(0.77g,76.7%)。
步骤b：中间体31
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
中间体30(0.87g,1.23mmol)以类似于步骤b,中间体13的方式用tbaf(2.46ml,2.46mmol)处理，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(0-10%etoac/pe)纯化，以得到作为白色固体的中间体31(0.36g,49.5%)。
步骤c：中间体32
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
中间体31(0.82g,1.38mmol)以类似于步骤c,中间体14的方式用dmp(1.17g,2.76mmol)处理，以得到作为白色固体的中间体32(0.41g,49.9%)。
步骤d：中间体33
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体32(523mg,0.89mmol)和naoac(0.109g,1.33mmol)于etoh(25ml)和meno2(25ml)中的悬浮液搅拌48小时。将溶液分配于etoac和水之间。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(0-30%etoac,pe)纯化以得到作为白色固体且作为具有~5:1比率的非对映异构体的混合物的中间体33(0.48g,83%产率)。
步骤e：中间体34
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-氨基-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体33(0.18g,0.28mmol)的溶液以类似于步骤e,中间体18的方式用nicl2(0.097g,0.41mmol)和nabh4(0.10g,2.75mmol)处理，以得到中间体34(0.146g,85%)。lc/ms:m/z计算值619.5,实测值620.7(m+1)+。
实施例10：化合物36
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((环丙基甲基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
步骤a：中间体35
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((环丙基甲基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体34(150mg,0.24mmol)和环丙烷甲醛(25mg,0.36mmol)于dcm(1ml)中的溶液用nabh(oac)3(150mg,0.71mmol)处理。在室温下搅拌过夜之后，将所得混合物用饱和nahco3淬灭，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩成残余物，将其通过硅胶色谱(0-10%meoh/dcm)纯化以得到中间体35(58mg,36%)。lc/ms:m/z计算值673.5,实测值674.8(m+1)+。
步骤b：化合物36
4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((r)-2-((环丙基甲基)氨基)-1-羟基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2h-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
将中间体35(25mg,0.037mmol)于thf(1ml)中的溶液用1nnaoh(1ml)处理，并将反应物在80℃下加热过夜。然后将反应物用1nhcl酸化至ph3-4并用dcm萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩成残余物，将其通过反相色谱(50-100%acn/h2o+.1%fa)纯化，以得到作为白色粉末的化合物36(8mg)。
给药和制剂
在另一个实施方案中，提供包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式供应。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无机和有机酸和碱制备的盐。相应地，在“化合物或其药学上可接受的盐”的上下文中的词语“或”被理解为是指化合物或其药学上可接受的盐(二择一)，或化合物及其药学上可接受的盐(组合)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与人和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型。技术人员将认识到，可以制备根据式i的化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以在该化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过单独地使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物的说明性的药学上可接受的酸式盐可由下列酸制备，包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、硝酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、异柠檬酸、三氟乙酸、扑酸、丙酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、草乙酸、油酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、烟酸、苯基乙酸、扁桃酸、帕莫酸(扑酸)、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、硫酸、水杨酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸类。优选的药学上可接受的盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。
本发明的化合物的说明性的药学上可接受的无机碱式盐包括金属离子。更优选的金属离子包括，但不限于，适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学可接受的金属离子。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等和它们的常见价态。示例性的碱式盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。另一些示例性的碱式盐包括铵、钙、镁、钾和钠盐。还有其它示例性的碱式盐包括例如氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇盐，包括naoh、koh、na2co3、k2co3、nah和叔丁醇钾。
衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺部分包括三甲胺、二乙胺、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；季铵阳离子；和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。
本领域技术人员可通过常规手段由本发明的相应化合物制备所有上述盐。例如，本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。该盐可以从溶液中沉淀出并可以通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。该盐中的离子化程度可以从完全离子化变化到几乎未离子化。合适的盐的目录可见于remington'spharmaceuticalsciences,第17版,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985,第1418页，其仅关于合适的盐的目录的公开内容通过引用并入本文。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式两者存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂化物包括水合物和其它溶剂化物，其中结晶的溶剂可以被同位素取代，例如d2o、d6-丙酮、d6-dmso。
含有一个或多个不对称碳原子的式i的化合物可以作为两种或更多种立体异构体存在。在式i的化合物含有烯基或亚烯基基团或环烷基基团的情况下，几何顺式/反式(或z/e)异构体是可能的。在该化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分的情况下，可发生互变异构现象(“互变异构现象”)。因此单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
在本发明请求保护的化合物的范围内包括式i的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，和其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子是旋光的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如色谱法和分级结晶来分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的旋光化合物，例如醇，或在式i的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离，并通过技术人员众所周知的方式将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体（诸对映异构体）。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以在树脂上使用色谱法，典型地hplc以对映异构体富集的形式获得，其使用不对称固定相和由含有0至50%，通常2至20%的异丙醇和0至5%的烷基胺，通常0.1%二乙胺的烃(通常庚烷或己烷)组成的流动相。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体的混合物[参见，例如，“stereochemistryoforganiccompounds”，eleliel(wiley,newyork,1994).]。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式i的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
适合并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2h和3h，碳的同位素，诸如11c、13c和14c，氯的同位素，诸如36cl，氟的同位素，诸如18f，碘的同位素，诸如123i和125i，氮的同位素，诸如13n和15n，氧的同位素，诸如15o、17o和18o，磷的同位素，诸如32p，和硫的同位素，诸如35s。
某些同位素标记的式i的化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物中和/或底物组织分布研究中。鉴于它们易并入和现成的检测方式，放射性同位素氚，即3h和碳-14，即14c，特别可用于该目的。
用更重的同位素，诸如氘，即2h取代可提供由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，且因此在一些情况中可能是优选的。
同位素标记的式i的化合物可通常通过本领域技术人员已知的常规技术，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以作为前药给药。因此，本身可能几乎或完全没有药理学活性的式i的化合物的某些衍生物在给药至体内或身体上时可转化成作为“前药”的式i的化合物。
本文所述的化学实体的给药可经由对于发挥类似效用的药剂的任何公认的给药模式进行，所述给药模式包括，但不限于，口服、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在一些实施方案中，使用口服或肠胃外给药。
药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，诸如例如片剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、栓剂、气雾剂等。所述化学实体还可以以缓释或控释剂型给药，包括储库型(depot)注射剂、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴剂等，用于以预定速率进行长期和/或定时脉冲给药。在某些实施方案中，所述组合物以适合单次给药精确剂量的单位剂型提供。
本文所述的化学实体可以单独或更通常与常规药物载体、赋形剂等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)联合给药。如果需要，该药物组合物还可含有次要量的无毒辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂、增溶剂、ph缓冲剂等(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，根据预期的给药模式，该药物组合物将含有按重量计约0.005%至95%；在某些实施方案中约0.5%至50重量%的化学实体。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pennsylvania。
在某些实施方案中，该组合物将采用丸剂或片剂形式，因此该组合物将含有与活性成分一起的稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；和粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，将粉剂、marume、溶液或混悬剂(例如在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中)包封在明胶胶囊中。
液体药物可给药的组合物可以例如通过将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散等于载体(例如水、盐水、葡萄糖水、甘油、二醇类、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液来制备。注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或混悬剂，作为乳剂，或为适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中所含有的化学实体的百分比高度取决于其特定性质以及该化学实体的活性和受试者的需求。然而，在溶液中可采用0.01%至10%的活性成分的百分比，如果该组合物是固体，这将更高，其随后被稀释成上述百分比。在某些实施方案中，该组合物在溶液中将包含约0.2至2%的活性剂。
本文所述的化学实体的药物组合物也可以作为气雾剂或用于喷雾器的溶液，或作为用于吹入的微细粉剂，其单独或与惰性载体诸如乳糖联合给药至呼吸道。在此情况下，该药物组合物的颗粒具有小于50微米，在某些实施方案中小于10微米的直径。
通常，所提供的化学实体通过对于发挥类似效用的药剂的任何公认的给药模式以治疗有效量给药。该化学实体，即活性成分的实际量将取决于许多因素，诸如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化学实体的效力、给药途径和形式和其它因素。该药物可以每天给药多于一次，诸如每天一次或两次。
本文所述的化学实体的治疗有效量可以介于约0.01至200mg/千克接受者体重/天；诸如约0.01-100mg/kg/天，例如约0.1至50mg/kg/天。因此，为了给药至70kg的人，剂量范围可以为约7-3500mg/天。
通常，化学实体将作为药物组合物通过任何一种下列途径给药：口服、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)给药。在某些实施方案中，可以使用具有可根据患病程度调节的方便的每日给药方案的口服给药。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物的形式。另一种用于给药所提供的化学实体的方式是吸入。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物给药的模式和药物物质的生物利用度。为了经由吸入递送，该化学实体可配制为液体溶液、混悬剂、气雾喷射剂或干粉，并加载至合适的给药分配器中。存在几种类型的药物吸入装置-喷雾吸入器、定量剂量吸入器(mdi)和干粉吸入器(dpi)。喷雾装置产生高速空气流，这引起治疗剂(以液体形式配制)作为细雾喷射，所述细雾被携带至患者的呼吸道中。mdi通常是与压缩气体一起包装的制剂。在启动后，该装置通过压缩气体排出测得量的治疗剂，由此提供给药设定量的药剂的可靠方法。dpi以自由流动粉末的形式分配治疗剂，其可以通过该装置在呼吸期间分散在患者的吸入空气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂与赋形剂诸如乳糖一起配制。将测得量的治疗剂储存在胶囊形式中并随每次启动进行分配。
最近，已经基于通过增加表面积，即降低粒度来增加生物利用度的原理为显示不良生物利用度的药物开发了药物组合物。例如，美国专利号4,107,288描述了具有在10至1,000nm尺寸范围内的颗粒的药物制剂，其中活性物质被支持在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在的情况下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散在液体介质中以提供表现出明显高的生物利用度的药物制剂。
该组合物由通常至少一种本文所述的化学实体与至少一种药学上可接受的赋形剂联合构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于给药，并且不会不利地影响所述至少一种本文所述的化学实体的治疗益处。此类赋形剂可以是本领域技术人员通常可得的任何固体、液体、半固体赋形剂，或在气雾剂组合物的情况中，为气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水和二醇类。
压缩气体可用于以气雾剂形式分散本文所述的化学实体。适用于该目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。在e.w.martin编辑的remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany,第18版,1990)中描述了其它合适的药物赋形剂和它们的制剂。
所述化学实体在组合物中的量可以在本领域技术人员所用的全范围内变动。通常，该组合物在重量百分比(重量%)的基础上，含有基于总组合物的约0.01-99.99重量%的至少一种本文所述的化学实体，其余是一种或多种合适的药物赋形剂。在某些实施方案中，所述至少一种本文所述的化学实体以约1-80重量%的水平存在。
实施例11
mt4细胞抗病毒测定
实验程序
在人类嗜t-淋巴细胞病毒转化的细胞系mt4中借助基于碘化丙啶的程序平行测定抗病毒hiv活性和化合物诱导的细胞毒性。测试化合物的等分试样使用cetuspro/pette在96孔板(costar3598)中连续稀释于培养基(rpmi1640,10%胎牛血清(fcs)和庆大霉素)中。收获指数生长的mt4细胞并在jouan离心机(型号cr412)中以1000rpm离心10分钟。将细胞沉淀在新鲜培养基(rpmi1640、20%fcs、20%il-2和庆大霉素)中再悬浮至5x105个细胞/ml的密度。通过添加稀释至产生100xtcid50的病毒感染复数的hiv-1(毒株iiib)，感染细胞等分试样。用培养基稀释类似的细胞等分试样以提供模拟物感染的对照。在具有加湿的5%co2气氛的组织培养孵育箱中在37℃下使细胞感染进行1小时。在孵育1小时之后，该病毒/细胞悬浮液用新鲜培养基6倍稀释并将125μl细胞悬浮液添加至含有预稀释化合物的板的各孔中。然后将板置于具有加湿的5%co2的组织培养孵育箱中5天。在孵育期结束时，通过(a)碘化丙啶染色或通过(b)mts四唑鎓染色方法估计细胞数和因此hiv诱导的细胞病变。
为了读出碘化丙啶，将27μl5%nonidet-40添加至孵育板的每个孔中。用costar多尖头移液器充分混合之后，将60μl混合物转移至滤膜底的96孔板中。在自动测定仪器(screenmachine,idexxlaboratories)中分析板。所使用的对照和标准品是在每个测定中在0.01至1μm的浓度范围内测试的3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷。对于3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷的预期ic50值范围为0.04至0.12μm。该测定使用碘化丙啶染料来估计每个孔的dna含量。
对于mts读出值，将20µlcelltiter96aqonesolution试剂(promega#g3582)添加至每个孔中。在添加mts试剂后75分钟，使用tecansunrise96孔读板器以492nm读取吸光度。
分析：
测试化合物的抗病毒效应被报道为ec50，即，产生hiv诱导的细胞病变效应降低50%的抑制浓度。通过使hiv感染的mt4细胞的细胞生长与未感染的mt4细胞对照物相比恢复50%所需测试化合物的量来测量该效应。通过robosage,automatedcurvefittingprogram(版本5.00、1995年7月10日)计算ic50。
对于各测定板，分别将无化合物的含有未感染细胞或感染细胞的各孔的结果(相对荧光单位、rfu或od值)平均化。为了测量化合物诱导的细胞毒性，将来自含有各种化合物浓度和未感染细胞的孔的结果与无化合物处理的未感染细胞的平均值进行比较。通过下列公式测定剩余细胞的百分比：
剩余细胞的百分比=(化合物处理的未感染细胞、rfu或od值/未处理的未感染细胞)x100。
79%或更低的剩余细胞的百分比的水平指示该化合物在该浓度下的直接化合物诱导的细胞毒性的显著水平。当存在该条件时，在ec50的计算中不包括来自在该浓度下的化合物处理的感染孔的结果。
为了测量化合物的抗病毒活性，将来自含有各种化合物浓度和感染细胞的孔的结果与无化合物处理的未感染和感染细胞的平均值进行比较。通过下列公式测定病毒的抑制百分比。
病毒的抑制百分比=(1-((平均未处理的未感染细胞-处理的感染细胞)/(平均未处理的未感染细胞-平均未处理的感染细胞)))x100。
结果：
本发明的化合物具有在范围ec50=1-1000nm内的抗-hiv活性。
表4
表4显示在实施例11的hivmt4抗病毒细胞测定后表2的代表性化合物的ec50值。