作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满衍生物及其用途的制作方法

本发明概括而言涉及激活可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的化合物。本发明还涉及所述sgc激活剂在治疗青光眼和降低眼内压(iop)中的用途，例如与青光眼和高眼压症有关的用途。发明背景眼病青光眼的特征在于由于对视神经的不可逆损伤导致的视觉功能永久性缺失。几种形态学或功能上不同类型的青光眼的通常特征是iop的不希望的升高，这被视为在病因上与该疾病的病理学进程相关。持续升高的iop与视网膜神经节细胞的进行性损失相关，视神经损伤最终导致视觉功能的丧失。在一些情况下，iop升高的高眼压症能够在没有明显的视觉功能损失的情况下存在。但是，具有高眼压的患者被认为处于最终发展为与青光眼有关的视力丧失的高度风险中。因此，降低iop是当前青光眼病人和具有高眼压症的病人的治疗目标，以便降低青光眼性视网膜病的可能性或严重性。遗憾的是，当使用现有的青光眼疗法治疗时，很多个体都达不到或者无法维持期望水平的iop降低。被称为正常压或低压的青光眼患者的患者具有相对低的iop，但存在青光眼性视野丧失。这些患者可以从降低和控制iop的药剂中受益，因为早期检测到并且迅速治疗的青光眼可能具有减少的或延迟的视功能损失。已证明对降低iop有效的常规治疗剂包括降低房水产生的药剂和增加流出功能的药剂。这样的药剂通常通过两种途径之一施用：局部地通过直接施用于眼睛，或口服施用。然而，许多这些药剂具有相关的副作用，这些副作用可能使其不适合作为眼部治疗剂。可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)是包括肌肉、上皮、神经元和内皮细胞的若干细胞类型中的第二信使一氧化氮(no)的受体酶。在人类中，功能性sgc是由α1或α2亚基与具有修饰血红素基团的β1亚基组合而组成的异源二聚体。在生理条件下，no结合sgc的修饰血红素，其激活该酶以催化鸟苷-5'-三磷酸(gtp)转化为环鸟苷酸(cgmp)。cgmp是第二信使，其随后通过激活cgmp依赖性蛋白激酶(pkg)同种型、磷酸二酯酶和cgmp门控离子通道发挥其作用。这样，sgc因此可以调节与包括高血压(动脉和肺)、心力衰竭、动脉粥样硬化、勃起功能障碍、肝硬化和肾纤维化的疾病相关的多种途径。在上述病理条件下，延长的氧化应激可以导致sgc的血红素基团的氧化(从亚铁到三价铁状态)，其不能被no活化并且可以有助于疾病过程的恶化。作为sgc氧化和对no不反应的结果，内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗死、中风或勃起功能障碍都加重。因此，sgc的药理学刺激或激活提供了使cgmp的产生正常化的可能性，并因此使得可能治疗和/或预防此类疾病。为此，已经鉴定了两类化合物，包括no-非依赖性/减少的血红素依赖性sgc刺激剂和no-非依赖性/血红素依赖性sgc激活剂。sgc刺激剂依赖于血红素，但是一旦sgc被氧化，它们就没有活性。另一方面，sgc激活剂甚至在缺乏一氧化氮(no)和/或在疾病组织中氧化应激诱导的sgc氧化的情况下仍然可以激活酶以产生cgmp。因此，sgc在这些情况下的活性将由sgc激活剂校正，而不是由sgc刺激剂校正，并且将有可能在由no途径中有缺陷的信号传导引起的许多疾病中提供益处，特别是在氧化应激后。发明概述本发明部分涉及sgc的新激活剂及其在治疗疾病中的用途。在一个方面，本文提供的sgc激活剂适合用于治疗人类患者或其他哺乳动物的青光眼的方法。本发明还涉及降低或控制人类患者或其它哺乳动物中正常或升高的iop的方法。特别地，本发明提供了通过施用下文所述的sgc激活剂化合物来治疗和/或预防青光眼的方法。在眼睛中，70-80％的房水通常通过小梁流出途径离开眼前房和降低眼内压(iop)，小梁流出途径在原发性开角型青光眼(poag)中在病理学上受累。氧化应激被认为是可以不利地影响小梁网络功能的基本因素，由poag中iop升高引起或导致iop升高。活性氧物质(ros)不仅降低一氧化氮(no)的生物利用度，而且将sgc氧化还原平衡转变为其氧化形式，如前所述，其对no不响应。氧化形式的sgc的选择性激活应当仅针对公认(putative)的靶组织(小梁网/schlemm管组织)中的靶酶的疾病状态，因此提供了一种高度创新性的青光眼治疗方法，其应当与目前的治疗联合使用。在本发明的一个方面，提供了sgc激活剂及其盐，其具有式(i)的结构：或其可药用盐，其中变量如下文所定义。本发明的一些实施方案包括组合物或方法，其包括或使用能够激活sgc从而调节眼的眼内压的化合物。通过激活sgc受体活性，根据本发明的一些实施方案的主题化合物因此可用于降低和/或控制与正常眼压性青光眼、高眼压症和青光眼相关的iop，包括人类和其他温血动物的原发性开角型青光眼。当用于这些应用时，化合物可以配制成适于局部递送到眼睛的药物组合物。上述简要概述宽泛地描述了本发明的一些实施方案的特征和技术优点。以下的本发明的详细描述中将描述另外的特征和技术优点。发明描述本文所用的术语“sgc激活剂”是能够调节sgc活性以产生cgmp信号传导的化合物，否则sgc对一氧化氮无响应。相反，“sgc刺激剂”是指能够与一氧化氮协同作用并且可以直接刺激cgmp产生的化合物，只要还原的血红素结构域存在于酶中即可。在第一个实施方案中，本发明提供了式(i)的化合物:或其可药用盐，其中x是ch或n；是单键或双键；a是ch2、o或n(h)；z是cr4或n，条件是当z是n时，a不是o；当x是ch时，则r是c1-c4烷氧基、氨基、c1-c4烷基氨基或二-c1-c4烷基氨基；或当x是n时，则r是c1-c4烷氧基或氨基，条件是当a是nh且z是ch时，r不是c1-c4烷氧基；r1是氢、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；r2是c3-c5环烷基、c1-c4烷基或羟基c1-c4烷基；r3是氢、卤素或c1-c4烷基；且r4是氢、甲基或乙基。在第二个实施方案中，本发明提供了式(ia)的化合物或其可药用盐，其中键是单键或双键；a是ch2、o或n(h)；z是cr4或n，条件是当z是n时，a不是o；r是c1-c4烷氧基、氨基、c1-c4烷基氨基或二-c1-c4烷基氨基；r1是氢、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；r2是c3-c5环烷基、c1-c4烷基或羟基c1-c4烷基；r3是氢、卤素或c1-c4烷基；且r4是氢、甲基或乙基。在第一或第二实施方案的一些优选的化合物中，提供了式i的化合物，其为外消旋的或对映体富集的。在一些优选的方面，式i化合物在与变量a连接的茚满基手性中心富集。在第三个实施方案中，提供了第一或第二个实施方案的化合物，其中r是甲氧基、乙氧基、氨基或甲基氨基。在第三个实施方案的一些优选的方面，r是甲氧基或氨基。在第四个实施方案中，提供了实施方案1-3中任一个的化合物，其中r1是氢、甲基或甲氧基。在第四个实施方案的一些优选的化合物中，r1是氢。在第四个实施方案的其他优选的化合物中，r1是甲基。在第五个实施方案中，提供了实施方案1-4中任一个的化合物，其中z为ch。在第六个实施方案中，提供了实施方案2-4中任一个的化合物，其中z是n；a是ch2或n(h)。在第七个实施方案中，提供了实施方案1-5中任一个的化合物，其中a是o。在第八个实施方案中，提供了实施方案1-6中任一个的化合物，其中a是n(h)或ch2。在第八个实施方案的一些方面，a是n(h)。在其他方面，a是ch2。在第八个实施方案的一些优选的化合物中，当z是n时，a是n(h)或ch2。在第七个实施方案的其他优选的化合物中，当z是ch时，a是n(h)或ch2。在第九个实施方案中，提供了实施方案1-8中任一个的化合物，其中r2是环丙基或1-羟基乙基。在第九个实施方案的一些方面，当r2是羟基乙基时，羟基乙基手性中心可以是外消旋的或对映体富集的(r)或(s)异构体。在第九个实施方案的一些优选的方面，r2是环丙基或(s)-1-羟基乙基。在第十个实施方案中，提供了实施方案1-9中任一个的化合物，其中r3是乙基。在第十一个实施方案中，提供了实施方案1-10中任一个的化合物，其中键是单键。在第十二个实施方案中，提供了实施方案1-10中任一个的化合物，其中键是双键。在第十三个实施方案中，提供了为式(ii)化合物的化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢、甲基或甲氧基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(ii)的化合物具有下式的立体化学：在第十四个实施方案中，提供了第十三个实施方案的化合物，其为式(iia)或(iib)的化合物：在第十四个实施方案的一些方面，该化合物由式(iia)表示。在第十四个实施方案的其他方面，化合物由式(iib)表示。在第十五个实施方案中，提供了为式(iii)化合物的化合物：或其可药用盐，其中r1是氢、甲基或甲氧基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(iii)化合物具有下式的立体化学：在第十六个实施方案中，提供了第十五个实施方案的化合物，其是式(iiia)或(iiib)的化合物：在第十六个实施方案的一些方面，该化合物由式(iiia)表示。在第十六个实施方案的其他方面，该化合物由式(iiib)表示。在第十七个实施方案中，提供了化合物，其为式(iv)化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢、甲基或甲氧基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(iv)化合物具有下式的立体化学：在第十八个实施方案中，提供了化合物，其为式(iva)或(ivb)化合物：在第十八个实施方案的一些方面，该化合物由式(iva)表示。在第十八个实施方案的其他方面，该化合物由式(ivb)表示。在第十九个实施方案中，提供了实施方案1-12中任一个的化合物，其是式(v)的化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢、甲基或甲氧基；r2是环丙基或1-羟基乙基；且r5是氢或甲基。优选的式(v)化合物具有下式的立体化学：在第二十个实施方案中，提供了第十九个实施方案的化合物，其为式(va)或(vb)的化合物：在第二十个实施方案的一些方面，该化合物由式(va)表示。在第二十个实施方案的其他方面，化合物由式(vb)表示。在第二十一个实施方案中，提供了实施方案1-12中任一个的化合物，其是式(vi)的化合物：或其可药用盐，其中r1是氢、甲基或甲氧基；r2是环丙基或1-羟基乙基；且r5是氢或甲基。优选的式(vi)化合物具有下式的立体化学：在第二十二个实施方案中，提供了第二十一个实施方案的化合物，其是式(via)或(vib)的化合物：在第二十二个实施方案的一些方面，该化合物由式(via)表示。在第二十二个实施方案的其他方面，该化合物由式(vib)表示。在第二十三个实施方案中，提供了实施方案1-12中任一个的化合物，其是式(vii)的化合物或其可药用盐：其中z是n或ch；r1是氢、甲基或甲氧基；r2是环丙基或1-羟基乙基；且r5是氢或甲基。优选的式(vii)化合物具有下式的立体化学：在第二十四个实施方案中，提供了第二十三个实施方案的化合物，其是式(viia)或(viib)的化合物：在第二十四个实施方案的一些方面，该化合物由式(viia)表示。在第二十四个实施方案的其他方面，该化合物由式(viib)表示。在实施方案13、14、17、19、20、22或24中任一个的一些方面，z是ch。在第二十五个实施方案中，本发明提供了第二个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：(+)-(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-((r)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-(s)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-(s)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；1-(3-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；和(对映体-2)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸。(+)-(r)-5-氨基-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸。在第二十六个实施方案中，本发明提供了式(viii)的化合物：或其可药用盐，其中是单键或双键；a是ch2、o或n(h)z是cr4或n，条件是当z是n时，a不是o；r是c1-c4烷氧基或氨基，条件是当a是nh且z是ch时，r不是c1-c4烷氧基；r1是氢、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；r2是c3-c5环烷基、c1-c4烷基或羟基c1-c4烷基；且r3是氢、卤素或c1-c4烷基。在一些优选的第二十六个实施方案的化合物中，提供了式viii的化合物，其为外消旋的或对映体富集的。在一些优选的方面，式viii的化合物在与变量a连接的茚满基手性中心富集。在第二十七个实施方案中，提供了第二十六个实施方案的化合物，其中r是甲氧基、乙氧基或氨基。在第二个第七个实施方案的一些优选方面，r是甲氧基或氨基。在第二十八个实施方案中，提供了第二十六或第二十七个实施方案的化合物，其中r1是氢或甲基。在第二十八个实施方案的一些优选的化合物中，r1是氢。在第二十八个实施方案的其它优选的化合物中，r1是甲基。在第二十九个实施方案中，提供了实施方案26至28中任一个的化合物，其中z是ch。在第三十个实施方案中，提供了实施方案26至28中任一个的化合物，其中z是n。在第三十一个实施方案中，提供了实施方案26至28中任一个的化合物，其中a是o。在第三十二个实施方案中，提供了实施方案26至28中任一个的化合物，其中a是n(h)或ch2。在第三十二个实施方案的一些方面，a是n(h)。在其他方面，a是ch2。在第三十二实施方案的一些优选的化合物中，当z是n时，a是n(h)或ch2。在第三十二实施方案的其它优选的化合物中，当z为ch时，a是n(h)或ch2。在第三十三个实施方案中，提供了实施方案26至32中任一个的化合物，其中r2是环丙基或1-羟基乙基。在第三十三个实施方案的一些方面，当r2是羟基乙基时，羟基乙基手性中心可以是外消旋的或对映体富集的(r)或(s)异构体。在第三十三个实施方案的一些优选方面，r2是环丙基或(s)-1-羟基乙基。在第三十四个实施方案中，提供了实施方案26至33中任一个的化合物，其中r3是乙基。在第三十五个实施方案中，提供了实施方案26至34中任一个的化合物，其中键是单键。在第三十六个实施方案中，提供了实施方案26至34中任一个的化合物，其中键是双键。在第三十七个实施方案中，提供了第二十六个实施方案的化合物，其为式(ix)的化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢或甲基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(ix)化合物具有下式的立体化学：在第三十八个实施方案中，提供了实施方案二十六的化合物，其是式(x)的化合物：或其可药用盐，其中r1是氢或甲基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(x)化合物具有下式的立体化学：在第三十九实施方案中，提供了实施方案三十八的化合物，其是式(xa)或(xa)的化合物:在第三十九实施方案的一些方面，该化合物由式(xa)表示。在第十四个实施方案的其他方面，化合物由式(xb)表示。在第四十个实施方案中，提供了实施方案二十六的化合物，其是式(xi)的化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢或甲基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(xi)化合物具有下式的立体化学：在第四十一个实施方案中，提供了第四十个实施方案的化合物，其为式(xia)或(xib)的化合物:在第四十一个实施方案的一些方面，该化合物由式(xia)表示。在第四十一个实施方案的其他方面，该化合物由式(xib)表示。在第四十二个实施方案中，提供了实施方案二十六的化合物，其是式(xii)的化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢或甲基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(xii)化合物具有下式的立体化学：在第四十三个实施方案中，提供了第四十二个实施方案的化合物，其是式(xiia)或(xiib)的化合物:在第四十三个实施方案的一些方面，该化合物由式(xiia)表示。在第四十三个实施方案的其他方面，该化合物由式(xiib)表示。在第四十四个实施方案中，提供了实施方案二十六的化合物，其是式(xiii)的化合物：或其可药用盐，其中r1是氢或甲基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(xiii)化合物具有下式的立体化学：在第四十五个实施方案中，提供了第四十四个实施方案的化合物，其是式(xiiia)或(xiiib)的化合物:在第四十五个实施方案的一些方面，该化合物由式(xiiia)表示。在第四十五个实施方案的其他方面，该化合物由式(xiiib)表示。在第四十六个实施方案中，提供了实施方案二十六的化合物，其是式(xiv)的化合物：或其可药用盐，其中z是n或ch；r1是氢或甲基；且r2是环丙基或1-羟基乙基。优选的式(xiv)化合物具有下式的立体化学：在第四十七个实施方案中，提供了第四十六个实施方案的化合物，其是式(xiva)或(xivb)的化合物:在第四十七个实施方案的一些方面，该化合物由式(xiva)表示。在第四十七个实施方案的其他方面，该化合物由式(xivb)表示。在实施方案37、40、42、43、46或47中任一个的一些方面，z是ch。在第四十八个实施方案中，本发明提供了第二十六个实施方案的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：(+)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(s)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；1-(6-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸；(s)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸；1-(6-((s或r)-3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸(实施例17b)；(r)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸；和(+)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸。一些特别优选的适用于制备本发明化合物的合成中间体包括下式的那些化合物：其中a、z、r2和r3是如实施方案1中所定义的取代基。lg是适用于过渡金属介导的交叉偶联反应的结构部分。在优选的中间体中，lg是磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(oso2cf3)、甲磺酸酯(oso2ch3)或甲苯磺酸酯(oso2c6h4me))或lg是适用于pd-介导的交叉偶联反应的卤化物(优选碘化物、溴化物或溴化物)。在一些适用于制备式(i)化合物的中间体中，lg是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物、溴化物或氯化物。一些特别优选的适用于制备本发明一些化合物的中间体包括，6-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁基酯；(6-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-基)(环丙基)甲酮；和(s)-(6-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-基)(环丙基)甲酮。在第四十九个实施方案中，本发明涉及治疗或预防青光眼或降低眼内压的方法，其包括向有需要的个体施用选自实施方案1至48中任一项的化合物的sgc激活剂。本发明令人惊讶地显示，向需要治疗的患者施用sgc激活剂在降低iop和治疗青光眼方面具有所需的持续功效。当经眼施用时(例如作为滴眼剂)，式(i)化合物提供减少的全身暴露。特别是，与2015年7月2日提交的pct/ib2015/055006中公开的其他sgc化合物(其包括在吡唑环的5位未取代的或被c1-c4烷基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代的1h-吡唑-4-甲酸片段)相比，式i化合物表现出快速的全身清除。本发明的化合物比‘006申请的化合物更快地全身清除。这对于局部眼部治疗可能是合乎需要的，例如通过局部眼部施用治疗青光眼。除非另有说明，术语“本发明化合物”是指式(i)化合物及其亚式，以及其盐和所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代的化合物)，以及固有形成的结构部分。根据起始原料和方法的选择，所述化合物可以以可能的异构体中之一或其混合物的形式存在，例如纯的旋光异构体，或异构体混合物，例如外消旋物和非对映异构体混合物，取决于不对称碳原子的数量。本发明的含义是包含全部可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。旋光活性的(r)-和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果所述化合物包含双键，取代基可以是e或z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还旨在包含全部互变异构体形式。如本文所用的，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别是包含“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常情况下不是在生物学或其它方面令人不希望的。在许多情况下，本发明的化合物能够由于氨基和/或羧基基团或其类似基团的存在而形成酸和/或碱盐。可以与无机酸和有机酸形成可药用酸加成盐。可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成的盐可以与无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表i-xii族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。在另一方面，本发明提供了式i化合物的乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/氢氯化物、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。本文给出的任何化学式也旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl、123i、124i和125i。本发明包括如本文所定义的多种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3h和14c)的那些或其中存在非放射性同位素(例如2h和13c)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14c)、反应动力学研究(例如用2h或3h)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射计算机体层摄影术(spect)，包括药物或底物组织分布分析，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于pet或spect研究可能特别需要18f或标记的化合物。同位素标记的式(i)化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。本发明的可药用的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的那些，例如d2o、d6-丙酮、d6-dmso。包含能够作为用于氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(i)化合物)可以与适合的共结晶形成体一起形成共结晶。这些共结晶可以从式(i)化合物经已知的共结晶形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔，或者在溶液中将式(i)化合物与共结晶形成体在结晶条件下接触，并分离形成的共结晶。适合的共结晶形成体包括如wo2004/078163所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(i)化合物的共结晶。本文所用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的如本领域技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合(参见例如remington'spharmaceuticalsciences，第18版，mackprintingcompany，1990，pp。1289-1329)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的用途。本发明化合物的术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，其将引起个体的生物或医学反应，例如激活可溶性鸟苷酸环化酶活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当施用于个体时该量能有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由sgc激活介导的病症或障碍或疾病，或(ii)与sgc活性降低有关的病症或障碍或疾病，或iii)特征在于sgc的活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、或组织、或非细胞生物材料或培养基时本发明化合物的量，该量能有效地至少部分增加sgc的活性。如本文所用，术语“个体”是指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，雄性或雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在其他实施方案中，个体是人。在一些其它实施方案中，本发明的化合物可适用于在狗中治疗青光眼或降低iop。如本文所用，术语“抑制”是指给定的状况、症状或障碍或疾病的减少或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。如本文所用，术语“激活”是指生物活性或过程的基线活性的显著增加。如本文所用，术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病的发展或至少一种其临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种物理参数，包括患者不能辨别的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在物理上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或在两者上调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。如本文所用，如果个体在生物学、医学或生活质量方面受益于此类治疗，则个体“需要”治疗。如本文所用，单数术语、“所述”、“该”和在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或上下文明显矛盾。本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地说明本发明，而不对所要求保护的本发明的范围构成限制。本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型。在一些实施方案中，各个不对称原子在(r)-或(s)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在带有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(z)-或反式-(e)-形式存在。因此，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中之一的形式，例如，基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。任何所得的异构体混合物都可以根据所述组分的理化性质差异(例如经色谱法和/或分步结晶法)分离成为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以经已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离用旋光活性的酸或碱获得的其非对映异构体的盐，并释放所述旋光活性的酸性或碱性化合物。具体而言，碱性部分可以因此用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将与旋光活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-o,o'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋的产物还可以通过手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(hplc)或使用手性吸附剂的超临界流体色谱法来拆分。此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式获得或包含用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物固有地或者通过设计形成带有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是那些常用于药物领域的，其已知对受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中所述溶剂分子是水的复合物。本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。通常，式(i)化合物可按照下文提供的流程制备。通用合成方面通常，式(i)化合物可以按照下文所提供的流程来制备。以下实施例用于解释说明本发明，而非限定其范围。可以根据流程1合成1e型的化合物；其中ra是h、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；rb是c1-c4烷基；rz是甲基或乙基；xa是适用于钯介导的偶联反应的卤化物。流程1芳基肼1b可以商购获得，或者可以通过在含水酸性条件(如在水中的6nhcl)下用亚硝酸钠处理苯胺1a，然后用试剂如氯化亚锡还原来制备。丙二酸酯衍生物1c如2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(rz＝et,cas#87-13-8)或2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(rz＝me,cas#22398-14-7)可与芳基肼1b在含水醇溶剂如etoh和水中，在适当的碱如k2co3的存在下、在室温至回流的温度反应，得到1d型吡唑。吡唑1d可以用(三甲基硅烷基)重氮甲烷(tmschn2,cas#18107-18-1)在混合溶剂体系如甲苯和meoh中处理，得到1e(其中rb是me)。或者，可以通过在合适的溶剂如thf中，在0℃至室温的温度，使吡唑1d与醇例如etoh，与三芳基-或三烷基-膦如三苯基膦和偶氮二羧酸酯如diad反应，来制备化合物1e。2b和2c型化合物可以根据流程2合成。流程22b型氨基吡唑可以通过将2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2a,cas#94-05-3)和芳基肼1b与含水有机酸如在水中的acoh在50℃至100℃混合来制备。然后可以通过在合适的溶剂如dmf中，用适当的碱(例如氢化钠)处理2b、然后用烷基卤(例如碘甲烷)处理来制备2c型化合物。可以根据流程3合成3d型化合物；其中rc是h或c1-c4烷基；rd是h或c1-c4烷基；xb是适合钯介导的偶联反应的卤化物；并且wa是–nh2或–oh。流程33a可以利用suzuki型偶联反应条件转化为3c，例如pd(dppf)cl2与硼酸酯3b(cas#286961-14-6)在合适的溶剂(如二噁烷)和含水碱如碳酸钠，在50℃至120℃。在催化剂如碳载钯(pd/c)或氧化铂上，在适当的溶剂如meoh中氢化3c，可得到3d型化合物。可以根据流程4制备4d型化合物。流程4通过利用类似于用于制备3c的suzuki型偶联反应条件，用硼酸酯3b，可以将4a转化为4b型酯。酯4b可以在催化剂如pd/c或氧化铂上进行氢化，得到4c型化合物。然后可以通过合适的还原剂如lialh4在溶剂如thf中、优选在0℃还原化合物4c，得到相应的醇，其可以在氧化条件下(例如在dcm中的戴斯-马丁过碘烷)处理，得到4d型醛。5b型外消旋化合物；其中xa是适合于进行pd介导的交叉偶联反应的卤化物，能够根据流程5合成，流程5酮5a可以通过合适的氢化物源如nabh4、在合适的溶剂如meoh中、在0℃至室温来还原，得到外消旋醇如5b。可以根据流程6合成对映体富集的6a型化合物。流程6在转移氢化条件下、优选通过使用三甲胺/甲酸混合物、在手性催化剂如rucl[(r,r)-tsdpen](对甲基异丙基苯)(cas#192139-92-7)的存在下、在室温至60℃、在合适的溶剂、优选dmf中，通过反应可以还原酮5a，得到对映体富集的6a。可以根据流程7合成化合物如7a和7c；其中re是c1-c4烷基或c3-c5环烷基、或羟基c1-c4烷基。流程7外消旋醇5b可以与多种酚衍生物如3d(其中wa＝oh)反应，通过在合适的溶剂如thf中、在0℃至室温，使用三芳基-或三烷基-膦、优选三正丁基膦和偶氮二羧酸酯如diad，得到(外消旋)-7a型化合物。在一些情况下，然后可以在溶剂如dcm中、使用通过三烷基胺如dipea缓冲的三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf，cas#27607-77-8)来除去boc基团(外消旋)-7a，得到化合物，如(外消旋)-7b。最后，在肽偶联反应条件下(例如hatu和dipea)，可以使用羧酸如环丙烷羧酸将(外消旋)-7b转化为(外消旋)-7c型化合物。或者，通过采用如上所述的反应条件(即5b→(外消旋)-7c)，可以从6a起始获得对映体富集的7c型化合物。可以根据流程8合成化合物，如8a和8c。流程8在酸如对甲苯磺酸(tsoh)的存在下、在溶剂如甲苯或甲苯与二甲基乙酰胺的溶剂混合物中、在使用dean-stark蒸馏装置的共沸回流条件下，使5a型酮与3d型苯胺(wa＝nh2)反应可以提供相应的亚胺。随后的亚胺还原可以通过适当的氢化物源如nab(oac)3h、在适当的酸如acoh存在下、在溶剂如ch2cl2或ch2cl2与醇溶剂的混合物中、在0℃至室温进行，得到化合物如8a。在一些情况下，在合适的溶剂如ch2cl2中用适当的酸如tfa处理8a(当y＝boc时)可以得到8b型化合物。最后，通过在肽偶联反应条件下(例如hatu和dipea)与羧酸如环丙烷甲酸反应，可以将8b转化为8c型化合物。可以根据流程9合成化合物如9d。流程9盐9b可由9a、7-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(cas#34985-44-9)通过在高温、优选90℃下与在甲苯中的三苯基膦氢溴酸盐反应来制备。随后，盐9b可以在合适的碱(如叔丁醇钾)存在下、在混合溶剂体系优选thf和etoh的混合物中、在高温优选在70℃，与4d型醛进行wittig型反应，提供9c型烯烃。所得烯烃可通过如经pd/c的催化氢化的方法还原，得到9d型化合物。可以根据流程10a和流程10b合成化合物，如10c、10d、10f和10g。流程10a可以在-78℃至0℃用路易斯酸如bbr3处理9d型化合物，得到10a型酚，其可以在具有碱(如tea)的溶剂如thf中与boc2o反应，得到10b型酚。通过在适当的溶剂如ch2cl2中、在适当的碱如吡啶的存在下，用三氟甲磺酸酯化试剂如三氟甲磺酸酐处理，可以将酚10b转化为10c型的三氟甲磺酸酯。随后与10c的miyaura型硼基化反应可以通过在催化剂如pd(dppf)cl2和合适的碱如乙酸钾存在下、在适当的溶剂如二噁烷中，在升高的温度、优选100℃，通过与联硼酸频哪醇酯反应来实现，得到10d型硼酸酯。流程10b在一些情况下，10a的哌啶(y＝h)可以首先通过在肽偶联反应条件下(例如，hatu和dipea)用羧酸如环丙烷羧酸处理进行进一步反应，然后用三氟甲磺酸酯化试剂如三氟甲磺酸酐在适当的溶剂如ch2cl2中、在适当的碱如吡啶的存在下处理，得到10f型化合物，其随后可通过流程10a中所述的类似条件转化为10g型化合物(即10c→10d)。可以根据流程11合成化合物如11a；其中wb是o、nh或ch2；且q1是boc或c(o)re，其中re是c1-c4烷基、c3-c5环烷基或羟基c1-c4烷基。流程11使用条件如pd(dppf)cl2和乙酸钾在二噁烷中在60℃至120℃，用联硼酸频哪醇酯进行1e的miyaura型硼基化可以提供相应的硼酸酯，然后其通过suzuki型反应，利用条件如pd(dppf)cl2、在合适的碱的水溶液如碳酸钠水溶液的存在下、在二噁烷中、在80℃至110℃，可以直接与(外消旋)-7a、(外消旋)-7c、7a、7c、8a、8c、10c或10f型化合物反应，得到11a型化合物。可以根据流程12合成化合物，如12a；其中q1是boc或c(o)re，其中re是c1-c4烷基、c3-c5环烷基或羟基c1-c4烷基，。流程1212a型化合物可以通过在多种suzuki型偶联反应条件下、使用催化剂如pd(pph3)4或pd(dppf)cl2、在适当的含水碱如碳酸钠水溶液的存在下在二噁烷中、在80℃至110℃、通过1e型化合物与10d或10g型化合物的suzuki型反应获得。可以根据流程13合成化合物，如13c；其中wc是o、nh或ch2；re是c1-c4烷基、c3-c5环烷基或羟基c1-c4烷基。流程13用适当的酸如在二噁烷中的hcl、在溶剂如ch2cl2或二噁烷中、在0℃至室温处理11a或12a(当q1＝boc且wc＝nh或ch2时)可得到化合物如13a。在一些情况下，用路易斯酸、优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)和碱如tea、在溶剂如ch2cl2中、优选在0℃下处理11a(当q1＝boc且wc＝o时)可以提供如下化合物如13a。然后可以在肽偶联反应条件下(例如hatu和dipea)通过与羧酸如环丙烷羧酸反应将化合物13a转化为13b型化合物。13b的皂化可以使用条件如lioh水溶液、在meoh和thf的溶剂混合物中、在室温至70℃完成，得到13c型化合物。或者，可以使用上述条件直接皂化11a或12a(q1＝c(o)re)，得到13c型化合物。可以根据流程14合成化合物，如14b；其中rf是h或c1-c4烷基；wc是o、nh或ch2。流程14使用条件如pd(dppf)cl2和乙酸钾、在二噁烷中、在60℃至120℃，使用联硼酸频哪醇酯的7c或8c型酰胺(wc＝o或nh)的miyaura型硼基化反应可以提供相应的硼酸酯，然后可以将其通过suzuki型反应，利用条件如pd(dppf)cl2、在适当的碱水溶液如碳酸钠水溶液的存在下、在二噁烷中、在80℃至110℃，直接与2b或2c型化合物反应，得到化合物如14a。14a的皂化可以使用条件如lioh水溶液、在meoh和thf的溶剂混合物中、在室温至70℃完成，得到14b型化合物。或者，硼酸酯10g(wc＝ch2)可以与卤化物如2b或2c进行suzuki型反应，得到14a型化合物，随后可以根据上述方法皂化其得到14b。可以根据流程15合成15d型化合物；其中rg是c1-c4烷基。流程15利用与硼酸酯3b的suzuki型偶联，可以将15a转化为15b。然后可以在negishi型偶联反应条件下使用催化剂如pd(dppf)cl2和碱如碳酸钾、在适当的溶剂如thf中，在0℃至50℃用二烷基锌(其中rg是烷基)处理15b，得到15c型化合物，随后其可以用m-cpba处理，得到获得n-氧化物15d。其中xa是适合于钯介导的偶联反应的卤化物的16b型化合物可以根据流程16合成。流程16可以用乙酸铵在醇溶剂如etoh中、在适当的氢化物源，优选nabh3cn的存在下、在90℃至130℃，处理茚酮如5a，得到化合物如16a。16a和n-氧化物如15d的偶联可以使用溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(cas#132705-51-2)和合适的三烷基胺碱如dipea、在二噁烷中、在室温至45℃进行，得到16b型化合物。对映异构体富集的化合物如17e可根据流程17合成，并可用于代替外消旋变体16b。流程17茚酮如5a可以在催化酸如tsoh的存在下、在溶剂如甲苯中、在回流下、使用共沸条件、使用dean-stark蒸馏装置，用对映体富集的(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺(cas#41851-59-6,17a)处理。然后可以在酸如acoh的存在下、在溶剂如ch2cl2中、在0℃至室温将所得亚胺用适当的氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠处理，得到非对映异构体富集的17b。通过硅胶色谱可以进一步提高17b的非对映异构体富集。在合适的条件下如硝酸铈铵(can)、在含水有机溶剂如acn和水中处理17b，可以得到相应的胺，其可以用boc-酐和碱如nahco3直接处理，得到对化合物如17c。boc去保护可以使用酸如hcl在二噁烷中完成，其可以提供对映体富集的化合物如17d。可以如流程16(16a→16b)中所述从17d和15d制备对映体富集的17e。可以根据流程18合成化合物，如18d；其中wd是c1-c4烷氧基；re是c1-c4烷基、c3-c5环烷基或羟基c1-c4烷基。流程18化合物(如1e)与联硼酸频哪醇酯的miyaura型硼基化反应，使用条件如pd(dppf)cl2和乙酸钾、在二噁烷中、在60℃至120℃，可以提供相应的硼酸酯，然后其可以通过suzuki型反应、利用条件如pd(dppf)cl2、在合适的含水碱如碳酸钠水溶液、在二噁烷中、在80℃至110℃与外消旋化合物16b直接反应，得到化合物如18a。通过用合适的酸如tfa、在溶剂ch2cl2中处理，然后在肽偶联反应条件下(例如hatu和dipea)与羧酸如环丙烷羧酸反应，可以将18a转化为酰胺如18c，得到18c。18c的皂化可以使用含水碱如lioh、在meoh和thf的溶剂混合物中、在室温至70℃进行，得到18d型外消旋化合物。或者，可以通过采用上述方法从17e型化合物而不是16b开始制备对映体富集的18d型化合物。可以根据流程19合成化合物，如19e；其中ra是h、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；rb是c1-c4烷基；rz是甲基或乙基；且xa是适用于钯介导的偶联反应的卤化物。流程19肼19b可以商购获得，或者可以通过水合肼在80℃-100℃、在etoh中处理氟代吡啶如19a来制备。丙二酸衍生物1c可以在含水醇溶剂如etoh和水中、在适当的碱如k2co3的存在下、在室温至回流温度下与肼19b反应，得到19c型吡唑。吡唑19c可以用(三甲基硅烷基)重氮甲烷(tmschn2)在混合溶剂体系如甲苯和meoh中处理，得到19d。或者，化合物19d可以通过将吡唑19c用醇如etoh处理、使用三烷基-或三烷基-膦如三苯基膦和偶氮二羧酸酯如diad、在合适的溶剂如thf中、在0℃至室温来制备。可以根据流程20合成化合物，如20a。流程20氨基吡唑如20a可以通过在50℃-100℃将2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2a)和肼如19b与含水有机酸如在水中的acoh混合来制备。可以根据流程21合成化合物，如21b；其中ra是h、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；rc是h或c1-c4烷基；rd是h或c1-c4烷基；且rz是甲基或乙基。流程21使用条件如pd(dppf)cl2和乙酸钾、在二噁烷中、在60℃至120℃，19d与联硼酸频哪醇酯的miyaura型硼基化可以提供相应的硼酸酯，然后利用条件如pd(dppf)cl2、在合适的含水碱如碳酸钠水溶液的存在下、在二噁烷中、在80℃至110℃，其可以通过suzuki型反应直接与(外消旋)-7a反应，得到外消旋化合物如21a。在碱如dipea存在下、在溶剂如ch2cl2中、在优选0℃的温度，用三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)处理21a，可得到外消旋化合物如21b。或者，可以通过采用如上所述的反应条件从19d和对映体富集的7a开始获得对映体富集的21b型化合物。可以根据流程22a和流程22b合成化合物如22b和22c。流程22a在类似于流程21中描述的程序的条件下，进行19d的miyaura型硼基化，随后与10c在suzuki型偶联反应条件下，可得到22a型化合物。或者，19d和10d可以使用suzuki型条件如pd(pph3)4、在合适的含水碱如碳酸钠水溶液的存在下、在二噁烷中、在80℃至110℃偶联，得到22a型化合物。用合适的酸如tfa在溶剂ch2cl2中在0℃至室温处理22a可以得到化合物，如22b。流程22b在类似于流程21中描述的程序的条件下，通过19y的miyaura型硼基化，然后与10f在suzuki型偶联反应条件下，可以制备22c型化合物。或者，可以如流程22a所述，使用suzuki型条件偶联19d和10g，得到22c。可以根据流程23合成化合物如23b；其中we是o或ch2；re是c1-c4烷基、c3-c5环烷基或羟基c1-c4烷基。流程23化合物21b或22b可以通过在肽偶联反应条件下(例如hatu和dipea)与羧酸如环丙烷羧酸反应被转化为化合物如23a。23a的皂化可以使用条件如lioh水溶液、在meoh和thf的溶剂混合物中、在室温至70℃完成，得到23b型化合物。或者，可以使用上述条件直接皂化22c，得到23b。可根据流程24合成化合物，如24b，其中wc是o、ch2或nh。流程24使用条件如pd(dppf)cl2和乙酸钾、在二噁烷中、在60℃至120℃，7c、(外消旋)-7c、8c或10f型酰胺与联硼酸频哪醇酯的miyaura型硼基化可以提供相应的硼酸酯，然后可以利用条件如pd(dppf)cl2、在适当的含水碱如碳酸钠水溶液的存在下、在二噁烷中、在温度80℃至110℃，通过suzuki型反应直接与20a型化合物反应，得到化合物如14a。或者，硼酸酯10g应能够使用如流程22a中所述的suzuki型偶联反应条件与20a型化合物偶联，得到化合物如24a。24a的皂化可以使用条件如lioh水溶液、在meoh和thf的溶剂混合物中、在室温至70℃完成，得到24b型化合物。可以根据流程25合成化合物，如25d；其中wf是c1-c4烷氧基或nh2。流程25使用条件如pd(dppf)cl2和乙酸钾、在二噁烷中在60℃至120℃，化合物如19d与联硼酸频哪醇酯的miyaura型硼基化反应可以提供相应的硼酸酯，然后通过suzuki型反应条件如pd(dppf)cl2、在合适的含水碱如碳酸钠水溶液的存在下、在合适的溶剂如二噁烷中、在80℃至110℃，其可以直接与外消旋16b反应，得到外消旋25a。或者，16b应在如上所述的miyaura型反应条件下反应，然后在如上所述的suzuki型反应条件下与20a直接反应，得到外消旋25a。25a型氨基甲酸酯应通过在溶剂ch2cl2中用合适的酸如tfa处理，然后在提供25c的肽偶联反应条件下(例如hatu和dipea)与羧酸如环丙烷羧酸反应，转化为酰胺如25c。25c的皂化应在meoh和thf的溶剂混合物中、在室温至70℃，用含水碱如lioh进行，得到25d型化合物。或者，通过采用上述方法，从17e型化合物而不是16b化合物开始，可以获得对映体富集的25d型化合物。本发明还包括本发明方法的任何变通方案，其中可在其任何阶段获得的中间产物用作起始材料，进行其余步骤，或其中所述起始材料在反应条件下原位形成，或其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本发明的化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用的载体。在进一步的实施方案中，该组合物包含至少两种可药用载体，例如本文所述的那些。为了本发明的目的，除非另有说明，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，可药用载体是无菌的。药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及以下一种或多种：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。用于口服给药的合适的组合物包括有效量的本发明化合物，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供药学上精制和适口的制剂，组合物能够含有1种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊递送，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊递送，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75％或含有大约1-50％的活性成分。用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的可药用溶剂以辅助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是以绷带的形式，其包含衬层、含有任选地带有载体的化合物的贮库、任选地速率控制屏障(使化合物在较长时间期间以可控的或预设的速率向宿主皮肤递送)以及保障该装置附着皮肤的手段。用于局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适合的组合物包括水性溶液、混悬液、软膏、乳剂、凝胶或可喷雾的制剂如用于经气雾剂等递送。该局部递送系统特别适合用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒乳、洗剂、喷雾等中的预防性使用。因此，它们特别适合用于局部，包括用于本领域熟知的化妆品制剂中。其可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。如本文所用，局部应用还可涉及吸入或经鼻应用。其可以方便地以干粉的形式(单独的或者例如以与乳糖的干混合物形式、或者例如与磷脂的混合组分颗粒的形式)从干粉吸入器中或以气雾喷雾剂形式从加压的容器、泵、喷雾机、喷雾器或雾化器中(使用或不适用适合的抛射剂)递送。本发明的组合物可以用于本领域技术人员已知的各种剂量方案。根据治疗方案，这种给药频率保持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可以从一次给药到延长一个月、一年或更长的维持方案变化。本领域普通技术人员熟悉确定用于特定适应证的治疗方案。本发明的优选剂量方案包括但不限于每天一次给药和每天两次给药。在本文所述的治疗眼病，特别是治疗青光眼的方法中，可以通过本领域技术人员已知的各种方法向个体施用本发明的组合物，包括但不限于局部、结膜下、眼周、眼球、眼球筋膜囊下(sub-tenon)、眼内、视网膜下、后巩膜外或脉络膜上施用。在优选的实施方案中，本发明的组合物的给药是通过局部给药到眼表面。预期sgc激活剂在本发明组合物中的浓度可以变化，但优选为0.001至3.0w/v％，更优选为0.001至.0.1w/v％。最优选浓度范围为0.01-0.1w/v％，最优选的浓度为约0.01w/v％。本发明的sgc激活剂包含药学上有用的水合物和这些化合物和立体异构体的盐(如果适用)，并且可以与可药用的载体一起配制。治疗青光眼的方法可以包括通过选自以下的技术施用sgc激活剂化合物：局部眼部给药、眼周注射、结膜下注射、眼球筋膜囊下注射、前房内注射(intracameralinjection)、玻璃体内注射、小管内注射(intracanalicularinjection)、盲路内植入递送装置、靠近巩膜植入递送装置、在眼内植入递送装置、口服给药、静脉内给药、皮下给药、肌内给药、肠胃外给药、皮肤给药和鼻内给药。在本发明的某些方面，本发明的化合物可以配制成有效治疗青光眼的两种治疗剂的固定和非固定组合产品，其中一种治疗剂是上文所公开的sgc激活剂，第二种治疗剂是有效的青光眼药物。在其它实施方案中，可以将包含sgc激活剂的本发明的药物组合物单独或与其它iop降低剂组合施用给患者，以增加降低iop的效力、功效和/或持续时间。在某些优选的组合中，第二种降低iop的试剂选自碳酸酐酶抑制剂、β-阻滞剂、前列腺素、α-2激动剂、5-羟色胺-2激动剂、α-1拮抗剂、多巴胺激动剂、rho激酶抑制剂、肌球蛋白-iica2+atp酶抑制剂、基质金属蛋白酶激活剂、激活蛋白-1(ap-1)激活剂、利尿钠肽受体-b激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、k+通道阻断剂和maxi-k通道激活剂。本发明的组合疗法提供了通过两种机制降低iop的益处，包括诱导房水的葡萄膜巩膜流出和抑制房水流入，这可以使化合物的剂量减少，从而降低副作用的风险。本发明的药物组合物还可以有利地与合适的神经保护剂组合，例如美金刚、依利罗地、ca2+通道阻断剂和倍他洛尔。在本发明的另一方面，sgc激活剂可以单独施用或与适合治疗青光眼的第二种治疗剂组合施用。某些优选的第二种治疗剂包括β-阻断剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂、pde-v抑制剂、rho激酶抑制剂和神经保护剂。在一个优选的组合中，与式(i)或其亚式的sgc激活剂组合施用的前列腺素f2α类似物选自拉坦前列素和曲伏前列素。在另一个优选的组合中，与式(i)或其亚式的sgc激活剂组合施用的pde-v抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、阿伐那非、洛达那非和米罗那非。在另一个优选的组合中，式(i)或其亚式的sgc激活剂与sgc刺激剂(例如riociguat)或no前体(例如硝普钠或硝酸甘油)组合施用。在另一个优选的组合中，式(i)或其亚式的sgc激活剂与rho激酶抑制剂(例如单独的ar-13324或ar-13324和拉坦前列素的组合)组合施用。在本发明的另一个实施方案中，式(i)的sgc激活剂与碳酸酐酶抑制剂(例如布林佐胺)组合施用用于治疗青光眼或降低iop。在另一个实施方案中，式(i)的sgc激活剂与α2肾上腺素能激动剂(例如溴莫尼定)组合施用用于治疗青光眼或降低iop。在特别优选的组合治疗中，式(i)的sgc激活剂与溴莫尼定和布林佐胺的固定组合(例如来自德克萨斯州的fortworth，alcon，simbrinzatm)联合用于治疗青光眼或降低iop。在某些实施方案中，sgc激活剂和第二药物活性剂在不同的药物组合物中同时施用。在其它实施方案中，sgc激活剂和第二药物活性剂配制在药物组合物中一起施用。在其它实施方案中，sgc激活剂和第二药物活性剂在不同的药物组合物中先后施用。在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂可以合在一起进行组合治疗：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)由医生本人(或在医生的指导下)在给药前不久；(iii)在患者自身中，在顺序施用本发明的化合物和其它治疗剂期间。除了sgc活化剂之外，本发明的组合物任选地包含一种或多种赋形剂。通常用于药物组合物中的赋形剂包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂和抗氧化剂。其它赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、聚合物、润肤剂、ph调节剂和/或润滑剂。多种赋形剂中的任何一种可以用于本发明的组合物中，包括水、水和水混溶性溶剂的混合物，例如包含0.5至5％无毒的水可溶性聚合物的c1-c7链烷醇、植物油或矿物油，天然产物如藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶，淀粉衍生物如乙酸淀粉和羟丙基纤维素或淀粉，以及其它合成产品如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷，优选交联的聚丙烯酸和那些产物的混合物。赋形剂的浓度通常为sgc活化剂浓度的1至100,000倍。在优选的实施方案中，基于它们对sgc激活剂的惰性来选择赋形剂。相对于眼科制剂，合适的张力调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐等。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(尽管非离子表面活性剂是优选的)、rlm100、poe20鲸蜡基硬脂基醚如cs20和泊洛沙姆如f68。合适的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸盐、抗坏血酸盐、丁羟茴醚(bha)和丁羟甲苯(bht)。本文所述的组合物可以包含一种或多种防腐剂。这种防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、亚氯酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇，胍衍生物如聚六亚甲基双胍，聚合季铵化合物如onamerm和polyquaterium-1(来自alcon的)，过硼酸钠或山梨酸。在某些实施方案中，组合物可以自我保存，不需要防腐剂。在优选的组合物中，本发明的sgc活化剂将配制成用于在水溶液中以滴剂的形式局部施用于眼睛。术语“水性”通常表示含水组合物，其中组合物含有>50重量％，更优选>75重量％，特别是>90重量％的水。这些液滴可以从优选是无菌的单剂量安瓿输送，因此使组合物的抑菌组分不必要。或者，滴剂可以从多剂量瓶递送，所述多剂量瓶可优选包含在递送时从组合物中提取任何防腐剂的装置，这些装置是本领域已知的。在其它方面，本发明的组分可作为浓缩凝胶或类似载体递送到眼睛，或作为放置在眼睑下方的可溶解插入物递送到眼睛。在其它方面，本发明的组分可作为软膏、油包水和水包油乳液、溶液或悬浮液递送到眼睛。本发明的组合物，特别是局部组合物，优选等渗的或轻度低渗的，以抵抗由蒸发和/或疾病引起的眼泪的任何高张力。这可能需要张度剂使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到或接近210-320毫渗透摩尔/千克(mosm/kg)的水平。本发明的组合物通常具有在220-320mosm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度，并且优选具有在235-300mosm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度。眼用组合物通常配制为无菌水溶液。在某些实施方案中，本发明的sgc激活剂配制在包含一种或多种泪液替代物的组合物中。各种泪液替代物是本领域已知的，包括但不限于：单体多元醇，例如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇如聚乙二醇；纤维素酯如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；葡聚糖如葡聚糖70；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇；瓜尔胶如hp-瓜尔胶和其它瓜尔胶衍生物，以及卡波姆如卡波姆934p、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974p。本发明的某些组合物可以与隐形眼镜或其它眼科产品一起使用。在某些实施方案中，本文所述的组合物具有0.5-100cps，优选0.5-50cps，最优选1-20cps的粘度。这些粘度确保产品舒适，不会引起模糊，并且在制造、转移和填充操作期间容易加工。优选的组合物使用缓冲系统制备，所述缓冲系统将组合物的ph保持在约3至ph约8.0，优选5.5-7.5，最优选6.0-7.4。局部组合物(特别是局部眼用组合物)是优选的，其具有与将施用或分配组合物的组织相匹配的生理ph。提供以下实例来进一步说明所选择的本发明实施方案。局部眼制剂实例成分浓度(w/v％)sgc活化剂0.1％磷酸二氢钠0.2％氯化钠0.75％edta二钠0.01％聚山梨醇800.05％苯扎氯铵溶液0.01％羟丙基甲基纤维素0.5％游离形式或可药用盐形式的式i化合物显示有价值的药理学性质，例如sgc调节特性，如在下面部分中提供的体外和体内测试中所示，因此指示用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物。更具体地，游离形式或可药用盐形式的式i化合物激活适合用于治疗疾病的sgc。在一个优选的用途中，式i化合物适用于降低眼内压(iop)和治疗青光眼。本发明的化合物可以单独使用或与用于治疗青光眼的第二种治疗剂组合使用。该实施方案还提供治疗个体中的青光眼或降低眼内压的方法，所述方法包括单独或与第二种治疗剂组合施用式i化合物。在某些方面，该方法考虑将式i化合物在局部眼部施用于需要这种治疗的个体。在优选的方面，该方法包括施用式i化合物作为单一疗法。在某些其它方面，所述方法包括共同施用(伴随地或顺序地)式i化合物和pde-v抑制剂。本发明化合物还可用于治疗选自以下的适应证：肾病、泌尿系统疾病、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、再狭窄、卒中、心力衰竭、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、局部缺血/再灌注损伤、血栓栓塞性肺高血压、肺动脉高压、稳定和不稳定型心绞痛、血栓栓塞性疾病。此外，本发明的化合物具有治疗肾病、糖尿病、纤维化疾病(包括肝、肾和肺的那些)、泌尿系统疾病(包括膀胱过度活动症)、良性前列腺增生、勃起功能障碍、神经性疼痛和神经障碍(包括阿尔茨海默病和帕金森病)。用本发明的sgc激活剂治疗可进一步提供治疗炎性病症如银屑病、多发性硬化、关节炎、哮喘和慢性阻塞性肺病的益处。因此，作为另一个实施方案，本发明提供式(i)化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自可通过sgc激活而治疗的疾病。在优选的应用中，所述疾病选自上述列表，适当地为青光眼。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过sgc激活而治疗的疾病的方法，包括施用治疗可接受量的式(i)化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表，适当地为青光眼。由于本发明化合物的高全身清除率，本发明化合物、例如式(i)化合物的局部眼部施用后的全身暴露被最小化。高sgc激活和快速全身清除的组合使得这些化合物特别适合用于治疗青光眼。在一个特别优选的用途中，选自(+)-(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸和(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸的式(i)的化合物或其可药用盐适用于降低眼内压(iop)和治疗青光眼。在本发明的另一个方面，提供了治疗组合，其包括本发明的式i化合物和用于治疗青光眼的第二种治疗剂。在一些优选的组合中，式(i)化合物选自(+)-(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸和(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸或其可药用盐，可以单独使用或与用于治疗青光眼的第二种治疗剂组合使用。该方法包括单独施用上文列出的具体化合物之一或者与第二种治疗药物组合施用。在某些方面，该方法包括在需要此种治疗的个体中局部眼部施用上文列出的具体化合物之一。在优选的方面，该方法包括作为单一疗法施用这些具体化合物之一。在其它方面，该方法包括式i化合物与pde-v抑制剂组合施用(伴随地或相继地施用)。因此，作为另一个实施方案，本发明提供式(i)或其亚式化合物用于制备药物的用途。在优选地实施方案中，本发明提供了选自(+)-(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸、(+)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸和(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸的化合物在制备药物中的用途。在进一步的方面，所述药物用于治疗可通过sgc激活治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表，适当地为青光眼。对于全身性施用，对于个体为约50-70kg而言，本发明的施用的药物组合物或组合可以为约0.5到约1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体状况、疾病或疾病或其治疗的严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的每种活性成分的有效量。上述引用的剂量性质在有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器官、组织和制品的体外和体内试验中是可证明的。本发明的化合物可以以溶液形式，例如水溶液的形式，在体内以肠内、胃肠外、有利地在静脉内，例如作为混悬液或水溶液的形式施用。体外剂量可以在约10-3m和10-10m浓度之间的范围内。体内的治疗有效量可以取决于施用途径，在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间变化。根据本发明的化合物的活性可以通过以下体外和体内方法评估。以下实施例旨在说明本发明，而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下进行，通常在约15mmhg至100mmhg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法例如微量分析和波谱特征例如ms、ir、nmr确认。所使用的缩写是本领域中常规的。用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可商购或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过如以下实施例所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。除非另有说明，所有反应都在氮气或氩气下进行。使用钠灯的d线在meoh中测量旋光度。质子nmr(1hnmr)在氘代溶剂中进行。在本文公开的某些化合物中，一个或多个1h位移与残留的原始溶剂信号重叠；这些信号在下文提供的实验中没有报告。当本发明的化合物含有一个或多个溴原子时，报告多个母离子质量用于质谱数据。溴以79br:81br的约1:1的摩尔比存在。因此，具有单个溴原子的化合物将显示具有2amu差异的两个母体质量离子。在下文实验中较轻质量的离子以标记“(m(79br)+h)”报告和较重质量的离子以标记“(m(81br)+h)”报告。对于每种溴化化合物，下文可以报告所述质量离子的一种或两种。在适用的情况下为本发明的实施方案提供了绝对立体化学和/或旋光度/旋光性。本发明包括本文提供的化合物的所有立体化学形式。在提供绝对立体化学的情况下，所述评价是通过x射线衍射和/或化学相关进行的，和/或至少一个手性中心来自购买的商业对映体纯(>15:1对映体比率)的原料。在外消旋样品(包括中间体)的情况下，使用手性固定相经色谱分离对映体，并通过使用手性固定相的hplc/sfc保留时间和标记“对映体-1”或“对映体-2”、和/或通过表示偏振光的旋转(当该数据可用时)的特定的“+”或“-”符号来鉴定/区分。在非对映体样品(包括中间体)的情况下，通过色谱法使用手性或非手性固定相分离非对映异构体，并通过使用手性或非手性固定相的hplc保留时间和标记“非对映异构体-1”或“非对映体-2”来鉴定/区分。在一些情况下，实施例具有酸性官能团，因此在最终纯化过程中，样品可以含有所述游离酸连同标题化合物的钾盐和/或锂盐的未确定的混合物。存在的盐量的微小变化可以改变1hnmr谱中一些峰的所观察到的化学位移或强度。缩写ac乙酰基acn乙腈acoh乙酸app表观的aq.含水atm大气压联硼酸频那醇酯4,4,4',4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷boc叔丁氧基羰基boc-酸酐二碳酸二叔丁酯(boc)2o二碳酸二叔丁酯br.宽bsa牛血清白蛋白buoh丁醇calcd.计算值can硝酸铈铵cs2co3碳酸铯对甲基异丙基苯1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯d双峰dd双双峰dce1,2-二氯乙烷dcm二氯甲烷dea二乙胺dead偶氮二甲酸二乙酯diad偶氮二甲酸二异丙酯dibal-h二异丁基氢化铝dipean,n-二异丙基乙胺dmap4,4-二甲基氨基吡啶dme1,4-二甲氧基乙烷dmfn,n-二甲基甲酰胺戴斯-马丁过碘烷戴斯-马丁试剂；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(cas#87413-09-0)dmso二甲基亚砜edc·hcln-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐esi电喷雾离子化etoac,acoet乙酸乙酯et乙基etoh乙醇fcc快速柱色谱g克h小时hatu2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸甲铵盐hchplc条件hepes4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸hplc高效液相色谱ipa2-丙醇ir红外色谱l升lda二异丙基氨基锂m摩尔浓度mhz兆赫兹m多重峰m-cpba间-氯过氧苯甲酸me甲基mecn乙腈mei碘甲烷meoh甲醇mg毫克mm毫摩尔浓度mm毫米min分钟ml毫升mmol毫摩尔mp熔点ms质谱mscl甲磺酰氯msoh甲磺酸mtbe甲基叔丁基醚m/z质荷比n当量nabh4硼氢化钠nabh3cn氰基硼氢化钠na(aco)3bh三乙酰氧基硼氢化钠nh4cl氯化铵nmr核磁共振pbs磷酸盐缓冲盐水pd/c钯/碳pd(dppf)cl21,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物pd(pph3)4四(三苯基膦)钯(0)ph苯基ppm百万分之pybop苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐溴三吡咯烷子基-1-基鏻六氟磷酸盐qs适量/足量rac外消旋rp反相rt室温s单峰sat.饱和的sfc超临界流体色谱t三重峰tr保留时间tbaf四正丁基氟化铵tbscl叔丁基二甲基氯硅烷tea,et3n三乙胺tert-叔tf三氟甲磺酰基tfa三氟乙酸tf2o三氟三氟甲磺酸酐thf四氢呋喃tlc薄层色谱tms三甲基硅烷基tmsotf三氟甲磺酸三甲基硅酯ts对甲苯磺酰基tsdpenn-(2-氨基-1,2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺tsoh对甲苯磺酸uplc超高效液相色谱v/v体积/体积w/v重量/体积w/w重量/重量中间体1。中间体1-1。1-(3-溴苯基)-5-羟基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将(3-溴苯基)肼盐酸盐(8.0g，35.8mmol)、2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(cas#87-13-8；8.0ml，40.0mmol)和k2co3(10.0g，72.4mmol)在h2o(120.0ml)中的混合物在100℃搅拌1h。将etoh(40ml)加入该反应混合物中，并将该混合物在100℃再搅拌1h。将该反应混合物冷却至0℃，并用2nhcl水溶液将ph调节至<2。将得到的混合物搅拌0.5h。通过过滤收集得到的固体，并在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z311.1(m(79br)+h)。中间体1-2。1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃历经0.5h将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0m溶液，在et2o中；30.0ml，60.0mmol)滴加至中间体1-1(14.0g，35.5mmol)在甲苯(300ml)和meoh(75.0ml)中的混悬液中。然后将该混合物在0℃搅拌5h，随后用acoh(30.0ml，524.0mmol)淬灭。将该混合物再搅拌0.5h。然后将该混合物用etoac稀释，并将有机层用5％nahco3水溶液、h2o和盐水连续洗涤。将有机层经na2so4干燥，并经硅胶塞过滤，将滤饼用etoac冲洗。将滤液浓缩，并将得到的残余物经fcc纯化(0-7％在庚烷中的丙酮)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z325.1(m(79br)+h)。中间体1。5-甲氧基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(0.504g，0.617mmol)加入中间体1-2(2.00g，6.17mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.723g，6.79mmol)和koac(1.212g，12.35mmol)在二噁烷(40ml)中的混悬液中，并将该反应混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，并加入将该混合物浓缩，并将残余物经fcc纯化(25-30％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z373.2(m+h)。中间体2。中间体2-1。(5-溴-2-甲氧基苯基)肼将亚硝酸钠(1.78g，25.87mmol)在水(5ml)中的溶液缓慢加入5-溴-2-甲氧基苯胺(5.0g，24.87mmol)在6nhcl水溶液(13ml)中的冷却的(-10℃)混悬液中，以保持内部温度低于0℃。将该混合物在0℃再搅拌20min，然后缓慢加入氯化亚锡二水合物(14.1g，72.1mmol)在浓hcl水溶液(25ml)中的溶液。将该反应混合物在0℃再搅拌1.5h。将该反应混合物的ph用饱和的nahco3水溶液小心地调节至～8。将该混合物用etoac萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过用戊烷研磨纯化，得到标题化合物。ms(esi+)m/z217.0(m(79br)+h)。中间体2-2。1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如中间体1-1中所述从中间体2-1制备标题化合物。ms(esi+)m/z341.0(m(79br)+h)。中间体2。1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如中间体1-2中所述从中间体2-2制备标题化合物。ms(esi+)m/z357.0(m(81br)+h)。中间体3。中间体3-1。(5-溴-2-甲基苯基)肼在0℃将亚硝酸钠(2.04g，29.57mmol)在水(15ml)中的溶液滴加至5-溴-2-甲基苯胺(5.0g，26.88mmol)在浓hcl水溶液(20ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后将在浓hcl水溶液(20ml)中的氯化亚锡一水合物(18.19g，80.64mmol)滴加至该反应混合物中。将该反应混合物在0℃再搅拌1h。将该反应混合物用50％naoh水溶液缓慢碱化，并将得到的混合物用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z201.1(m(79br)+h)。中间体3-2。1-(5-溴-2-甲基苯基)-5-羟基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如中间体1-1中所述从中间体3-1制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.8(bs,1h),7.81(bs,1h),7.61(q,1h,j＝8.4,2.4hz),7.51(d,1h,j＝2.4hz),7.37(d,1h,j＝8.4hz),4.22(q,2h,j＝14.4,6.8hz),2.04(s,3h),1.27(t,3h,j＝6.8hz)。中间体3。1-(5-溴-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如中间体1-2中所述从中间体3-2制备标题化合物。ms(esi+)m/z341.1(m(81br)+h)。中间体4。中间体4-1。5-氨基-1-(3-溴苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将(3-溴苯基)肼.hcl(5.00g，22.37mmol)在acoh(75ml)和水(25ml)中的溶液加入中2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(cas#94-05-3；3.78g，22.37mmol)，并将得到的反应混合物在100℃搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和的nahco3水溶液碱化，导致形成固体。通过过滤收集固体，并在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z310.0(m(79br)+h)。中间体4。1-(3-溴苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将中间体4-1(500mg，1.62mmol)加入nah(55％w/w，在矿物油中；63mg，1.46mmol)在dmf(10ml)中的混悬液中，并将该反应混合物在室温搅拌30min。将碘甲烷(206mg，1.46mmol)加入该反应混合物中，并将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物用水淬灭，并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(5％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z326.1(m(81br)+h)。中间体5。中间体5-1。4-(2-乙基-4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向4-氯-3-乙基苯酚(3g，19.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(cas#286961-14-6、7.70g，24.90mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)甲基-叔丁基醚加合物(cas#1028206-58-7、0.644g，0.958mmol)在dmf(96ml)中的混合物中加入2m磷酸钾水溶液(28.7ml，57.5mmol)。将该混合物在110℃搅拌1h，然后冷却至室温。将该反应混合物在etoac和h2o之间分配。然后将有机层分离，并经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-40％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z248.2(m-tbu+2h)。中间体5。4-(2-乙基-4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将中间体5-1(5.4g，17.80mmol)和10％pd/c(1.894g)在meoh(250ml)中的混合物在h2气氛下在室温搅拌1h。然后将该反应混合物经塞过滤，将其用meoh洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi-)m/z304.1(m-h)。中间体6。中间体6-1。4-(4-氨基-2-乙基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向4-溴-3-乙基苯胺(5g，24.99mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(9.66g，31.2mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(1.02g，1.25mmol)在dmf(100ml)中的混合物中加入2m磷酸钾水溶液(37.5ml，75.0mmol)。然后将该混合物在110℃搅拌50分钟，冷却至室温，并用etoac稀释。然后将有机层与水层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-40％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z303.1(m+h)。中间体6。4-(4-氨基-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向中间体6-1(8.34g，27.6mmol)在meoh(276ml)中的溶液中加入10％pd/c(2.93g)。然后将该混合物在h2气氛下搅拌2小时。将该反应混合物经过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z249.3(m-tbu+2h)。中间体7。中间体7-1。4-(2-乙基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯(cas#1008769-90-1,1.4g，5.76mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(2.32g，7.49mmol)在dmf(20ml)中的混合物中加入2.0m磷酸钾水溶液(8.64ml，17.28mmol)，随后加入pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(260mg，0.317mmol)。将该混合物在110℃搅拌2h，然后冷却至室温。将该反应混合物经塞过滤。将滤液用etoac稀释，并将得到的各层分离。将有机层用h2o洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-50％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(s,1h)7.81(dd,j＝7.96,1.52hz,1h)7.12(d,j＝7.96hz,1h)5.57(br.s.,1h)4.04(br.s.,2h)3.91(s,3h)3.63(t,j＝5.49hz,2h)2.65(q,j＝7.58hz,2h)2.34(br.s.,2h)1.51(s,9h)1.22(t,j＝7.58hz,3h)。中间体7-2。4-(2-乙基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将中间体7-1(1.75g，5.07mmol)和10％pd/c(175mg)在etoh(200ml)中的混合物在h2气氛下在室温搅拌2h。然后将该反应混合物经塞过滤，然后将其用etoh洗涤。然后将滤液浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.81-7.88(m,2h)7.23-7.26(m,1h)4.27(br.s.,2h)3.90(s,3h)2.88-2.99(m,1h)2.82(t,j＝11.75hz,2h)2.73(q,j＝7.49hz,2h)1.59-1.78(m,4h)1.49(s,9h)1.23-1.27(t,j＝8.0hz,3h)。中间体7-3。4-(2-乙基-4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向中间体7-2(1.3g，3.74mmol)在thf(16ml)中的溶液中滴加1.0m氢化铝锂在thf中的溶液(4.5ml，4.5mmol)。然后将该混合物在0℃搅拌1h。将该反应混合物用0.5nnaoh水溶液淬灭，然后在h2o和etoac之间分配。然后将该混合物经塞过滤。然后将有机相分离，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(0-50％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98-7.19(m,3h)5.02(t,j＝5.68hz,1h)4.41(d,j＝5.68hz,2h)4.07(d,j＝12.00hz,2h)2.77-2.96(m,3h)2.64(q,j＝7.49hz,2h)1.58-1.68(m,2h)1.45-1.55(m,2h)1.37-1.44(m,9h)1.15(t,j＝7.52hz,3h)。中间体7.4-(2-乙基-4-甲酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将戴斯-马丁过碘烷(6.25g，14.74mmol)一次性加入的中间体7-3(4.28g，13.40mmol)在dcm(67.0ml)与水(0.24ml，13.40mmol)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌90min。将该反应混合物在水、1nnaoh水溶液和dcm之间分配。使混合物通过相分离器，浓缩有机层。将残余物经fcc纯化(0-25％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.96(s,1h),7.75-7.63(m,2h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),4.29(d,j＝13.3hz,2h),3.02-2.90(m,1h),2.89-2.72(m,4h),1.77-1.64(m,4h),1.50(s,9h),1.30-1.24(m,3h)。中间体8。中间体8-1。2-氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁基酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(849mg，1.04mmol)加入3-溴-2-氯吡啶(4.0g，20.8mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(6.43g，20.8mmol)和na2co3(4.41g，41.6mmol)在二噁烷(150ml)和水(30ml)中的溶液中。将该混合物在110℃在氮气气氛下搅拌6h。将该混合物冷却至室温，并经过滤。将滤液的有机层分离，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-50％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z295.3(m+h)。中间体8-2。2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁基酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(1.17g，1.43mmol)加入中间体8-1(6.25g，19.1mmol)和k2co3(7.91g，57.2mmol)在thf(200ml)中的溶液中。通过用n2气体喷射1min使该混合物脱气，然后加入二乙基锌(15％w/w，在甲苯中，51.5ml，57.2mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，然后加热至50℃再持续3h。将该反应混合物冷却至0℃，然后用饱和的nh4cl水溶液和水淬灭。将该混合物经过滤，并将滤液用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(0-50％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z289.1(m+h)。中间体8。1'-(叔丁氧基羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]1-氧化物在0℃在10分钟内将m-cpba(3400mg，15.16mmol)一次性加入中间体8-2(3700mg，14.43mmol)在氯仿(100ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌2h。将该反应混合物用饱和的na2s2o3水溶液淬灭，并将该混合物用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和的nahco3水溶液和盐水连续洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z305.1(m+h)。中间体9。7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-胺盐酸盐将nabh3cn(145mg，2.31mmol)加入7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(cas#125114-77-4；406mg，1.92mmol)和nh4oac(2224mg，28.9mmol)在etoh(4.8ml)中的溶液中。在微波辐射下将该混合物加热至130℃达2min。将该反应混合物冷却至室温，倾入50ml1nnaoh水溶液中，并将该混合物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在乙醚中浆化，向该混合物中加入hcl(1m在乙醚中；2.9ml，2.89mmol)。过滤收集所得白色固体，并在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.51-7.47(m,1h),7.39-7.35(m,1h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),4.89-4.85(m,1h),3.36-3.31(m,1h),3.14-3.04(m,1h),2.65-2.54(m,1h),2.25-2.17(m,1h)。中间体10。(-)-(r)-7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇在室温将三乙胺(1.45ml，10.42mmol)滴加至甲酸(1.018ml，26.5mmol)中。通过控制加入速率将反应混合物的温度保持在45℃。加完后，将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并搅拌30分钟。然后将混合物温热至室温，并搅拌1小时。向该溶液加入dmf(7ml)，然后加入7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(4g，18.95mmol)和rucl[(r,r)-tsdpen](对甲基异丙基苯)(cas#192139-92-7；0.013g，0.021mmol)。将该反应混合物在室温搅拌40h，随后加热至60℃再保持24h。将该反应混合物冷却至室温，并在etoac和半包和盐水之间分配。将各层分离，并将水层用etoac萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物吸附至二氧化硅，并经fcc纯化(100％dcm)，得到(-)-(r)-7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(>98％e.e.)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.41–7.33(m,1h),7.25–7.20(m,1h),7.15(t,j＝7.6hz,1h),5.41–5.34(m,1h),3.30–3.17(m,1h),2.97–2.84(m,1h),2.51–2.35(m,1h),2.20–2.09(m,1h)。通过x射线单晶衍射证实(-)-r-7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇的绝对立体化学。使用od-h、10％在co2中的ipa，通过手性sfc测定7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇的对映体过量；(-)-(r)-7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(tr＝4.87min)和(+)-(s)-7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(tr＝5.58min)。中间体11。中间体11-1。(7-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)三苯基溴化鏻将7-甲氧基茚满-1-醇(cas#34985-44-9；0.86g，5.23mmol)和三苯基膦氢溴酸盐(1.85g，5.23mmol)在甲苯(10.5ml)中的混合物在90℃搅拌16h，然后冷却至室温。倾析出得到非均相混合物中的溶剂，然后将乙醚加入残余物中，然后将其在室温搅拌0.5h。通过过滤收集得到的固体，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z409.3(m+)。中间体11-2。4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-亚基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室温将叔丁醇钾(1minthf；4.7ml，4.7mmol)滴加至中间体11-1(2.08g，4.25mmol)在etoh(20.5ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌30min，随后滴加在thf(20.5ml)中的中间体7(1.35g，4.25mmol)，并将该反应混合物加热至68℃达17小时。然后将该反应混合物在dcm、水和饱和的nh4cl水溶液之间分配，然后通过相分离器。将有机层浓缩，并将残余物经fcc纯化(0-40％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z392.2(m-tbu+2h)。中间体11-3。4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将10％pd/c(0.172g)加入中间体11-2(1.45g，3.24mmol)在etoh(27.0ml)和etoac(5.40ml)中的溶液中，并将非均相反应混合物在h2气氛下搅拌3h。将和饱和的nh4cl水溶液(0.05ml)加入该反应混合物中。将该混合物经celite过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z394.3(m-tbu+2h)。中间体11-4。3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-醇在-78℃将三溴化硼(1mindcm；9.67ml，9.67mmol)滴加至中间体11-3(1.45g，3.22mmol)在dcm(32ml)中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌60min，随后将该混合物在饱和的nahco3水溶液和dcm之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后通过相分离器。将滤液浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z336.3(m+h)。中间体11-5。4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃将三乙胺(0.71ml，5.10mmol)滴加至中间体11-4(1.14g，3.40mmol)和boc-酸酐(0.89g，4.08mmol)在thf(17ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30min。将该混合物用水、随后用饱和的nahco3水溶液淬灭。将该混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用5％nahco3水溶液和盐水依次洗涤。然后将有机层通过相分离器，并浓缩。将残余物经fcc纯化(0-20％etoac/庚烷)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z380.2(m-tbu+2h)。中间体11-6。(r)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(s)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯通过手性hplc使用ia柱、85:15(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[90:10])洗脱实现4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯对映体拆分，得到(s)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(tr＝4.60min)和(r)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(tr＝6.69min)。中间体11-6的绝对立体化学是基于将中间体11-6到实施例1a之间的合成步骤中非差向异构化茚满立体中心来确定的。通过x射线单晶衍射测定实施例1a的绝对立体化学。中间体11a。(r)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃将三氟三氟甲磺酸酐(0.52ml，3.09mmol)滴加至(r)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体11-6,tr＝6.69min；0.96g，2.204mmol)和吡啶(0.535ml，6.61mmol)在dcm(15ml)中的溶液中，并将该反应混合物搅拌15min。将该反应混合物在1nhcl水溶液和dcm之间分配，并将有机层用饱和的nahco3水溶液洗涤。然后将有机层经相分离器过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z568.4(m+h)。中间体11b。(s)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将(s)-4-(2-乙基-4-((7-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体11-6；tr＝4.60min)在制备中间体11a所述的反应条件下处理，得到标题化合物。ms数据与中间体11a基本相同。中间体12。中间体12-1。4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将含有7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(3.0g，14.29mmol)、中间体6(4.78g，15.72mmol)和p-tsoh.h2o(0.36g，1.85mmol)在甲苯(150ml)和dma(40ml)中的溶液的装有dean-stark分离器的烧瓶在回流下搅拌24h促进共沸除去水。然后将该反应混合物冷却至0℃，并加入acoh(3ml)，随后加入nabh3cn(2.20g，35.72mmol)。将该反应混合物温至室温达3h，随后冷却回0℃。通过加入饱和的nahco3水溶液使混合物呈碱性。然后将该混合物用etoac萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(10％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z501.2(m(81br)+h)。中间体12-2。7-溴-n-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-胺在室温将三氟乙酸(1.54ml，20.06mmol)滴加至中间体12-1(500mg，1.00mmol)在dcm(10ml)中的溶液中，并将该反应混合物搅拌1.5h。将该反应混合物浓缩，并将残余物在饱和的nahco3水溶液和etoac之间分配。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z399.1(m(79br)+h)。中间体12。(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮在室温将dipea(0.54ml，3.00mmol)加入中间体12-2(399mg，1.00mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，并将该混合物搅拌10min。加入环丙烷甲酸(86mg，1.00mmol)，随后加入hatu(571mg，1.5mmol)，并将该混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物用水稀释，并通过过滤收集得到的固体。将固体在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z467.2(m(79br)+h)。中间体13。中间体13-1。(s)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃将三-正丁基膦(1.05ml，4.25mmol)加入(-)-(r)-7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(中间体10；300mg，1.42mmol)和中间体5(453mg，1.49mmol)在thf(15ml)中的溶液中，随后加入diad(0.83ml，4.25mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h，随后减压浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(5％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z400.1(m(79br)-boc+2h)。中间体13-2。(s)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶在0℃将tmsotf(0.69g，3.09mmol)加入(s)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体13-1；770mg，1.54mmol)和dipea(1.6ml，9.25mmol)在dcm(15ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌2h，随后用meoh(0.5ml)淬灭。将该混合物减压浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z402.1(m(81br)+h)。中间体13。(s)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮在室温将edc.hcl(504mg，2.63mmol)和dipea(1.2ml，7.01mmol)加入(s)-4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶(中间体13-2；700mg，1.75mmol)和环丙烷甲酸(166mg，1.93mmol)在dcm(15ml)中的混合物中，随后加入hobt(402mg，2.63mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h，然后在水和dcm之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(30％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z470.2(m(81br)+h)。中间体14.6-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁基酯将(cas#132705-51-2；14.72g，31.58mmol)加入中间体9(6.00g，24.29mmol)、中间体8(4.064g，13.36mmol)和dipea(21.2ml，121.5mmol)在dcm(200ml)中的溶液中。将该混合物在45℃搅拌84h，然后用dcm稀释。将有机层用1n柠檬酸水溶液、饱和的nahco3水溶液和盐水连续洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(4-10％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z498.2(m(79br)+h)。中间体15。中间体15-1。(r)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将(r)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体11a,600mg，1.06mmol),中间体1(433mg，1.16mmol),和na2co3(224mg，2.12mmol)在二噁烷(20ml)和水(5ml)中的溶液通过用氮气喷射5分钟脱气。然后加入pd(pph3)4，并将该混合物加热至100℃达3h。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(20-25％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z664.4(m+h)。中间体15a。(r)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将tfa(0.35ml，4.52mmol)加入中间体15-1(150mg，0.23mmol)在dcm中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z564.3(m+h)。中间体15b。(s)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从(s)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体11b)和中间体1如制备中间体15a所述制备标题化合物。其分析数据与中间体15a的分析数据基本相同。中间体16。中间体16-1。4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(0.196g，0.24mmol)加入中间体1-2(1.32g，4.01mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.12g，4.41mmol)和koac(0.591g，6.02mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物中，并将该反应混合物加热至100℃达2h。将该反应混合物冷却至室温，并加入中间体12-1(1.00g，2.01mmol)，随后加入2mk3po4水溶液(6.0ml，12.03mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(0.327g，0.40mmol)。然后将该反应混合物加热至100℃再保持2h。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在etoac和水之间分配。然后将将分离的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(20％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z665.4(m+h)。中间体16。1-(3-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将tfa(2.0ml，26.52mmol)滴加至中间体16-1(920mg，1.33mmol)在dcm(20ml)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌1.5h。将该反应混合物浓缩，并将残余物在饱和的nahco3水溶液和etoac之间分配。将水层用etoac萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z565.4(m+h)。中间体17。使用所示的起始原料，使用与制备中间体16所述类似的方法合成以下化合物。中间体18。中间体18-1。6-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁基酯将中间体1(538mg，1.45mmol)、中间体14(600mg，1.21mmol)和na2co3(256mg，2.41mmol)在二噁烷(30ml)和水(5ml)中的混合物用n2气喷射5min脱气。将pd(pph3)4(139mg，0.12mmol)加入该混合物中，并将该反应混合物加热至90℃达6h。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(10％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z664.4(m+h)。中间体18。1-(3-(3-((2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将tfa(0.83ml，10.85mmol)加入中间体18-1(360mg，0.54mmol)在dcm(20ml)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z564.3(m+h)。中间体19。中间体19-1。(s)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯如对中间体16-1所述从中间体1-2和中间体13-1起始制备标题化合物。ms(esi+)m/z666.3(m+h)。中间体19。(s)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃将dipea(0.36ml，0.21mmol)和tmsotf(0.13ml，0.69mmol)依次加入中间体19-1(230mg，0.345mmol)在dcm(10ml)中的溶液中，并将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物用meoh淬灭，并减压浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z566.3(m+h)。中间体20.(r)-4-(2-乙基-4-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将二噁烷(6ml)加入中装有(r)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体11a；800mg，1.41mmol)、koac(400mg，4.08mmol)、联硼酸频哪醇酯(800mg，3.15mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(180mg，0.22mmol)的烧瓶中，并将该反应混合物加热至105℃达12h。然后将该反应混合物冷却至室温，并用dcm稀释。将该混合物过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-25％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z490.4(m-tbu+2h)。中间体21。中间体21-1。1-(6-溴吡啶-2-基)-5-羟基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将2-溴-6-肼基吡啶(8g，42.5mmol)、2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(10ml，49.9mmol)和k2co3(7g，50.6mmol)在h2o(80ml)和etoh(40ml)中的混合物在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温，并倾至冰和10％khso4水溶液(计算值1:1混合物)中，将该混合物的ph调节至<2。通过过滤收集得到的固体，并在真空下在60℃干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z314.1(m(81br)+h)。中间体21。1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃历经5min将tms-重氮甲烷(2minet2o；15ml，30.0mmol)滴加至中间体21-1(6g，19.22mmol)在甲苯(200ml)和meoh(50ml)中的混悬液中。将该反应混合物搅拌20min，随后用acoh(10ml，175mmol)淬灭。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后用etoac稀释。将有机层用5％nahco3水溶液、h2o和盐水连续洗涤。将有机层经na2so4干燥，经硅胶塞过滤，并塞塞用etoac洗涤。将滤液浓缩，并将得到的残余物经fcc纯化(在庚烷中的10-100％丙酮)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z328.1(m(81br)+h)。中间体22。5-氨基-1-(6-溴吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.90g，5.35mmol)加入2-溴-6-肼基吡啶(1.00g，5.35mmol)在acoh(15ml)和水(5ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至100℃达16h。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和的nahco3水溶液调至碱性。通过过滤收集得到的固体，并在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z311.0(m(79br)+h)。中间体23。中间体23-1。(r)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(27.2mg，0.03mmol)加入中间体21(202mg，0.62mmol)、(r)-4-(2-乙基-4-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体20；260mg，0.48mmol)和2mk3po4水溶液(0.72ml，1.43mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物中，并将该反应混合物加热至100℃达1h。将该反应混合物冷却至室温，并在etoac和水之间分配。将水层用etoac萃取，并将合并的有机层浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-20％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z665.6(m+h)。中间体23。(r)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将(r)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体23-1；0.283g，0.425mmol)在4m在二噁烷溶液中的hcl(1.25ml)中的溶液在室温搅拌4h。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z565.5(m+h)。中间体24。中间体24-1.(s)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将中间体21(200mg，0.615mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液加入含联硼酸频哪醇酯(171mg，0.676mmol)、pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(50mg，0.061mmol)和koac(90mg，0.92mmol)的烧瓶中，并将该反应混合物加热至100℃达2h。将该反应混合物冷却回室温，并加入中间体13-1(215mg，0.43mmol)、k3po4(391mg，1.84mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(50mg，0.061mmol)在1:1二噁烷:水(10ml)中的混合物。将该反应混合物加热至100℃达1h。将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经fcc纯化(20-25％etoac/己烷)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z667.4(m+h)。中间体24.(s)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体24-1起始，并以与中间体13-2所述的类似的方式除去boc保护基团来合成标题化合物。ms(esi+)m/z567.3(m+h)。中间体25。1-(6-(3-((2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过如中间体24-1中所述的类似的方法、从中间体21和中间体14起始、随后使用如中间体15a中所述的类似的方法进行boc脱保护来合成标题化合物。ms(esi+)m/z565.3(m+h)。中间体26。中间体26-1.5-氨基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将中间体4-1(300mg，0.97mmol)在thf(10ml)中的溶液加入联硼酸频哪醇酯(492mg，1.94mmol)、pd(dppf)cl2·ch2cl2(158mg，0.19mmol)和koac(190mg，1.94mmol)中。将该反应混合物加热至80℃达16h，然后冷却至室温。将加入该反应混合物中，并将该混合物过滤，并将滤液浓缩。无需进一步纯化地使用粗制的残余物。ms(esi+)m/z358.2(m+h)。中间体26-2.(r)-4-(4-((7-(3-(5-氨基-4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将中间体11a(200mg，0.35mmol)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液加入中间体26-1(151mg，0.35mmol)和na2co3(74mg，0.70mmol)中，并用氮气将得到的混合物喷射5min。将pd(ph3)4(40mg，0.035mmol)加入该反应混合物中，并将该反应混合物加热至90℃达3h。将该反应混合物浓缩，并将残余物经fcc纯化(10-15％etoac/己烷)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z649.4(m+h)。中间体26.(r)-5-氨基-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如对中间体15a所述从中间体26-2起始制备标题化合物。ms(esi+)m/z549.3(m+h)。中间体27。中间体27-1.5-(甲基氨基)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如中间体26-1中所述用中间体4起始来制备标题化合物。ms(esi+)m/z372.2(m+h)。中间体27.(r)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯使用如对中间体26-2所述的类似的方法用中间体27-1和中间体11a起始来制备标题化合物。ms(esi+)m/z663.4(m+h)。中间体28。中间体28-1.(r)-4-(4-((7-(6-(5-氨基-4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将中间体22(300mg，0.97mmol)、联硼酸频哪醇酯(490mg，1.94mmol)、koac(190mg，1.94mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(158mg，0.19mmol)在thf(20ml)中的溶液加热至80℃达3h。将该反应混合物冷却至室温，经celite过滤，并浓缩。将残余物再溶于二噁烷(10ml)和水(1ml)中，并将中间体11a(300mg，0.53mmol)和na2co3(112mg，1.06mmol)加入该反应混合物中，将该混合物用氮气喷射5min。然后将pd(pph3)4(61mg，0.05mmol)加入该反应混合物中，并将该反应混合物加热至100℃达4h。将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经fcc纯化(10-15％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z650.4(m+h)。中间体28.(r)-5-氨基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯使用如中间体15a所述类似的方法用中间体28-1起始来制备标题化合物。ms(esi+)m/z540.4(m+h)。中间体29。中间体29-1.2-乙基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶将中间体8-2(7.5g，26.02mmol)在4m在二噁烷中的hcl(75ml)中的溶液在室温搅拌1.5h。将该反应混合物浓缩，并将残余物用饱和的nahco3水溶液处理。将该混合物用etoac萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。msesi+m/z189.2(m+h)。中间体29-2.环丙基(2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-基)甲酮在室温将三乙胺(11.12ml，79.73mmol)加入中间体29-1(5.0g，26.6mmol)在dcm(50ml)中的溶液中，并将该混合物搅拌10min。将环丙基碳酰氯(3.32g，31.9mmol)加入该反应混合物中，并将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物用饱和的nahco3水溶液淬灭，并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z257.2(m+h)。中间体29-3.1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]1-氧化物如对中间体8所述从中间体29-2起始制备标题化合物。ms(esi+)m/z273.2(m+h)。中间体29.(6-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基)-2-乙基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-基)(环丙基)甲酮使用对中间体14所述的类似方法、用中间体29-3和中间体9起始来制备标题化合物。ms(esi+)m/z466.0(m+h)。实施例1。实施例1-1.(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将环丙烷甲酸(21mg，0.24mmol)、hatu(126mg，0.33mmol)和dipea(0.39ml，2.21mmol)依次加入中间体15a((r)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.22mmol)在dmf(7ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用水(100ml)稀释，导致形成沉淀。过滤收集固体，并在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。ms(esi+)m/z632.4(m+h)。实施例1a。(+)-(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸将lioh·h2o(36mg，0.87mmol)加入实施例1-1((r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；110mg，0.17mmol)在thf:meoh:水(1:1:1；15ml)的混合溶剂体系中的溶液中，并将该混合物加热至70℃达4h。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将得到的残余物溶于中水，用柠檬酸使混合物呈酸性，得到固体沉淀。通过过滤收集固体，并在真空下干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.94(s,1h),7.74(s,1h),7.57-7.69(m,2h),7.48-7.53(m,1h),7.18-7.29(m,2h),7.15(d,j＝7.2hz,1h),6.94(d,j＝7.8hz,1h),6.66(brd,j＝8.2hz,1h),6.57(s,1h),4.63(brd,j＝12.6hz,1h),4.44(brd,j＝12.2hz,1h),4.10(s,3h),3.79-3.87(m,1h),3.20-3.27(m,1h),2.95-3.06(m,1h),2.80-2.93(m,2h),2.67-2.78(m,1h),2.56(q,j＝7.5hz,2h),2.42(dd,j＝3.7,13.3hz,1h),2.20(dd,j＝9.7,13.3hz,1h),2.04-2.13(m,1h),1.88-2.03(m,2h),1.44-1.83(m,4h),1.08(t,j＝7.5hz,3h),0.76-0.95(m,4h)。hrms计算值c38h42n3o4(m+h)+604.3175，实测值604.3170。基于使用x射线单晶衍射的三维结构测定，确定实施例1a的绝对立体化学为r。实施例1b。(-)-(s)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸从中间体15b((s)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯)和环丙烷甲酸以类似于制备实施例1a所述的方式来制备标题化合物。nmr和hrms数据与实施例1a基本相同。实施例2。实施例2-1。1-(3-((r)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将l-(+)-乳酸(22mg，0.24mmol)、hatu(126mg，0.33mmol)和dipea(0.39ml，2.21mmol)依次加入中间体15a((r)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；150mg，0.22mmol)在dmf(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用水稀释，并用et2o萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(1-2％在dcm中的etoh)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z636.3(m+h)。实施例2a。(+)-1-(3-((r)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸将lioh·h2o(33mg，0.55mmol)加入实施例2-1(1-(3-((r)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；70mg，0.11mmol)在thf:meoh:水(1:1:1；10ml)的混合溶剂体系中的溶液中，并将该反应混合物加热至60℃达3h。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于中水，用柠檬酸使混合物呈酸性，然后用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将该残余物经fcc纯化(5-10％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.94(s,1h),7.73-7.76(m,1h),7.59-7.68(m,2h),7.47-7.54(m,1h),7.18-7.28(m,2h),7.13-7.17(m,1h),6.93(d,j＝8.0hz,1h),6.61-6.70(m,1h),6.57(d,j＝1.6hz,1h),4.55-4.69(m,2h),4.06-4.15(m,4h),3.78-3.88(m,1h),3.15-3.25(m,1h),2.94-3.04(m,1h),2.81-2.90(m,2h),2.69-2.79(m,1h),2.55(q,j＝7.5hz,2h),2.37-2.46(m,1h),2.16-2.24(m,1h),2.05-2.15(m,1h),1.86-1.96(m,1h),1.51-1.78(m,4h),1.30-1.37(m,3h),1.08(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c37h42n3o5(m+h)+608.3124，实测值608.3148。实施例2b。(-)-1-(3-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸从中间体15b((s)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯)和l-(+)-乳酸使用与为制备实施例2a所述的类似的方法来制备标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.94(s,1h),7.72-7.76(m,1h),7.59-7.69(m,2h),7.49-7.54(m,1h),7.18-7.29(m,2h),7.15(d,j＝7.0hz,1h),6.93(d,j＝8.0hz,1h),6.65(dd,j＝1.8,8.0hz,1h),6.57(brs,1h),4.54-4.68(m,2h),4.04-4.16(m,4h),3.79-3.88(m,1h),3.15-3.23(m,1h),2.93-3.05(m,1h),2.81-2.90(m,2h),2.69-2.81(m,1h),2.55(q,j＝7.5hz,2h),2.37-2.46(m,1h),2.03-2.26(m,2h),1.88-1.97(m,1h),1.48-1.79(m,4h),1.29-1.40(m,3h),1.08(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c37h42n3o5(m+h)+608.3124，实测值608.3126。实施例3。实施例3-1。1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将环丙烷甲酸(142mg，1.66mmol)、hatu(788mg，2.07mmol)和dipea(1.2ml，6.91mmol)依次加入中间体16(780mg，1.38mmol)在dmf(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌16h。然后将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(20％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z633.4(m+h)。实施例3-2。(r)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(s)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用30:70(0.1％在正己烷中的dea):(etoh)等浓度洗脱完成1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(r)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.09min)和(s)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝12.92min)。实施例3-2中制备的两种对映体的绝对立体化学，是基于在该分离和实施例3a之间的合成步骤中茚满立体异构中心没有差向异构化而测定的。通过x射线单晶衍射测定实施例3a的绝对立体化学。实施例3a。(+)-(s)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸将lioh·h2o(146mg，3.47mmol)加入((s)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，tr＝12.92min；220mg，0.375mmol)在thf(5ml)、meoh(2ml)和水(2ml)的混合溶剂体系中的溶液中。将该反应混合物加热至70℃达2h，随后减压浓缩。将残余物溶于水(10ml)中，并用1nhcl水溶液酸化，形成固体沉淀。将固体通过过滤分离，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.77-7.90(m,2h),7.53(br.s.,1h),7.42-7.50(m,2h),7.32-7.42(m,2h),7.28(d,j＝7.21hz,1h),6.77-6.89(m,1h),6.27-6.40(m,2h),5.01(br.s.,1h),4.57-4.68(m,1h),4.38-4.50(m,1h),3.92(br.s.,3h),3.18-3.28(m,2h),2.85-2.99(m,2h),2.66-2.77(m,1h),2.45-2.61(m,2h),2.29(br.s.,1h),2.17(br.s,1h),1.95-2.04(m,1h),1.42-1.81(m,4h),1.10(t,j＝7.52hz,3h),0.76-0.95(m,4h)。hrms计算值c37h41n4o4(m+h)+605.3128，实测值605.3120。实施例3a的绝对立体化学通过x射线单晶衍射测定。实施例3b。(-)-(r)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例3a所述皂化((r)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙基,tr＝5.09min)，得到标题化合物。nmr和hrms数据与实施例3a基本相同。实施例4。实施例4-1。1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体16和l-(+)-乳酸使用与实施例2-1中所述的类似的方法制备标题化合物。将残余物经fcc纯化(60％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z637.4(m+h)。实施例4-2。(非对映异构体-1)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(非对映异构体-2)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用50:50(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[90:10])等浓度洗脱完成1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体的拆分，得到(非对映异构体-1)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.00min)和(非对映异构体-2)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝8.77min)。实施例4a。(+)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a所述皂化实施例4-2((非对映异构体-2)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，tr＝8.77min)，随后经fcc纯化(3％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.90(br.s,1h),7.78(s,1h),7.55-7.60(m,1h),7.42-7.48(m,2h),7.26-7.39(m,3h),6.79(br.d,j＝8.4hz,1h),6.26-6.32(m,2h),4.90-4.95(m,1h),4.54-4.68(m,2h),4.04-4.14(m,1h),3.88(s,3h),3.14-3.26(m,2h),2.84-2.94(m,2h),2.68-2.79(m,1h),2.46-2.58(m,2h),2.17-2.29(m,1h),2.06-2.14(m,1h),1.68-1.79(m,2h),1.45-1.66(m,2h),1.27-1.39(m,3h),1.10(t,j＝7.6hz,3h)。hrms计算值c36h41n4o5(m+h)+609.3077，实测值609.3105。实施例4b。(-)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a中所述皂化实施例4-2((非对映异构体-1)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝5.00min)，随后经fcc纯化(3％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.88(s,1h),7.78(s,1h),7.56-7.60(m,1h),7.43-7.46(m,2h),7.30-7.39(m,2h),7.26-7.30(m,1h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),6.26-6.32(m,2h),4.91-4.95(m,1h),4.54-4.68(m,2h),4.04-4.15(m,1h),3.88(s,3h),3.15-3.26(m,2h),2.84-2.94(m,2h),2.68-2.79(m,1h),2.52(q,j＝7.5hz,2h),2.18-2.30(m,1h),2.00-2.14(m,1h),1.67-1.79(m,2h),1.47-1.63(m,2h),1.30-1.39(m,3h),1.10(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c36h41n4o5(m+h)+609.3077，实测值609.3082。实施例5。实施例5-1。(s)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体19((s)-1-(3-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯)和环丙烷甲酸使用与实施例1-1中所述的类似的方法制备标题化合物。将残余物经fcc纯化(25％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.81-7.83(m,2h),7.51-7.57(m,2h),7.31-7.45(m,4h),6.98(d,1h,j＝8.0hz),6.61-6.69(m,2h),5.58(d,1h,j＝5.2hz),4.71-4.85(m,1h),4.35-4.41(m,1h),4.30(q,2h,j＝14.4,7.6hz),3.97(s,3h),3.12-3.38(m,2h),2.83-2.98(m,2h),2.65-2.71(m,1h),2.60(q,2h,j＝14.4,7.6hz),2.19-2.41(m,2h),1.58-1.85(m,5h),1.37(t,3h,j＝7.2hz),1.67(t,3h,j＝7.6hz),0.92-1.08(m,2h),0.73-0.81(m,2h)。实施例5。(+)-(s)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如对实施例1a所述皂化实施例5-1((s)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.81-7.85(m,1h),7.77(s,1h),7.51-7.56(m,1h),7.42-7.49(m,3h),7.38(d,j＝7.3hz,1h),7.34(d,j＝7.3hz,1h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),6.60(dd,j＝2.7,8.5hz,1h),6.57(d,j＝2.7hz,1h),5.56-5.60(m,1h),4.60-4.71(m,1h),4.42-4.51(m,1h),3.85(s,3h),3.21-3.28(m,2h),2.90-3.02(m,2h),2.69-2.79(m,1h),2.55-2.66(m,2h),2.20-2.35(m,2h),1.97-2.05(m,1h),1.45-1.85(m,4h),1.14(t,j＝7.5hz,3h),0.77-0.96(m,4h)。hrms计算值c37h40n3o5(m+h)+606.2968，实测值606.2961。实施例6。实施例6-1。1-(3-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体19((s)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯)和l-(+)-乳酸使用与实施例2-1中所述的类似的方法制备标题化合物。将残余物经fcc纯化(50％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z638.4(m+h)。实施例6。1-(3-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例1a中所述皂化实施例6-1(1-(3-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.80-7.85(m,1h),7.76(s,1h),7.51-7.56(m,1h),7.41-7.50(m,3h),7.36-7.41(m,1h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),6.95(d,j＝8.6hz,1h),6.54-6.64(m,2h),5.58(br.d,j＝3.8hz,1h),4.53-4.70(m,2h),4.06-4.18(m,1h),3.85(s,3h),3.14-3.28(m,2h),2.89-3.02(m,2h),2.70-2.81(m,1h),2.54-2.66(m,2h),2.21-2.35(m,2h),1.48-1.83(m,4h),1.27-1.40(m,3h),1.14(t,j＝7.6hz,3h)。hrms计算值c36h40n3o6(m+h)+610.2917，实测值610.2915。实施例7。实施例7-1。1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体17-1和环丙烷甲酸，如实施例1-1中所述制备标题化合物，随后经fcc纯化(60％在己烷中的etoac)。ms(esi+)m/z647.4(m+h)。实施例7-2。(对映体-1)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ic柱用60:20:20(0.1％在正己烷中的dea):(etoh):(ipa:dcm[90:10])等浓度洗脱完成1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝18.36min)和(对映体-2)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝21.64min)。实施例7a。(+)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如对实施例1a所述皂化实施例7-2((对映体-1)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，tr＝18.36min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.78(s,1h),7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.60(dd,j＝1.8,8.0hz,1h),7.27-7.38(m,4h),6.84(d,j＝8.2hz,1h),6.31-6.37(m,2h),4.60-4.70(m,1h),4.42-4.51(m,1h),3.72(s,3h),3.18-3.30(m,3h),2.82-2.98(m,2h),2.68-2.78(m,1h),2.51-2.62(m,2h),2.11-2.19(m,2h),2.08(s,3h),1.97-2.05(m,1h),1.45-1.88(m,4h),1.15(t,j＝7.6hz,3h),0.77-0.95(m,4h)。hrms计算值c38h43n4o4(m+h)+619.3284，实测值619.3277。实施例7b。(-)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如对实施例1a所述皂化实施例7-2((对映体-2)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，tr＝21.64min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。nmr和hrms数据与实施例7a基本相同。实施例8。实施例8-1。1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体17-2和环丙烷甲酸如实施例1-1中所述制备标题化合物。将残余物经fcc纯化(40％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z663.1(m+h)。实施例8-2。(对映体-1)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用30:70(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[90:10])等浓度洗脱完成1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.14min)和(对映体-2)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝10.62min)。实施例8a。(+)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例1a中所述皂化实施例8-2((对映体-1)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝4.14min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.73-7.77(m,2h),7.70(dd,j＝2.3,8.7hz,1h),7.31-7.36(m,1h),7.26-7.30(m,2h),7.14(d,j＝8.7hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),6.32-6.39(m,2h),4.82-4.84(m,1h),4.60-4.70(m,1h),4.41-4.51(m,1h),3.83(s,3h),3.81(s,3h),3.17-3.27(m,2h),2.81-2.98(m,2h),2.68-2.78(m,1h),2.51-2.62(m,2h),2.11-2.19(m,2h),1.97-2.06(m,1h),1.43-1.87(m,4h),1.14(t,j＝7.5hz,3h),0.76-0.96(m,4h)。hrms计算值c38h43n4o5(m+h)+635.3233，实测值635.3230。实施例8b。(-)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例1a中所述皂化实施例8-2((对映体-2)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝10.62min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。nmr和hrms数据与实施例8a基本相同。实施例9。实施例9-1。5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(105mg，0.13mmol)加入中间体12(600mg，1.29mmol)、联硼酸频哪醇酯(359mg，1.41mmol)和koac(189mg，1.93mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌16h，然后冷却至室温。将中间体4-1(278mg，0.90mmol)加入该反应混合物中，随后加入k3po4(819mg，3.86mmol)、pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(105mg，0.13mmol)和二噁烷/水(1:1,15ml)。将该反应混合物在100℃再搅拌4h。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在水和etoac之间分配。将各层分离，将水层用etoac萃取，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(0-40％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z618.4(m+h)。实施例9-2。(对映体-1)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用60:40(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[80:20])等浓度洗脱完成5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.27min)和(对映体-2)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝7.73min)。实施例9a。(+)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a中所述皂化实施例9-2((对映体-2)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，tr＝7.73min)，随后将残余物经fcc纯化(3-5％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.77(brs,1h),7.58-7.66(m,2h),7.49-7.56(m,1h),7.31-7.44(m,3h),7.26-7.30(m,1h),6.86(d,j＝8.3hz,1h),6.29-6.37(m,2h),4.94-4.99(m,1h),4.61-4.68(m,1h),4.41-4.49(m,1h),3.16-3.27(m,2h),2.85-2.98(m,2h),2.72(brt,j＝12.8hz,1h),2.55(q,j＝7.5hz,2h),2.19-2.33(m,1h),2.08-2.17(m,1h),1.96-2.05(m,1h),1.46-1.86(m,4h),1.13(t,j＝7.5hz,3h),0.76-0.95(m,4h)。hrms计算值c36h40n5o3(m+h)+590.3131，实测值590.3156。实施例9b。(-)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a中所述皂化实施例9-2((对映体-1)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯,tr＝4.27min)，随后将残余物经fcc纯化(3-5％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。nmr和hrms数据与实施例9a基本相同。实施例10。实施例10-1。1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体18和环丙烷甲酸如实施例1-1中所述制备标题化合物。将残余物经fcc纯化(25-30％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z631.9(m+h)。实施例10-2。(对映体-1)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用60:20:20(0.1％在正己烷中的dea):(etoh):(ipa)等浓度洗脱完成1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.30min)和(对映体-2)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝6.58min)。实施例10a。(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸将lioh·h2o(43mg，1.03mmol)加入实施例10-2((对映体-2)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝6.58min；65mg，0.10mmol)在meoh:thf:水(1:1:1；15ml)中的溶液中，并将该反应混合物加热至90℃达12h。将该反应混合物蒸发，并将残余物溶于水中。将该混合物用柠檬酸中和，并将得到的混悬液用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经fcc纯化(5％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.74-7.82(m,2h),7.44-7.51(m,2h),7.31-7.43(m,3h),7.27(dd,j＝1.5,7.0hz,1h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),6.19(d,j＝8.5hz,1h),5.59(brd,j＝12.0hz,1h),5.45-5.54(m,1h),4.33-4.42(m,1h),4.09-4.18(m,1h),4.01(s,3h),3.91-3.97(m,1h),3.73-3.80(m,1h),3.15-3.27(m,1h),2.89-3.01(m,1h),2.34-2.59(m,4h),2.28(brs,1h),1.90-2.11(m,2h),1.11(t,j＝7.5hz,3h),0.78-0.98(m,4h)。hrms计算值c36h38n5o4(m+h)+604.2924，实测值604.2948。实施例10b。(-)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例10a中所述皂化实施例10-2((对映体-1)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝5.30min)，得到标题化合物。nmr和hrms数据与实施例10a基本相同。实施例11。实施例11-1。1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体18和l-(+)-乳酸如实施例2-1中所述制备标题化合物。将残余物经fcc纯化(30％在dcm中的etoh)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z636.3(m+h)。实施例11-2。(非对映异构体-1)-1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(非对映异构体-2)-1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用50:50(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[80:20])等浓度洗脱完成1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体的拆分，得到(非对映异构体-1)-1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝4.03min)和(非对映异构体-2)-1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝9.03min)。实施例11a。1-(3-((s或r)-3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a中所述皂化((非对映异构体1)-1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝4.03min)，并将残余物经fcc纯化(10％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79(s,1h),7.72-7.76(m,1h),7.47-7.53(m,1h),7.35-7.47(m,4h),7.19-7.32(m,2h),6.38(brd,j＝7.8hz,1h),5.58-5.69(m,1h),5.52(dd,j＝4.0,6.8hz,1h),4.58-4.68(m,1h),4.10-4.32(m,2h),4.02-4.10(m,3h),3.67-3.93(m,2h),3.18-3.25(m,1h),2.93-3.05(m,1h),2.45-2.64(m,3h),2.26-2.40(m,2h),2.00-2.11(m,1h),1.31-1.44(m,3h),1.12(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c35h38n5o5(m+h)+608.2873，实测值608.2878。实施例11b。1-(3-((r或s)-3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a中所述皂化((非对映异构体2)-1-(3-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；tr＝9.03min)，并将残余物经fcc纯化(10％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79(s,1h),7.72-7.75(m,1h),7.47-7.54(m,1h),7.34-7.46(m,4h),7.23-7.31(m,2h),6.41(brd,j＝8.8hz,1h),5.62-5.68(m,1h),5.50-5.56(m,1h),4.57-4.68(m,1h),4.08-4.31(m,2h),4.06(s,3h),3.69-3.92(m,2h),3.17-3.27(m,1h),2.94-3.06(m,1h),2.46-2.66(m,3h),2.23-2.44(m,2h),2.00-2.12(m,1h),1.32-1.40(m,3h),1.13(brt,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c35h38n5o5(m+h)+608.2873，实测值608.2892。实施例12。实施例12-1。1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从中间体12和中间体4如实施例9-1中所述制备标题化合物。ms(esi+)m/z632.4(m+h)。实施例12-2。(对映体-1)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用50:50(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[80:20])等浓度洗脱完成1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝3.75min)和(对映体-2)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝8.46min)。实施例12a。(对映体-1)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例1a中所述皂化((对映体-1)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯,tr＝3.75min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.80(brs,1h),7.66(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.30-7.40(m,3h),7.23-7.28(m,1h),6.81(d,j＝8.9hz,1h),6.28-6.34(m,2h),4.70-4.90(m,1h),4.60-4.70(m,1h),4.40-4.50(m,1h),3.17-3.26(m,2h),2.85-2.96(m,2h),2.67-2.77(m,1h),2.54(q,j＝7.5hz,2h),2.18-2.29(m,4h),2.07-2.16(m,1h),1.95-2.05(m,1h),1.44-1.84(m,4h),1.12(t,j＝7.5hz,3h),0.77-0.95(m,4h)。hrms计算值c37h42n5o3(m+h)+604.3288，实测值604.3301。实施例12b。(对映体-2)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例1a中所述皂化((对映体-2)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，tr＝8.46min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。nmr和hrms数据与实施例12a基本相同。实施例13。实施例13-1。(r)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃将环丙烷碳酰氯(0.04ml，0.45mmol)加入(r)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体23；240mg，0.43mmol)和dipea(0.22ml，1.28mmol)在dcm(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌0.5h。将该反应混合物在水和dcm之间分配。使有机相通过相分离器，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(0-100％在庚烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z633.6(m+h)。实施例13。(+)-(r)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸将1nlioh水溶液(1.50ml，1.50mmol)加入(r)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例13-1；140mg，0.22mmol)在thf(3ml)和meoh(3ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至50℃达16h。将该反应混合物冷却至室温，加入1nhcl水溶液(1.5ml)，并将得到的混合物用etoac萃取。将合并的有机层浓缩，并将得到的残余物经rp-hplc纯化(固定相:nx5μc18110a100x30mm；流动相:梯度，带有0.1％(28％氢氧化铵)/乙腈的水)，然后用meoh进一步重结晶，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.03(t,j＝7.9hz,1h),7.98(s,1h),7.67-7.61(m,2h),7.44-7.38(m,1h),7.31-7.27(m,2h),6.88(d,j＝7.8hz,1h),6.64-6.59(m,2h),4.64(d,j＝12.7hz,1h),4.45(d,j＝13.8hz,1h),4.38-4.30(m,1h),4.13(s,3h),3.27–3.20(m,1h),3.05-2.89(m,2h),2.83(dd,j＝15.9,7.1hz,1h),2.78-2.68(m,1h),2.60-2.45(m,3h),2.27-2.19(m,1h),2.14-1.95(m,2h),1.90(dd,j＝12.7,7.8hz,1h),1.84-1.47(m,4h),1.07(t,j＝7.6hz,3h),0.96-0.75(m,4h)。hrms计算值c37h41n4o4(m+h)+605.3128，实测值605.3144。实施例14。实施例14-1。(s)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将环丙烷甲酸(9mg，0.11mmol)、hatu(43mg，0.11mmol)和dipea(0.09ml，0.53mmol)依次加入(s)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体24；50mg，0.09mmol)在dmf(5ml)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(25％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z635.2(m+h)。实施例14。(s)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸将氢氧化锂(21mg，0.51mmol)加入(s)-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例2-1；650mg，0.10mmol)在1:1:1thf:meoh:水(6.0ml)中的溶液中，并将该反应混合物加热至65℃达5h。将该反应混合物冷却至室温，并浓缩。用1nhcl水溶液使残余物呈酸性，并通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.85-7.94(m,2h),7.69(d,j＝7.7hz,1h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.39-7.49(m,2h),6.89(d,j＝8.6hz,1h),6.47-6.55(m,2h),6.45(d,j＝2.6hz,1h),4.59-4.70(m,1h),4.40-4.50(m,1h),3.94(br.d,j＝9.2hz,3h),3.14-3.27(m,2h),2.89-3.04(m,2h),2.67-2.78(m,1h),2.43-2.61(m,3h),2.13-2.23(m,1h),1.96-2.06(m,1h),1.46-1.83(m,4h),1.11(t,j＝7.6hz,3h),0.77-0.95(m,4h)。hrms计算值c36h39n4o5(m+h)+607.2920，实测值607.2922。实施例15。实施例15-1。1-(6-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯使用与实施例2-1中所述的类似的方法，从(s)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体24)和l-(+)-乳酸起始制备标题化合物。将得到的残余物经fcc纯化(25％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z639.0(m+h)。实施例15。1-(6-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如对实施例14所述皂化1-(6-((s)-3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例15-1)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.88-7.93(m,1h),7.87(s,1h),7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.51(dd,j＝0.6,8.1hz,1h),7.44-7.49(m,1h),7.39-7.44(m,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),6.47-6.55(m,2h),6.45(d,j＝2.8hz,1h),4.57-4.69(m,2h),4.05-4.16(m,1h),3.95(d,j＝4.0hz,3h),3.14-3.26(m,2h),2.88-3.04(m,2h),2.69-2.80(m,1h),2.44-2.60(m,3h),2.12-2.22(m,1h),1.68-1.80(m,2h),1.43-1.67(m,2h),1.30-1.40(m,3h),1.10(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c35h39n4o6(m+h)+611.2870，实测值611.2869。实施例16。实施例16-1。1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将环丙烷甲酸(73mg，0.84mmol)、hatu(426mg，1.12mmol)和dipea(0.98ml，5.60mmol)依次加入中间体25(380mg，0.56mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌18h。将该反应混合物用水稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(30-35％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z633.3(m+h)。实施例16-2。(对映体-1)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ic柱用40:30:30(n-己烷[0.1％dea]):(etoh):(ipa:dcm[80:20])等浓度洗脱完成1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝11.90min)和(对映体-2)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝14.66min)。实施例16a。(+)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(对映体-2)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例16-2；tr＝14.66min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.81-7.92(m,2h),7.71(d,j＝7.2hz,1h),7.59(dd,j＝2.3,6.4hz,1h),7.38-7.50(m,3h),7.10(brd,j＝8.6hz,1h),6.26(brd,j＝8.6hz,1h),5.90(dd,j＝3.9,7.15hz,1h),5.65-5.60(m,1h),4.34-4.44(m,1h),4.10-4.19(m,1h),4.04(s,3h),3.91-4.00(m,1h),3.74-3.84(m,1h),3.14-3.24(m,1h),2.91-3.03(m,1h),2.46-2.58(m,3h),2.42(brs,1h),2.29(brs,1h),1.92-2.13(m,2h),1.11(t,j＝7.6hz,3h),0.79-0.97(m,4h)。hrms计算值c35h37n6o4(m+h)+605.2876，实测值605.2882。实施例16b。(-)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(对映体-1)-1-(6-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例16-2；tr＝11.90min)，得到标题化合物，无需将其进一步纯化。1hnmr和hrms数据与实施例16a基本相同。实施例17。实施例17-1。1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将l-(+)-乳酸(33mg，0.37mmol)、hatu(210mg，0.55mmol)和dipea(0.65ml，3.69mmol)依次加入中间体25(250mg，0.37mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌18h。将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(70-100％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z637.4(m+h)。实施例17-2。(非对映异构体1)-1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(非对映异构体2)-1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用80:20(n-己烷[0.1％dea]):(ipa:dcm[80:20])等浓度洗脱完成1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体的拆分，得到(非对映异构体1)-1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝12.51min)和(非对映异构体2)-1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝17.27min)。实施例17a。1-(6-((r或s)-3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(非对映异构体1)-1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例17-2；tr＝12.51min)，得到标题化合物，无需将进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.89(dd,j＝7.8,8.0hz,1h),7.83(s,1h),7.72(d,j＝7.8hz,1h),7.60(dd,j＝2.0,6.5hz,1h),7.40-7.51(m,3h),7.11(dd,j＝3.5,8.6hz,1h),6.29(brd,j＝8.6hz,1h),5.89(dd,j＝3.4,7.1hz,1h),5.60-5.66(m,1h),4.59-4.69(m,1h),4.06-4.32(m,2h),4.04(s,3h),3.67-3.93(m,2h),3.14-3.23(m,1h),2.93-3.03(m,1h),2.46-2.60(m,3h),2.27-2.44(m,2h),2.02-2.13(m,1h),1.32-1.42(m,3h),1.11(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c34h37n6o5(m+h)+609.2825，实测值609.2859。实施例17b。1-(6-((s或r)-3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(非对映异构体2)-1-(6-(3-((2-乙基-1'-((s)-2-羟基丙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例17-2；tr＝17.27min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.88(dd,j＝7.8,8.0hz,1h),7.83(s,1h),7.71(d,j＝7.7hz,1h),7.60(dd,j＝2.0,6.5hz,1h),7.38-7.50(m,3h),7.07-7.15(m,1h),6.28(brd,j＝8.6hz,1h),5.89(dd,j＝3.7,7.0hz,1h),5.62(brs,1h),4.58-4.69(m,1h),4.06-4.31(m,2h),4.04(s,3h),3.70-3.90(m,2h),3.15-3.23(m,1h),2.91-3.03(m,1h),2.46-2.59(m,3h),2.27-2.42(m,2h),2.02-2.14(m,1h),1.32-1.40(m,3h),1.11(t,j＝7.5hz,3h)。hrms计算值c34h37n6o5(m+h)+609.2825，实测值609.2845实施例18。实施例18-1。5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(35mg，0.04mmol)加入中间体12(200mg，0.43mmol)、联硼酸频那醇酯(116mg，0.46mmol)和koac(58mg，0.06mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物中。将该反应混合物加热至100℃达16h。将该反应混合物冷却至室温，并加入中间体22(92mg，0.30mmol)，随后加入2mk3po4水溶液(0.65ml，1.3mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2加合物(35mg，0.04mmol)。将该反应混合物加热至100℃再保持4h。将该反应混合物冷却，并浓缩。将残余物在etoac和水之间分配。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经fcc纯化(50％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z619.3(m+h)。实施例18-2。(对映体-1)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和(对映体-2)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯通过手性hplc使用ia柱用60:40(0.1％在正己烷中的dea):(ipa:dcm[90:10])等浓度洗脱完成5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的对映体的拆分，得到(对映体-1)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝5.14min)和(对映体-2)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(tr＝15.13min)。实施例18a。(+)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(对映体-2)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例18-2；tr＝15.13min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79-7.85(m,1h),7.65-7.69(m,2h),7.53(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),7.41-7.47(m,1h),7.37-7.41(m,2h),6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.25(d,j＝4.9hz,2h),5.33(dd,j＝3.7,6.9hz,1h),4.62(br.d,j＝12.5hz,1h),4.43(br.d,j＝13.1hz,1h),3.14-3.27(m,2h),2.81-2.98(m,2h),2.65-2.76(m,1h),2.36-2.53(m,3h),2.05-2.15(m,1h),1.95-2.04(m,1h),1.41-1.82(m,4h),1.07(t,j＝7.6hz,3h),0.75-0.94(m,4h)。hrms计算值c35h39n6o3(m+h)+591.3084，实测值591.3082。实施例18b。(-)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(对映体-1)-5-氨基-1-(6-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例18-2；tr＝5.14min)，得到标题化合物，无需进一步纯化。nmr和hrms数据与实施例18a基本相同。实施例19。实施例19-1。(s)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如对9-1实施例所述从(s)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体13)和中间体22起始制备标题化合物。将得到的残余物经fcc纯化(50％在己烷中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z620.3(m+h)。实施例19。(s)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸如实施例14中所述皂化(s)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例19-1)，随后经fcc纯化(3％在dcm中的meoh)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.89(dd,j＝7.7,8.3hz,1h),7.70(dd,j＝0.7,8.4hz,1h),7.63(s,1h),7.39-7.52(m,4h),6.86(d,j＝8.7hz,1h),6.35-6.51(m,2h),6.23(dd,j＝3.9,6.5hz,1h),4.64(brd,j＝12.5hz,1h),4.44(brd,j＝12.7hz,1h),3.16-3.29(m,2h),2.97-3.06(m,1h),2.86-2.96(m,1h),2.66-2.77(m,1h),2.56-2.66(m,1h),2.52(q,j＝7.5hz,2h),2.13-2.22(m,1h),1.96-2.04(m,1h),1.41-1.82(m,4h),1.09(t,j＝7.5hz,3h),0.76-0.95(m,4h)。hrms计算值c35h38n5o4(m+h)+592.2924，实测值592.2922。实施例20。实施例20-1.(r)-5-氨基-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯在室温将环丙烷甲酸(12mg，0.15mmol)、hatu(77mg，0.20mmol)和dipea(0.24ml，1.35mmol)依次加入在dmf(10ml)中的中间体26(74mg，0.135mmol)中。将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用水稀释，导致形成沉淀。通过真空过滤收集沉淀，然后经fcc纯化(中性氧化铝固定相，50％在己烷中的etoac流动相)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z617.4(m+h)。实施例20.(+)-(r)-5-氨基-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸将lioh·h2o(20mg，0.49mmol)加入实施例20-1(60mg，0.10mmol)在1:1:1meoh:thf:水(10ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至70℃达24h。将该反应混合物浓缩，并再溶于水中。通过加入柠檬酸使混合物呈酸性，产生沉淀。通过真空过滤收集沉淀，并将收集的固体经fcc纯化(中性氧化铝固定相(5％在dcm中的meoh流动相)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.77(s,1h),7.70-7.63(m,2h),7.60-7.55(m,2h),7.28-7.22(m,1h),7.22-7.17(m,2h),6.95(d,j＝7.9hz,1h),6.68(d,j＝8.0hz,1h),6.61(s,1h),4.64(d,j＝12.0hz,1h),4.44(d,j＝14.1hz,1h),3.90-3.82(m,1h),3.27-3.19(m,1h),3.06-2.95(m,1h),2.88-2.81(m,2h),2.73(t,j＝12.2hz,1h),2.58(q,j＝7.5hz,2h),2.46(dd,j＝13.4,3.8hz,1h),2.20(dd,j＝13.4,9.7hz,1h),2.15-2.04(m,1h),2.04-1.95(m,1h),1.95-1.86(m,1h),1.77(d,j＝12.2hz,1h),1.74-1.46(m,3h),1.10(t,j＝7.5hz,3h),0.94-0.85(m,2h),0.85-0.76(m,2h)。hrms计算值c37h41n4o3(m+h)+589.3178，实测值589.3181。实施例21。实施例21-1.(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯从(r)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体27)起始，通过如对中间体26所述的boc脱保护，随后如实施例20-1中所述进行酰胺偶联，合成标题化合物。ms(esi+)m/z631.4(m+h)。实施例21。(r)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸如对20实施例所述从实施例21-1起始皂化标题化合物，并经fcc纯化(中性氧化铝固定相(5％在dcm中的meoh流动相)，得到标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79(s,1h),7.53-7.69(m,4h),7.18-7.31(m,2h),7.15(dd,j＝1.2,7.3hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),6.68(dd,j＝1.7,7.8hz,1h),6.60(s,1h),4.58-4.71(m,1h),4.40-4.51(m,1h),3.77-3.91(m,1h),3.20-3.29(m,1h),2.95-3.09(m,1h),2.79-2.87(m,2h),2.68-2.78(m,1h),2.51-2.64(m,5h),2.45(dd,j＝3.7,13.5hz,1h),2.15-2.26(m,1h),1.95-2.14(m,2h),1.84-1.94(m,1h),1.47-1.83(m,4h),1.11(t,j＝7.6hz,3h),0.76-0.98(m,4h)。hrms计算值c38h43n4o3(m+h)+603.3335，实测值603.3336。实施例22。实施例22-1.1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将pd(dppf)cl2·ch2cl2(57mg，0.07mmol)加入中间体4(226mg，0.70mmol)、联硼酸频哪醇酯(204mg，0.80mmol)和koac(158mg，1.61mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物中，并将该反应混合物在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温，并加入在二噁烷(3ml)中的中间体29(250mg，0.54mmol)，随后加入k3po4(341mg，1.61mmol)、水(3ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(57mg，0.07mmol)。将该反应混合物再次加热至100℃达2h。将该反应混合物冷却，在etoac和水之间分配，并将水层用etoac萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物经fcc纯化(0-40％在dcm中的etoac)，得到标题化合物。ms(esi+)m/z631.6(m+h)。实施例22-2.1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸将1m氢氧化锂水溶液(2.07ml，2.07mmol)加入实施例22-1(290mg，0.46mmol)在甲醇(4ml)和thf(2ml)中的溶液中。将该反应混合物在50℃搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，并加入1nhcl水溶液(2ml)，将得到的非均相混合物用etoac萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物经rp-hplc纯化(固定相:nx5μc18110a100x30mm；流动相:梯度，带有0.1％(28％氢氧化铵)/乙腈的水)。通过从acn中重结晶进一步纯化合并且干燥的hplc残余物，得到标题化合物。ms(esi+)m/z603.4(m+h)。实施例22-3.(-)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸和(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸的对映体的拆分，过手性sfc，用ia柱用在co2中的5-55％(在meoh中的5mmnh4oh)梯度洗脱完成，得到(-)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸(tr＝3.80min)和(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸(tr＝5.15min)。实施例22a.(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸(tr＝5.15min；实施例22-3)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.75(t,j＝1.7hz,1h),7.65(s,1h),7.54(dt,j＝7.5,1.5hz,1h),7.43(t,j＝7.7hz,1h),7.40–7.32(m,3h),7.29–7.25(m,1h),7.09(d,j＝8.5hz,1h),6.21(d,j＝8.5hz,1h),5.60(d,j＝11.4hz,1h),5.48(dd,j＝6.5,2.9hz,1h),4.41–4.35(m,1h),4.17–4.12(m,1h),3.94(t,j＝5.4hz,1h),3.78(t,j＝5.3hz,1h),3.20(dt,j＝15.9,7.9hz,1h),2.93(ddd,j＝15.9,8.4,3.9hz,1h),2.61–2.49(m,2h),2.45–2.36(m,2h),2.34(s,3h),2.32–2.26(m,1h),2.11–1.92(m,2h),1.13(t,j＝7.5hz,3h),0.95–0.89(m,2h),0.88–0.82(m,2h)。hrmsc36h39n6o3(m+h)+计算值603.3083，实测值603.3113。实施例22b.(-)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸(-)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)苯基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸(tr＝3.80min；实施例22-3)。1hnmr和hrms与实施例22a基本相同。实施例23。实施例23-1.(r)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如对20-1实施例所述用中间体28和环丙基甲酸起始制备标题化合物。ms(esi+)m/z640.3(m+na)。实施例23.(r)-5-氨基-1-(6-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸如对实施例20所述用实施例23-1起始制备标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.02-7.94(m,1h),7.88-7.82(m,1h),7.80(s,1h),7.43(d,j＝7.5hz,1h),7.36(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),7.34-7.27(m,2h),6.86(d,j＝6.6hz,1h),6.67-6.58(m,1h),6.55(d,j＝6.3hz,1h),4.62(d,j＝12.0hz,1h),4.48-4.36(m,1h),4.27-4.19(m,1h),3.24-3.17(m,1h),3.04-2.83(m,3h),2.76-2.65(m,1h),2.53-2.39(m,2h),2.35(dd,j＝13.2,5.2hz,1h),2.31-2.11(m,2h),2.01-1.89(m,2h),1.79-1.42(m,4h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.93-0.85(m,2h),0.85-0.78(m,2h)。hrms计算值c36h40n5o3(m+h)+590.3131，实测值590.3134。实施例24。实施例24-1.(r)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯如实施例2-1中所述用中间体23和l-(+)-乳酸起始制备标题化合物。ms(esi+)m/z637.3(m+h)。实施例24.(+)-(r)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸如实施例2a中所述用实施例24-1起始制备标题化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.03(t,j＝7.9hz,1h),7.98(s,1h),7.63(dd,j＝7.9,2.1hz,2h),7.45-7.39(m,1h),7.31-7.25(m,2h),6.88(d,j＝8.1hz,1h),6.64-6.58(m,2h),4.69-4.56(m,2h),4.40-4.31(m,1h),4.17-4.06(m,4h),3.23-3.14(m,1h),3.04-2.89(m,2h),2.87-2.70(m,2h),2.58-2.45(m,3h),2.24(dd,j＝13.3,9.8hz,1h),2.13-2.01(m,1h),1.94-1.86(m,1h),1.80-1.50(m,4h),1.35(dd,j＝19.1,6.6hz,3h),1.07(t,j＝7.5hz,3h)。hrms:计算值c36h41n4o5(m+h)+609.3076，实测值609.3087。生物学实施例1：cho细胞试验产生过表达可溶性鸟苷酸环化酶的中国仓鼠卵巢(cho)细胞，以测试sgc激活剂在细胞环境中的作用。通过pcr从huvec(人脐静脉内皮细胞)cdna文库扩增gucya3(refseq：nm_000856.3)和gucyb3(refseq：nm_000857.1)的人cdna，并克隆到哺乳动物表达载体中。按照制造商的说明书使用lipofectamine2000转染chok1细胞(atccccl-61)，并通过抗生素选择鉴定稳定表达的克隆。chogucy克隆8e10用于随后的实验。将细胞以3000个细胞/孔的密度接种在白色384孔代用板(perkinelmer)中并孵育过夜，然后除去培养基，用测定缓冲液(hbss，0.1％bsa，1mmibmx，20μmodq)洗涤细胞。sgc激活剂在dmso中连续稀释，然后在测定缓冲液中稀释，接着加入细胞(10ul/孔，最终dmso浓度0.5％)。将细胞与化合物在室温下温育1小时，然后根据制造商的说明书使用cisbiocgmphtrf试剂盒(62gm2pec)测定cgmp产生。使用4-参数s形剂量-响应，基于从标准曲线内推的cgmp的量计算ec50。本发明化合物对sgc激活具有活性。使用生物实施例1的试验收集表1中的数据。试验的最小ec50定量限为0.0005μm，因此，列出的ec50值≤0.0005μm的任何化合物具有的ec50值等于或低于所述定量限。表1生物学实施例-2。测定静脉给药的大鼠的药物动力学清除率。静脉内给予sprague-daley大鼠sgc激活剂，以通过非隔室模型分析来评价来自血液的化合物的全身清除率。具有高清除率的化合物会不太倾向于产生不希望的全身(非局部)药理学效应，这对于旨在通过局部眼部施用(目的在于在眼睛局部产生药理学反应)给药的化合物可能是有益的性质。为了评价药物动力学参数，在离散pk(discretepk)研究中，通过缓慢静脉内注射至留置颈静脉导管中，相对于每kg体重给予雄性sprague-dawley大鼠1ml/kg给药溶液(在下表中描述)，所述给药溶液含有测试物(0.5mg/kg)。或者，在盒式pk研究中，通过缓慢静脉内注射至留置的颈静脉导管中，相对于每kg体重给予雄性sprague-dawley大鼠1ml/kg给药溶液，其含有三种测试物(每个0.5mg/kg，总共1.5mg/kg)。饮食和水随意提供，无例外。在单次静脉快速推注后的特定时间，从颈静脉中的留置导管收集约100μl全血。将血液冷冻保存在-20℃，然后使用lc-ms/ms方法定量血液中的药物水平。所有药物动力学(pk)参数均来自使用winnonlinphoenix6.4版(certara,st.louis,mo)的非隔室模型分析的浓度-时间数据。对于静脉内剂量，基于前两个数据点至反向外推c(0)的对数线性回归来计算在时间0处未改变的化合物的浓度。使用线性梯形法则来计算浓度-时间曲线下的面积。使用生物学实施例2的测定而收集的表2中的数据，将来自本发明的化合物与2015年7月2日提交的pct/ib2015/055006之前公开的其他sgc激活剂(其显示出比本发明化合物更低的清除值)进行比较。当前第1页12