使用抑胃肽受体(GIPR)结合蛋白与GLP-1激动剂的组合来治疗或改善代谢病症的方法与流程

本公开涉及使用抑胃肽受体(gipr)特异性抗原结合蛋白来治疗或改善代谢病症，诸如2型糖尿病、葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高、肥胖、非酒精性脂肪肝病或心血管疾病。

背景技术：

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)为由小肠(十二指肠和空肠)中的k细胞分泌的具有42个氨基酸的单一肽。人类gip来源于对定位于染色体17q的基因所编码的153个氨基酸前体progip进行加工(inagaki等人,molendocrinol1989；3:1014-1021；fehmann等人,endocrrev.1995；16:390-410)。gip原先称为抑胃多肽。

gip分泌由食物摄入诱导。gip在组织中具有许多生理学效应，包括促进脂肪细胞中的脂肪储存以及促进胰岛β细胞功能和葡萄糖依赖性胰岛素分泌。gip和胰高血糖素样多肽1(glp-1)为已知的促胰岛素因子(“肠促胰岛素”)。完整gip被dppiv快速降解为无活性形式。在2型糖尿病患者中，gip的促胰岛素效应丧失，而glp-1的肠促胰岛素效应保持完整(nauck等人,j.clinc.invest.1993；91:301-307)。

gip受体(gipr)为具有细胞外n末端、七个跨膜结构域和细胞内c末端的g蛋白偶合受体(gpcr)分泌素-胰高血糖素家族的成员。此受体家族的n末端细胞外结构域通常糖基化并且形成所述受体的识别和结合结构域。gipr在许多组织中高度表达，所述组织包括胰脏、肠、脂肪组织、心脏、垂体、肾上腺皮质和脑(usdin等人,endocrinology.1993,133:2861-2870)。人类gipr包含466个氨基酸并且由位于染色体19q13.3上的基因编码(gremlich等人,diabetes.1995；44:1202-8；volz等人,febslett.1995,373:23-29)。研究表明，替代性mrna剪接导致在人类、大鼠和小鼠中产生具有不同长度的gip受体变体。

gipr敲除小鼠(gipr^-/-)可抵抗高脂饮食诱导的体重增加且具有改良的胰岛素敏感性和脂质分布。(yamada等人,diabetes.2006,55:s86；miyawaki等人,naturemed.2002,8:738-742)。另外，新型小分子gipr拮抗剂skl-14959可预防肥胖和胰岛素抗性。(diabetologia2008,51:s373,第44届easd年会海报)。

胰高血糖素样肽1(“glp-1”)为来源于胰高血糖素原基因的具有31个氨基酸的肽。其由肠l细胞分泌并且响应于食物摄入而释放，以诱导胰脏β细胞的胰岛素分泌(diabetes2004,53:s3,205-214)。除肠促胰岛素效应以外，glp-1还减少胰高血糖素分泌、延迟胃排空并减少热量摄取(diabetescare,2003,26(10):2929-2940)。glp-1通过活化属于b类g蛋白偶合受体的glp-1受体来发挥其效应(endocrinology.1993,133(4):1907-10)。glp-1的功能因dpp-iv酶引起快速降解，从而造成约2分钟的半衰期而受到限制。最近，已开发出长效glp-1受体激动剂诸如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)，并且如今在临床上正将其用于改善患有2型糖尿病的患者的血糖控制。此外，glp-1受体激动剂还促进患者的体重减少以及血压和血浆胆固醇水平降低(bioorg.med.chem.lett2013,23:4011-4018)。

总之，与肥胖和胰岛素抗性的这些关联暗指gipr抑制作为单一疗法和与glp-1的组合为用于进行治疗性干预的适用方法。

技术实现要素：

在一个方面中，本公开提供一种治疗患有代谢病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的特异性结合具有与gipr的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质的抗原结合蛋白。在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有代谢病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的glp-1受体激动剂和治疗有效量的gipr拮抗剂，所述gipr拮抗剂特异性结合具有与gipr的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质。在一个实施方案中，所述代谢病症为葡萄糖代谢病症。在另一个实施方案中，所述葡萄糖代谢病症包括高血糖症，并且施用所述抗原结合蛋白减少血浆葡萄糖。在另一个实施方案中，所述葡萄糖代谢病症包括高胰岛素血症并且施用所述抗原结合蛋白减少血浆胰岛素。在另一个实施方案中，所述葡萄糖代谢病症包括葡萄糖耐受不良并且施用所述抗原结合蛋白降低增加葡萄糖耐受性。在另一个实施方案中，所述葡萄糖代谢病症包括胰岛素抗性并且施用所述抗原结合蛋白降低胰岛素抗性。在另一个实施方案中，所述葡萄糖代谢病症包括糖尿病。在另一个实施方案中，所述受试者为肥胖受试者。在另一个实施方案中，在肥胖受试者中，施用所述抗原结合蛋白减轻体重。在另一个实施方案中，在肥胖受试者中，施用所述抗原结合蛋白减少体重增加。在另一个实施方案中，在肥胖受试者中，施用所述抗原结合蛋白减少脂肪质量。在另一个实施方案中，所述葡萄糖代谢病症包括胰岛素抗性并且在肥胖受试者中，施用所述抗原结合蛋白降低胰岛素抗性。在另一个实施方案中，在具有增加的肝脏脂肪变性的肥胖受试者中，施用所述抗原结合蛋白减少肝脏脂肪变性。在另一个实施方案中，在具有增加的肝脏脂肪含量的肥胖受试者中，施用所述抗原结合蛋白减少肝脏脂肪含量。

在一个方面中，本发明涉及一种治疗方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种glp-1受体激动剂与施用至少一种gipr拮抗剂的组合，其在向具有代谢病症的症状的受试者施用后提供持续有益效应。

在一个实施方案中，施用至少一种glp-1受体激动剂与施用至少一种gipr拮抗剂的组合提供对代谢病症的至少一种症状的持续有益效应。

在一个实施方案中，将治疗有效量的glp-1受体激动剂和gipr拮抗剂组合，随后施用至所述受试者。

在一个实施方案中，向所述受试者依次施用治疗有效量的glp-1受体激动剂和gipr拮抗剂。

在一个实施方案中，治疗有效量的glp-1受体激动剂和gipr拮抗剂为协同有效量。

在一个实施方案中，glp-1受体激动剂与gipr拮抗剂的摩尔比为约1:1至1:110、1:1至1:100、1:1至1:75、1:1至1:50、1:1至1:25、1:1至1:10、1:1至1:5以及1:1。在一个实施方案中，gipr拮抗剂与glp-1受体激动剂的摩尔比为约1:1至1:110、1:1至1:100、1:1至1:75、1:1至1:50、1:1至1:25、1:1至1:10以及1:1至1:5。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂与所述gipr拮抗剂以约1:1.5至1:150、优选地1:2至1:50之间的治疗有效摩尔比组合使用。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂和所述gipr拮抗剂以比治疗病状和/或疾病所需的每种单独化合物剂量低至少约1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的剂量存在。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂为glp-1(7-37)或glp-1(7-37)类似物。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂选自由以下组成的组：艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽、塞马鲁肽(semaglutide)和他司鲁肽(taspoglutide)。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂选自由以下组成的组：glp-1(7-37)(seqidno:3184)；glp-1(7-36)-nh2(seqidno:3185)；利拉鲁肽；阿必鲁肽；他司鲁肽；杜拉鲁肽、塞马鲁肽；ly2428757；去氨基-his⁷,arg²⁶,lys³⁴(n^ε-(γ-glu(n-α-十六酰基)))-glp-1(7-37)(核心肽公开为seqidno:3222)；去氨基-his⁷,arg²⁶,lys³⁴(n^ε-辛酰基)-glp-1(7-37)(seqidno:3223)；arg^26,34,lys³⁸(n^ε-(ω-羧基十五酰基))-glp-1(7-38)(seqidno:3224)；arg^26,34,lys³⁶(n^ε-(γ-glu(n-α-十六酰基)))-glp-1(7-36)(核心肽公开为seqidno:3225)；aib^8,35,arg^26,34,phe³¹-glp-1(7-36))(seqidno:3186)；hxaa8egtftsdvssylexaa22xaa23aakefixaa30wlxaa33xaa34gxaa36xaa37，其中xaa3为a、v或g，xaa22为g、k或e，xaa23为q或k，xaa30为a或e，xaa33为v或k，xaa34为k、n或r，xaa36为r或g，并且xaa37为g、h、p或不存在(seqidno:3187)；arg³⁴-glp-1(7-37)(seqidno:3188)；glu³⁰-glp-1(7-37)(seqidno:3189)；lys²²-glp-1(7-37)(seqidno:3190)；gly^8,36,glu²²-glp-1(7-37)(seqidno:3191)；val⁸,glu²²,gly³⁶-glp-1(7-37)(seqidno:3192)；gly^8,36,glu²²,lys³³,asn³⁴-glp-1(7-37)(seqidno:3193)；val⁸,glu²²,lys³³,asn³⁴,gly³⁶-glp-1(7-37)(seqidno:3194)；gly^8,36,glu²²,pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno:3195)；val⁸,glu²²,gly³⁶pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno:3196)；gly^8,36,glu²²,lys³³,asn³⁴,pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno:3197)；val⁸,glu²²,lys³³,asn³⁴,gly³⁶,pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno:3198)；gly^8,36,glu²²-glp-1(7-36)(seqidno:3199)；val⁸,glu²²,gly³⁶-glp-1(7-36)(seqidno:3200)；val⁸,glu²²,asn³⁴,gly³⁶-glp-1(7-36)(seqidno:3201)；以及gly^8,36,glu²²,asn³⁴-glp-1(7-36)(seqidno:3202)。

在另一个实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在另一个实施方案中，所述受试者为人类。在另一个实施方案中，所述gipr为人类gipr。在另一个实施方案中，所述施用通过胃肠外注射来进行。在另一个实施方案中，所述施用通过皮下注射来进行。

在另一方面中，本公开提供一种抗原结合蛋白，其特异性结合人类gipr多肽并且抑制gip配体对gipr的活化。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白抑制gip配体与gipr结合。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白为人类抗原结合蛋白。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白为人类抗体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白为单克隆抗体。

在另一方面中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种根据上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白。

在另一方面中，本公开提供一种核酸分子，其编码根据上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白。

在另一方面中，本公开提供一种载体，其包含编码根据上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白的核酸分子。

在另一方面中，本公开提供一种宿主细胞，其包含编码根据上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白的核酸分子或包含编码根据上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白的核酸分子的载体。在另一方面中，本公开提供一种抗原结合蛋白，其特异性结合由所述载体表达的人类gipr多肽。

在另一方面中，本公开提供一种制备根据上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白的方法，所述方法包括在分泌所述抗原结合蛋白的宿主细胞中表达所述抗原结合蛋白并且然后从细胞培养基中纯化所述抗原结合蛋白。在另一方面中，本公开提供一种抗原结合蛋白，其特异性结合从所述宿主细胞纯化的人类gipr多肽。

在另一方面中，本公开提供如上述实施方案中任一者的抗原结合蛋白或如上述实施方案中任一者的药物组合物以用于治疗。

附图说明

图1.用于测试gipr抗体的小鼠药效动力学测定—研究设计

图2.gipr抗体2.63.1拮抗gip诱导的胰岛素分泌

图3.用gipr抗体2.63.1长期治疗饮食诱导型肥胖小鼠—研究设计

图4.gipr抗体2.63.1导致体重增加减少

图5.gipr抗体2.63.1导致脂肪质量降低

图6.gipr抗体2.63.1导致附睪白色脂肪组织重量降低

图7.gipr抗体2.63.1导致禁食葡萄糖水平降低

图8.gipr抗体2.63.1导致胰岛素水平降低

图9.gipr抗体2.63.1导致葡萄糖耐受性得到改善

图10.gipr抗体2.63.1导致血清总胆固醇和甘油三酯降低

图11.gipr抗体2.63.1导致肝细胞微胞变化和相应脂质积聚减少

图12.gipr抗体2.63.1导致肝脏重量和甘油三酯含量减少

图13.gipr抗体2.63.1治疗减轻炎症并且减少附睪白色脂肪组织周围的浸润性巨噬细胞

图14a至图14q.所述图汇总测试样品与hugiprecd结合的测量的解离速率常数(1/s)以及对gip与hugiprecd结合的抑制作用的ic60值。

图15.16h1家族与hugiprecd的结合。200nmhugiprecd与山羊抗hufc抗体捕获的抗hugipr抗体6h1家族的结合。

图16.用于测试gipr抗体的小鼠药效动力学测定—研究设计

图17.gipr抗体5g12.006拮抗gip诱导的胰岛素分泌

图18.用gipr抗体5g12.006长期治疗饮食诱导型肥胖小鼠—研究设计

图19.gipr抗体5g12.006导致体重增加减少

图20.gipr抗体5g12.006导致葡萄糖耐受性改善

图21.gipr抗体5g12.006导致葡萄糖和胰岛素水平降低

图22.gipr抗体5g12.006导致肝脏重量降低

图23.gipr抗体5g12.006导致总胆固醇水平降低

图24.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗小鼠—研究设计

图25.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的体重减轻

图26.在用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠中存在显著脂肪质量减轻

图27.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的食物摄入量

图28.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的肝脏、附睪脂肪和鼠蹊脂肪重量

图29.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的葡萄糖耐受性

图30.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的血糖水平

图31.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的血浆胰岛素水平

图32.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的血清总胆固醇水平

图33.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的血清瘦素水平

图34.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽组合治疗的小鼠的血清甘油三酯

图35.对用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv组合治疗的小鼠的研究

图36.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv组合治疗的小鼠的体重减轻

图37.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv组合治疗的小鼠的脂肪和瘦肉质量

图38.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv组合治疗的小鼠的食物摄入量

图39.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv组合治疗的小鼠的胰岛素、葡萄糖和葡萄糖耐受性

图40.用抗gipr2.63.1与利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv组合治疗的小鼠的血清总胆固醇和甘油三酯

图41.对用glp-1类似物预治疗的小鼠的抗gipr治疗—研究设计。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合。研究总体分2个阶段：第1阶段由两剂量利拉鲁肽组成。第2阶段由giprab加上第1阶段给予小鼠的利拉鲁肽组成。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图42.(a)体重—组合图和(b)体重-分开图。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合，并且计算每日体重变化百分比。研究分2个阶段：第1阶段确定响应于两剂量利拉鲁肽的体重变化百分比。第2阶段确定giprab加上第1阶段给予小鼠的利拉鲁肽的体重变化百分比。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图43.食物摄入量。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合，并且测量3个独立时段的食物摄入量。研究分2个阶段：第1阶段确定两剂量利拉鲁肽开始时的食物摄入量变化。第2阶段确定giprab加上第1阶段给予小鼠的利拉鲁肽开始和结束时的食物摄入量变化。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图44.胰岛素。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合，并且测量3个独立时段的胰岛素。研究分2个阶段：第1阶段确定在两剂量利拉鲁肽之前的胰岛素水平。第2阶段确定在giprab加上第1阶段给予小鼠的利拉鲁肽之前和第2阶段结束时的胰岛素水平。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图45.(a)临床化学—肝酶。(b)临床化学—胆固醇和甘油三酯。(c)临床化学—nefa和葡萄糖。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合，并且测量3个独立时段的肝酶、脂质水平、葡萄糖和非必需脂肪酸。研究分2个阶段：第1阶段确定在两剂量利拉鲁肽之前的临床化学水平。第2阶段确定在giprab加上第1阶段给予小鼠的利拉鲁肽之前和第2阶段结束时的临床化学水平。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图46.组织重量。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合，并且在最终组织收集时对组织进行称重。研究分2个阶段：第1阶段由两剂量利拉鲁肽组成。第2阶段由giprab加上第1阶段和第2阶段结束时给予小鼠的利拉鲁肽组成。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图47.(a)血浆激素。(b)血浆激素(续)。向饮食诱导型肥胖(dio)小鼠给予1)每日盐水或利拉鲁肽(lira)与2)每周媒介物或gipr抗体(ab)的组合，并且在最终血液收集时测量小鼠激素水平。研究分2个阶段：第1阶段由两剂量利拉鲁肽组成。第2阶段由giprab加上第1阶段和第2阶段结束时给予小鼠的利拉鲁肽组成。在第1阶段和第2阶段期间，同时向一组小鼠给予利拉鲁肽和giprab，以确定最大体重减轻百分比。

图48.自发性肥胖食蟹猴的giprab长期研究设计。

图49.2g10在具有或不具有杜拉鲁肽的情况下导致自发性肥胖食蟹猴体重减轻。

图50.单独2g10在自发性肥胖食蟹猴中引起体重减轻(在第15天重设基线，随后开始2g10治疗)。

图51.2g10在具有或不具有杜拉鲁肽的情况下在隔夜禁食的自发性肥胖食蟹猴中防止胰岛素增高并且降低甘油三酯水平(相对于基线的变化％)。

图52.治疗阶段后(第45天)，2g10在具有或不具有杜拉鲁肽的情况下在隔夜禁食的自发性肥胖食蟹猴中防止胰岛素增高并且降低甘油三酯水平(原始数据)。

图53.治疗阶段后(第49天)，2g10在具有或不具有杜拉鲁肽的情况下在隔夜禁食的自发性肥胖食蟹猴中不会使ogtt恶化。

图54.治疗阶段后(第45天)，2g10在隔夜禁食的自发性肥胖食蟹猴中对总胆固醇、ldl-c和hdl-c水平无影响。

图55.治疗阶段后(第45天)，2g10在隔夜禁食的血糖量正常肥胖食蟹猴中对葡萄糖水平无影响。

图56.治疗阶段后(第45天)，2g10在隔夜禁食的自发性肥胖食蟹猴中对肝酶无影响。

图57.hugipr-fab2g10复合物的总体结构。a).两对复合物彼此抵靠地包封在不对称单元内。fab2g10分子以卡通表示法显示并且对于其个别轻链与重链组合着色为白色与青色或小麦色与暗绿色。hugipr结构域分别以洋红色和橙色卡通显示。b).一种hugipr-fab2g10复合物的近视图。如同图a中对所述分子进行着色。

图58.结合界面。a).突出显示fab2g10的cdr环的结合界面近视图。fab2g10的重链和轻链以青色和白色卡通显示。重链和轻链的cdr环按以下顺序着色：cdr1：红色(hc)或淡红色(lc)；cdr2：绿色(hc)或淡绿色(lc)；以及cdr3：蓝色(hc)或淡蓝色(lc)。hugipr以洋红色卡通显示。b).突出显示hugipr残基的结合界面近视图。hugipr以洋红色卡通显示并且与fab2g10相互作用的残基着色为蓝色。

图59hugipr-fab2c2复合物的总体结构。a).两对复合物在不对称单元中呈反平行构象。fab2c2分子以卡通表示法显示并且对于其个别轻链与重链组合着色为白色与青色或小麦色与暗绿色。hugipr结构域以洋红色和橙色卡通显示。b).一种hugipr-fab2c2复合物的近视图。如同图a中对所述分子进行着色。

图60.结合界面。a).突出显示fab2c2的cdr环的结合界面近视图。fab2c2的重链和轻链以青色和白色卡通显示。重链和轻链的cdr环按以下顺序着色：cdr1：红色(hc)或淡红色(lc)；cdr2：绿色(hc)或淡绿色(lc)；以及cdr3：蓝色(hc)或淡蓝色(lc)。hugipr以洋红色卡通显示。b).突出显示hugipr残基的结合界面近视图。hugipr以洋红色卡通显示并且与fab2c2相互作用的残基着色为蓝色。

图61hugipr-fab6h1复合物的总体结构。fab分子以卡通表示法显示并且对于轻链与重链组合着色为白色与青色。hugipr结构域以洋红色显示。

图62.结合界面。a).突出显示fab6h1的cdr环的结合界面近视图。fab6h1的重链和轻链以青色和白色卡通显示。重链和轻链的cdr环按以下顺序着色：cdr1：红色(hc)或淡红色(lc)；cdr2：绿色(hc)或淡绿色(lc)；以及cdr3：蓝色(hc)或淡蓝色(lc)。hugipr以洋红色卡通显示。b).突出显示hugipr残基的结合界面近视图。hugipr以洋红色卡通显示并且与fab6h1相互作用的残基着色为蓝色。

图63hugipr-fab17h11复合物的总体结构。fab分子以卡通表示法显示并且对于轻链与重链组合着色为白色与青色。hugipr结构域以洋红色显示。

图64.结合界面。a).突出显示fab17h11的cdr环的结合界面近视图。fab17h11的重链和轻链以青色和白色卡通显示。重链和轻链的cdr环按以下顺序着色：cdr1：红色(hc)或淡红色(lc)；cdr2：绿色(hc)或淡绿色(lc)；以及cdr3：蓝色(hc)或淡蓝色(lc)。hugipr以洋红色卡通显示。b).突出显示hugipr残基的结合界面近视图。hugipr以洋红色卡通显示，并且与fab17h11相互作用的残基着色为蓝色。

图65.抗体表位的表面表示。giprecd结构域以粉色表面表示来显示。四种抗体a)2g10、b)2c2、c)6h1和d)17h11的表位分别以蓝色、绿色、青色和橙色突出显示。gipg013(pdb：4jh0)的表位以红色突出显示于图e中。

具体实施方式

本公开提供一种通过阻断或干扰gip的生物活性来治疗代谢病症诸如葡萄糖代谢病症(例如2型糖尿病、葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高、异常血脂症、代谢综合症(综合症x或胰岛素抗性综合症)、葡萄糖尿症、代谢性酸中毒、1型糖尿病、肥胖和因肥胖而加重的病状)的方法。在一个实施方案中，将治疗有效量的分离的人类gipr结合蛋白施用至有需要的受试者。还提供施用和递送的方法。

本文中、包括实例中所使用的重组多肽和核酸方法一般为sambrook等人,molecularcloning:alaboratorymanual(coldspringharborlaboratorypress,1989)或currentprotocolsinmolecularbiology(ausubel等人编,greenpublishersinc.和wileyandsons,1994)中所阐述的那些，两者均出于任何目的以引用的方式并入本文中。

本文中所使用的部分标题仅出于组织目的，而不应被视为限制所描述的主题。

除非本文中另外定义，否则结合本申请所使用的科学和技术术语将具有本领域技术人员通常所理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语将包括复数并且复数术语将包括单数。

一般而言，结合本文中所描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交使用的命名法及其技术为本领域中众所周知并且通常使用的那些命名法和技术。除非另外指示，否则本申请的方法和技术可根据本领域中众所周知的常规方法并如贯穿本说明书所引用和论述的各种通用和更特定参考文献中所描述来进行。参见例如sambrook等人,molecularcloning:alaboratorymanual,第3版,coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.(2001)；ausubel等人,currentprotocolsinmolecularbiology,greenepublishingassociates(1992)；以及harlow和laneantibodies:alaboratorymanualcoldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.(1990)，所述文献以引用的方式并入本文中。酶反应和纯化技术根据制造商的说明书、如本领域中通常所实现或如本文中所描述来进行。结合本文中所描述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学而使用的术语及其实验室程序和技术为本领域中众所周知并通常使用的那些术语以及实验室程序和技术。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送，以及治疗患者。

应理解，本发明不限于本文中所描述的特定方法、方案和试剂等并且因而可能变化。本文中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由权利要求来限定。

除了在操作实例中或另外指示的情况，表达本文中所使用的成分的量或反应条件的所有数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”加以修饰。术语“约”当结合百分比使用时可意指±1％。

按照惯例，除非另外明确指示，否则如本文中所使用的“一(a/an)”意指“一个或多个”。

如本文中所使用，术语“氨基酸”和“残基”可互换，并且当用于肽或多肽的情形下时是指天然存在氨基酸和合成氨基酸，以及化学上类似于天然存在氨基酸的氨基酸类似物、氨基酸模拟物和非天然存在氨基酸。

“天然存在氨基酸”为由遗传密码编码的氨基酸，以及在合成之后被修饰的由遗传密码编码的那些氨基酸，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物为具有与天然存在氨基酸相同的基本化学结构，即，与氢、羧基、氨基和r基团结合的α碳，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这些类似物可具有修饰的r基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但将保留与天然存在氨基酸相同的基本化学结构。

“氨基酸模拟物”为具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构但以类似于天然存在氨基酸的方式执行功能的化学化合物。实例包括酰胺、β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸(诸如哌啶-4-甲酸)及其类似物的甲基丙烯酰基或丙烯酰基衍生物。

“非天然存在氨基酸”为具有与天然存在氨基酸相同的基本化学结构但未被翻译复合物并入生长多肽链中的化合物。“非天然存在氨基酸”还包括但不限于通过修饰(例如翻译后修饰)天然编码的氨基酸(包括但不限于20种常见氨基酸)而出现但自身未天然地被翻译复合物并入生长多肽链中的氨基酸。可插入多肽序列中或取代多肽序列中的野生型残基的非天然存在氨基酸的实例的非限制性列表包括β-氨基酸、高氨基酸、环状氨基酸和具有衍生化侧链的氨基酸。实例包括(呈l形式或d形式；缩写如括弧中所示)：瓜氨酸(cit)、高瓜氨酸(hcit)、nα-甲基瓜氨酸(nmecit)、nα-甲基高瓜氨酸(nα-mehocit)、鸟氨酸(orn)、nα-甲基鸟氨酸(nα-meorn或nmeorn)、肌氨酸(sar)、高赖氨酸(hlys或hk)、高精氨酸(harg或hr)、高谷氨酰胺(hq)、nα-甲基精氨酸(nmer)、nα-甲基亮氨酸(nα-mel或nmel)、n-甲基高赖氨酸(nmehok)、nα-甲基谷氨酰胺(nmeq)、正亮氨酸(nle)、正缬氨酸(nva)、1,2,3,4-四氢异喹啉(tic)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、3-(1-萘基)丙氨酸(1-nal)、3-(2-萘基)丙氨酸(2-nal)、1,2,3,4-四氢异喹啉(tic)、2-二氢茚基甘氨酸(igi)、对碘苯丙氨酸(pi-phe)、对氨基苯丙氨酸(4amp或4-amino-phe)、4-胍基苯丙氨酸(guf)、甘氨酰基赖氨酸(缩写“k(nε-甘氨酰基)”或“k(甘氨酰基)”或“k(gly)”)、硝基苯丙氨酸(nitrophe)、氨基苯丙氨酸(aminophe或amino-phe)、苯甲基苯丙氨酸(benzylphe)、γ-羧基谷氨酸(γ-carboxyglu)、羟基脯氨酸(hydroxypro)、对羧基苯丙氨酸(cpa)、α-氨基己二酸(aad)、nα-甲基缬氨酸(nmeval)、n-α-甲基亮氨酸(nmeleu)、nα-甲基正亮氨酸(nmenle)、环戊基甘氨酸(cpg)、环己基甘氨酸(chg)、乙酰基精氨酸(acetylarg)、α,β-二氨基丙酸(dpr)、α,γ-二氨基丁酸(dab)、二氨基丙酸(dap)、环己基丙氨酸(cha)、4-甲基-苯丙氨酸(mephe)、β,β-二苯基丙氨酸(bipha)、氨基丁酸(abu)、4-苯基-苯丙氨酸(或联苯丙氨酸；4bip)、α-氨基-异丁酸(aib)、β-丙氨酸、β-氨基丙酸、哌啶甲酸、氨基己酸、氨基庚酸、氨基庚二酸、锁链素、二氨基庚二酸、n-乙基甘氨酸、n-乙基精氨酸、羟基赖氨酸、别羟基赖氨酸、异锁链素、别异亮氨酸、n-甲基甘氨酸、n-甲基异亮氨酸、n-甲基缬氨酸、4-羟基脯氨酸(hyp)、γ-羧基谷氨酸、ε-n,n,n-三甲基赖氨酸、ε-n-乙酰基赖氨酸、o-磷酸丝氨酸、n-乙酰基丝氨酸、n-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、ε-甲基精氨酸、4-氨基-o-邻苯二甲酸(4apa)以及其他类似氨基酸、以及明确列出的那些氨基酸中任一者的衍生化形式。

术语“分离的核酸分子”是指自5'至3'端读取的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基的单链或双链聚合物(例如，本文中所提供的gipr核酸序列)或其类似物，其已与至少约50％的当从来源细胞分离总核酸时与所述核酸天然存在的多肽、肽、脂质、碳水化合物、多核苷酸或其他物质分离。优选地，分离的核酸分子基本上不含任何其他污染性核酸分子或在所述核酸的天然环境中发现的会干扰其在多肽产生中的用途或其治疗、诊断、预防或研究用途的其他分子。

术语“分离的多肽”是指已与至少约50％的当从来源细胞分离时与所述多肽天然存在的多肽、肽、脂质、碳水化合物、多核苷酸或其他物质分离的多肽(例如，本文中提供的gipr多肽序列或本发明的抗原结合蛋白)。优选地，分离的多肽基本上不含任何其他污染性多肽或在其天然环境中发现的会干扰其治疗、诊断、预防或研究用途的其他污染物。

术语“编码”是指编码一种或多种氨基酸的多核苷酸序列。所述术语不需要起始或终止密码子。

术语“相同”和“同一性”百分比在两种或更多种核酸或多肽序列的情况下是指相同的两个或更多个序列或子序列。“同一性百分比”意指所比较的分子中的氨基酸或核苷酸之间相同的残基的百分比，并且基于所比较的分子中的最小分子的大小来计算。对于这些计算，比对中的间隔(如果存在的话)可通过特定数学模型或计算机程序(即，“算法”)来解决。可用于计算所比对的核酸或多肽的同一性的方法包括例如以下文献中所描述的那些方法：computationalmolecularbiology,(lesk,a.m.编),(1988)newyork:oxforduniversitypress；biocomputinginformaticsandgenomeprojects,(smith,d.w.编),1993,newyork:academicpress；computeranalysisofsequencedata,parti,(griffin,a.m.和griffin,h.g.编),1994,newjersey:humanapress；vonheinje,g.,(1987)sequenceanalysisinmolecularbiology,newyork:academicpress；sequenceanalysisprimer,(gribskov,m.和devereux,j.编),1991,newyork:m.stocktonpress；以及carillo等人,(1988)siamj.appliedmath.48:1073。

在计算同一性百分比时，以可在序列之间提供最大匹配的方式比对所比较的序列。用于测定同一性百分比的计算机程序为gcg程序包，其包括gap(devereux等人,(1984)nucl.acidres.12:387；geneticscomputergroup,universityofwisconsin,madison,wi)。计算机算法gap用于比对待测定序列同一性百分比的两个多肽或多核苷酸。将序列对准以达成其个别氨基酸或核苷酸的最佳匹配(“匹配跨度”，如由所述算法所测定)。将缺口开放罚分(其计算为3×对角线平均值，其中“对角线平均值”为所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”为由特定比较矩阵分配给每个完全氨基酸匹配的评分或数值)和缺口延伸罚分(其通常为1/10倍缺口开放罚分)以及比较矩阵(诸如pam250或blosum62)与所述算法结合使用。在某些实施方案中，所述算法还使用标准比较矩阵(关于pam250比较矩阵，参见dayhoff等人,(1978)atlasofproteinsequenceandstructure5:345-352；关于blosum62比较矩阵，参见henikoff等人,(1992)proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:10915-10919)。

用于使用gap程序来测定多肽或核苷酸序列的同一性百分比的推荐参数如下：

算法：needleman等人,1970,j.mol.biol.48:443-453；

比较矩阵：blosum62，来自henikoff等人,1992,同上；

缺口罚分：12(但对于末端缺口，无罚分)

缺口长度罚分：4

相似性临界值：0

用于比对两个氨基酸序列的某些比对方案可能产生两个序列的仅较短区域的匹配，并且此小比对区域可能具有极高序列同一性，即使所述两个全长序列之间不存在显著关系。因此，如果需要这样的话，则可调节所选比对方法(例如，gap程序)以产生跨越目标多肽的至少50个连续氨基酸的比对。

术语“gipr多肽”与“gipr蛋白”可互换使用，并且意指哺乳动物(诸如人类或小鼠)中所表达的天然存在野生型多肽并且包括天然存在等位基因(例如人类gipr蛋白的天然存在等位基因形式)。出于本发明的目的，术语“gipr多肽”可互换用于指任何全长gipr多肽，例如，seqidno:3141，其由466个氨基酸残基组成并且由核苷酸序列seqidno:3142编码；或seqidno:3143，其由430个氨基酸残基组成并且由核酸序列seqidno:3144编码；或seqidno:3145，其由493个氨基酸残基组成并且由核酸序列seqidno:3146编码；或seqidno:3147，其由460个氨基酸残基组成并且由核酸序列seqidno:3148编码；或seqidno:3149，其由230个氨基酸残基组成并且由核酸序列seqidno:3150编码。

术语“gipr多肽”还涵盖其中天然存在gipr多肽序列(例如，seqidno:3141、3143或3145)已被修饰的gipr多肽。此类修饰包括但不限于一个或多个氨基酸取代，包括用非天然存在氨基酸、非天然存在氨基酸类似物和氨基酸模拟物的取代。

在各种实施方案中，gipr多肽包含与天然存在gipr多肽(例如，seqidno:3141、3143或3145)具有至少约85％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，gipr多肽包含与天然存在gipr多肽氨基酸序列(例如，seqidno:3141、3143或3145)具有至少约90％或约95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。此类gipr多肽优选地但未必具有野生型gipr多肽的至少一种活性，诸如结合gip的能力。本发明还涵盖编码此类gipr多肽序列的核酸分子。

术语“gipr活性测定法”(还称为“gipr功能测定法”)意指可用于在细胞情况下测量gip或gip结合蛋白活性的测定法。在一个实施方案中，“活性”(或“功能”)测定法可为gipr表达细胞中的camp测定法，其中gip可诱导camp信号，并且可在gip配体存在/不存在下测量gip/gipr结合蛋白的活性，其中可获得ic50/ec50和抑制/活化度(biochemicalandbiophysicalresearchcommunications(2002)290:1420–1426)。在另一个实施方案中，“活性”(或“功能”)测定法可为胰脏β细胞中的胰岛素分泌测定法，其中gip可诱导葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并且可在gip配体存在/不存在下测量gip/gipr结合蛋白的活性，其中可获得ic50/ec50和抑制/活化度(biochemicalandbiophysicalresearchcommunications(2002)290:1420-1426)。

术语“gipr结合测定法”意指可用于测量gip与gipr的结合的测定法。在一个实施方案中，“gipr结合测定法”可为使用fmat或facs并测量荧光标记的gip与gipr表达细胞的结合的测定法，并且可测量gip/gipr结合蛋白的活性来替换荧光标记的gip与gipr表达细胞的结合。在另一个实施方案中，“gipr结合测定法”可为测量放射性标记的gip与gipr表达细胞的结合的测定法，并且可测量gip/gipr结合蛋白的活性来替换放射性标记的gip与gipr表达细胞的结合(biochimicaetbiophysicaacta(2001)1547:143-155)。

术语“gip”、“抑胃多肽”、“葡萄糖依赖性促胰岛素肽”和“gip配体”可互换使用并且意指哺乳动物(诸如人类或小鼠)中所表达的天然存在的野生型多肽，并且包括天然存在等位基因(例如，人类gip蛋白的天然存在等位基因形式)。出于本发明的目的，术语“gip”可互换用于指任何成熟gip多肽。

成熟人类gip的42个氨基酸的序列为：

并且由以下dna序列编码：

成熟鼠类gip的42个氨基酸的序列为：

并且由以下dna序列编码：

成熟大鼠gip的42个氨基酸的序列为：

并且由以下dna序列编码：

如本文中所使用的“抗原结合蛋白”意指特异性结合指定靶抗原，诸如gipr多肽(例如，人类gipr多肽，诸如seqidno:3141、3143或3145中所提供的)的任何蛋白质。所述术语涵盖包含至少两条全长重链和两条全长轻链的完整抗体，以及其衍生物、变体、片段和突变。抗体片段的实例包括fab、fab'、f(ab')2和fv片段。抗原结合蛋白还包括结构域抗体，诸如以下进一步描述的纳米抗体和scfv。

一般而言，当gipr抗原结合蛋白基本上展现与非gipr分子的背景结合时认为所述抗原结合蛋白“特异性结合”其靶抗原gipr。然而，特异性结合gipr的抗原结合蛋白可能与来自不同物种的gipr多肽交叉反应。通常，如通过表面等离子体共振技术(例如biacore，ge-healthcareuppsala，sweden)或动力学排除测定法(kinexa，sapidyne，boise，idaho)所测量，当解离常数(kd)≤10^-7m时，gipr抗原结合蛋白特异性结合人类gipr。如使用所描述的方法所测量，gipr抗原结合蛋白当kd≤5×10^-9m时以“高亲和力”并且当kd≤5×10^-10m时以“极高亲和力”特异性结合人类gipr。

“抗原结合区”意指特异性结合指定抗原的蛋白质或蛋白质部分。举例而言，抗原结合蛋白中含有与抗原相互作用并赋予抗原结合蛋白对对所述抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的该部分称为“抗原结合区”。抗原结合区通常包括免疫球蛋白、单链免疫球蛋白或骆驼抗体的一个或多个“互补结合区”(“cdr”)。某些抗原结合区还包括一个或多个“框架”区。“cdr”为有助于抗原结合特异性和亲和力的氨基酸序列。“框架”区可有助于维持cdr的适当构象，以促进抗原结合区与抗原之间的结合。

“重组蛋白”，包括重组gipr抗原结合蛋白，为使用重组技术，即，通过表达如本文中所描述的重组核酸而制备的蛋白质。用于产生重组蛋白质的方法和技术在本领域中为众所周知的。

术语“抗体”是指属于任何同种型的完整免疫球蛋白或其与完整抗体竞争特异性结合靶抗原的片段，并且包括例如嵌合抗体、人源化抗体、完全人类抗体和双特异性抗体。“抗体”因而为一种抗原结合蛋白。完整抗体一般将包含至少两条全长重链和两条全长轻链。抗体可仅来源于单一来源，或可为“嵌合”抗体，即，抗体的不同部分可能来源于两种不同的抗体，如以下进一步描述。可通过重组dna技术或通过完整抗体的酶促或化学裂解而在杂交瘤中产生抗原结合蛋白、抗体或结合片段。

术语“轻链”在关于抗体或其片段使用时包括全长轻链及其具有足以赋予结合特异性的可变区序列的片段。全长轻链包括可变区结构域vl和恒定区结构域cl。轻链的可变区结构域处于多肽的氨基末端。轻链包括κ链和λ链。

术语“重链”在关于抗体或其片段使用时包括全长重链及其具有足以赋予结合特异性的可变区序列的片段。全长重链包括可变区结构域vh和三个恒定区结构域ch1、ch2和ch3。vh结构域处于多肽的氨基末端，并且ch结构域处于羧基末端，其中ch3最接近多肽的羧基末端。重链可属于任何同种型，包括igg(包括igg1、igg2、igg3和igg4亚型)、iga(包括iga1和iga2亚型)、igm和ige。

如本文中所使用的术语抗体或免疫球蛋白链(重链或轻链)的“免疫功能片段”(或仅“片段”)为一种抗原结合蛋白，其包含抗体中缺乏全长链中所存在的至少一些氨基酸但能够特异性结合抗原的部分(不管该部分如何获得或合成)。此类片段具有生物学活性，因为它们特异性结合靶抗原并且可与其他抗原结合蛋白(包括完整抗体)竞争特异性结合给定表位。

这些生物学活性片段可通过重组dna技术来产生，或可通过酶促或化学裂解抗原结合蛋白(包括完整抗体)来产生。免疫功能免疫球蛋白片段包括但不限于fab、fab'和f(ab')2片段。

在另一个实施方案中，fv、结构域抗体和scfv并且可来源于本发明的抗体。

还预期本文中所公开的抗原结合蛋白的功能部分，例如一个或多个cdr，可与第二蛋白质或小分子共价结合，以产生针对体内特定靶标、具有双功能治疗性质或具有延长的血清半衰期的治疗剂。

“fab片段”由一条轻链以及一条重链的ch1和可变区构成。fab分子的重链不能与另一重链分子形成二硫键。

“fc”区含有两个包含抗体的ch2和ch3结构域的重链片段。所述两个重链片段由两个或更多个二硫键以及ch3结构域的疏水性相互作用保持在一起。

“fab'片段”含有一条轻链以及一条重链的一部分，所述部分含有vh结构域和ch1结构域以及还有在ch1与ch2结构域之间的区域，使得可在两个fab'片段的两条重链之间形成链间二硫键，从而形成f(ab')2分子。

“f(ab')2片段”含有两条轻链和含有在ch1与ch2结构域之间的恒定区部分的两条重链，使得所述两条重链之间形成链间二硫键。f(ab')2片段因而由通过两条重链之间的二硫键保持在一起的两个fab'片段构成。

“fv区”包含来自重链和轻链两者的可变区，但缺乏恒定区。

“单链抗体”或“scfv”为其中重链和轻链可变区已由柔性接头连接从而形成单一多肽链，由此形成抗原结合区的fv分子。scfv国际专利申请公开第wo88/01649号以及美国专利第4,946,778号和第5,260,203号中详细讨论，各专利的公开内容以引用的方式并入。

“结构域抗体”或“单链免疫球蛋白”为仅含有重链的可变区或轻链的可变区的免疫功能免疫球蛋白片段。结构域抗体的实例包括在一些情况下，用肽接头共价连接两个或更多个vh区以产生二价结构域抗体。二价结构域抗体的两个vh区可靶向相同或不同的抗原。

“二价抗原结合蛋白”或“二价抗体”包括两个抗原结合区。在一些情况下，所述两个结合区具有相同的抗原特异性。二价抗原结合蛋白和二价抗体可为双特异性的，参见下文。

“多特异性抗原结合蛋白”或“多特异性抗体”为靶向多于一个抗原或表位的蛋白或抗体。

“双特异性”、“双重特异性”或“双功能”抗原结合蛋白或抗体分别为具有两个不同的抗原结合位点的杂合抗原结合蛋白或抗体。双特异性抗原结合蛋白和抗体为一种多特异性抗原结合蛋白或多特异性抗体，并且可通过多种方法来产生，包括但不限于杂交瘤的融合或fab'片段的连接。参见例如songsivilai和lachmann,1990,clin.exp.immunol.79:315-321；kostelny等人,1992,j.immunol.148:1547-1553。双特异性抗原结合蛋白或抗体的两个结合位点将结合可能处于相同或不同的蛋白质靶标上的两个不同的表位。

术语“竞争”当用于抗原结合蛋白(例如抗体)的背景下时意指通过一种测定法测定的抗原结合蛋白之间的竞争，在所述测定法中测试抗原结合蛋白(例如抗体或其免疫功能片段)防止或抑制参考抗原结合蛋白与共同抗原(例如gipr或其片段)的特异性结合。可使用许多类型的竞争性结合测定法，例如：固相直接或间接放射免疫测定法(ria)、固相直接或间接酶免疫测定法(eia)、夹层竞争分析(参见例如stahli等人,1983,methodsinenzymology9:242-253)；固相直接生物素-亲和素eia(参见例如kirkland等人,1986,j.immunol.137:3614-3619)；固相直接标记测定法、固相直接标记夹层测定法(参见例如harlow和lane,1988,antibodies,alaboratorymanual,coldspringharborpress)；使用i-125标记的固相直接标记ria(参见例如morel等人,1988,molec.immunol.25:7-15)；固相直接生物素-亲和素eia(参见例如cheung等人,1990,virology176:546-552)；以及直接标记ria(moldenhauer等人,1990,scand.j.immunol.32:77-82)。通常，此种测定法涉及使用与携带这些未标记测试抗原结合蛋白和标记参考抗原结合蛋白中的任一种的固体表面或细胞结合的纯化抗原。通过测定在测试抗原结合蛋白存在下与固体表面或细胞结合的标记的量来测量竞争性抑制。通常，存在过量的测试抗原结合蛋白。关于用于测定竞争性结合的方法的其他详情提供于本文的实例中。通常，当存在过量的竞争抗原结合蛋白时，它会将参考抗原结合蛋白与共同抗原的特异性结合抑制至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一些情况下，将结合抑制至少80％、85％、90％、95％或97％或更多。

术语“抗原”是指能够由选择性结合剂诸如抗原结合蛋白(包括例如抗体)结合并且另外能够用于动物中以产生能够结合该抗原的抗体的分子或分子部分。抗原可具有一个或多个能够与不同抗原结合蛋白(例如抗体)相互作用的表位。

术语“表位”为抗原结合蛋白(例如抗体)所结合的分子部分。所述术语包括能够特异性结合抗原结合蛋白(诸如抗体)的任何决定簇。表位可为连续或非连续(不连续)的(例如在多肽中，多肽序列中彼此不连续但在所述分子的背景下被抗原结合蛋白结合的氨基酸残基)。构象表位为存在于活性蛋白质的构象内但不存在于变性蛋白质中的表位。在某些实施方案中，表位可为模拟物，因为其包括与用于产生抗原结合蛋白的表位类似的三维结构，却不包括用于产生抗原结合蛋白的所述表位中所发现的氨基酸残基或仅包括其中一些。最通常地，表位处于蛋白质上，但在一些情况下可能处于其他种类的分子(诸如核酸)上。表位决定簇可包括分子的化学活性表面基团诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且可具有特定三维结构特征和/或特定电荷特征。一般而言，在蛋白质和/或大分子的复杂混合物中，特定靶抗原特异性抗原结合蛋白将优先识别靶抗原上的表位。

如本文中所使用，“基本上纯的”意指所描述种类的分子为所存在的主要种类，即，在摩尔基础上，其比同一混合物中的任何其他个别种类更丰富。在某些实施方案中，基本上纯的分子为一种组合物，其中目标种类构成所存在的所有大分子种类的至少50％(在摩尔基础上)。在其他实施方案中，基本上纯的组合物将构成所述组合物中所存在的所有大分子种类的至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在其他实施方案中，将目标种类纯化至基本均质，其中通过常规检测方法在所述组合物中无法检测到污染种类并且因此所述组合物由单一可检测大分子种类组成。

术语“治疗”是指对损伤、病变或病状的成功治疗或改善的任何指标，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减弱症状或使损伤、病变或病状对患者更耐受；减缓退化或衰弱速率；使退化终点不太虚弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。举例而言，本文中所提供的某些方法通过降低心血管疾病的发病率、缓解心血管疾病和/或改善与心血管疾病相关的症状而成功治疗心血管疾病，诸如动脉粥样硬化。

“有效量”通常为足以降低症状的严重程度和/或频率、消除所述症状和/或潜在病因、预防症状和/或其潜在病因出现、和/或改善或修复由疾病状态(例如糖尿病、肥胖、异常血脂症、葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高或糖尿病性肾病)引起或与其相关的损伤的量。在一些实施方案中，有效量为治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”为足以治疗疾病状态(例如动脉粥样硬化)或症状、尤其与所述疾病状态相关的状态或症状，或者以其他方式预防、阻碍、延迟或逆转所述疾病状态或以任何方式与所述疾病相关的任何其他不理想症状的进展的量。“预防有效量”为当施用至受试者时将具有预定预防效应，例如预防或延迟所述疾病状态的发作(或复发)，或者降低所述疾病状态或相关症状的发作(或复发)可能性的量。完全治疗或预防效应不一定会因施用一个剂量便发生，并且可能仅在施用一系列剂量之后发生。因而，治疗或预防有效量可以一次或多次施用的方式施用。

如本文中所使用，术语“治疗有效剂量”和“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人类中引发研究人员、医师或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括减轻或改善所治疗的疾病或病症的症状)的gipr结合蛋白的量，即，支持可观察水平的一种或多种所需生物学或医学反应(例如降低血糖、胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平；减轻体重；或改进葡萄糖耐受性、能量消耗或胰岛素敏感性)的gipr结合蛋白的量。

术语“多核苷酸”或“核酸”包括单链和双链核苷酸聚合物两者。构成多核苷酸的核苷酸可为核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸或者任一类型核苷酸的经修饰形式。修饰包括碱基修饰，诸如溴尿苷和肌苷衍生物；核糖修饰，诸如2',3'-二去氧核糖；以及核苷酸间键修饰，诸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯氨基硫代磷酸酯、苯氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。

术语“寡核苷酸”意指包含200个或更少核苷酸的多核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸的长度为10至60个碱基。在其他实施方案中，寡核苷酸的长度为12、13、14、15、16、17、18、19或20至40个核苷酸。寡核苷酸可为单链或双链，例如，以用于构建突变基因。寡核苷酸可为有义或反义寡核苷酸。寡核苷酸可包括标记，包括放射性标记、荧光标记、半抗原或抗原标记，以用于检测分析。寡核苷酸可用作例如pcr引物、克隆引物或杂交探针。

“分离的核酸分子”意指具有基因组、mrna、cdna或合成起源或其某一组合的dna或rna，其不与全部或部分多核苷酸缔合(其中所述分离的多核苷酸发现于自然界中)或与在自然界中不与其连接的多核苷酸连接。出于本发明的目的，应理解，“包含”特定核苷酸序列的“核酸分子”不涵盖完整染色体。“包含”指定核酸序列的分离的核酸分子除所指定序列以外还可包括针对多达十种或甚至多达二十种其他蛋白质或其部分的编码序列，或可包括控制所叙述核酸序列的编码区的表达的可操作地连接的调节序列，和/或可包括载体序列。

除非另外指定，否则本文中所讨论的任何单链多核苷酸序列的左手端为5'端；双链多核苷酸序列的左手方向称为5'方向。新生rna转录物的5'至3'添加方向称为转录方向；dna链上与rna转录物具有相同序列且相对于rna转录物的5'端为5'的序列区称为“上游序列”；dna链上与rna转录物具有相同序列且相对于rna转录物的3'端为3'的序列区称为“下游序列”。

术语“控制序列”是指可影响与其连接的编码序列的表达和加工的多核苷酸序列。此类控制序列的性质可能取决于宿主生物体。在特定实施方案中，原核生物的控制序列可包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列。举例而言，真核生物的控制序列可包括包含一个或多个转录因子识别位点的启动子、转录增强子序列和转录终止序列。“控制序列”可包括前导序列和/或融合配偶体序列。

术语“载体”意指用于将蛋白质编码信息转移至宿主细胞中的任何分子或实体(例如核酸、质粒、噬菌体或病毒)。

术语“表达载体”或“表达构建体”是指适用于对宿主细胞进行转化并且含有引导和/或控制(连同宿主细胞一起)与其可操作地连接的一个或多个异源编码区的表达的核酸序列的载体。表达构建体可包括但不限于影响或控制与其可操作地连接的编码区的转录、翻译以及在存在内含子时影响其rna剪接的序列。

如本文中所使用，“可操作地连接”意指所述术语所适用的组分呈允许其在适合条件下执行其固有功能的关系。举例而言，载体中与蛋白质编码序列“可操作地连接”的控制序列与其连接，以使得在与所述控制序列的转录活性相容的条件下达成所述蛋白质编码序列的表达。

术语“宿主细胞”意指已用核酸序列转化并且从而表达目标基因的细胞。所述术语包括亲本细胞的子代，不论所述子代在形态上或在基因构成上是否与初始亲本细胞相同，只要存在目标基因即可。

术语“多肽”或“蛋白质”在本文中可互换用于指氨基酸残基的聚合物。所述术语还适用于其中一个或多个氨基酸残基为对应天然存在氨基酸的类似物或模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物。所述术语还可涵盖已例如通过添加碳水化合物残基以形成糖蛋白而修饰或被磷酸化的氨基酸聚合物。多肽和蛋白质可由天然存在且非重组的细胞产生；或其由基因工程改造或重组的细胞产生，并且包括具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子或具有天然序列的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的分子。术语“多肽”和“蛋白质”尤其涵盖gipr抗原结合蛋白、抗体或具有抗原结合蛋白的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的序列。术语“多肽片段”是指与全长蛋白质相比具有氨基末端缺失、羧基末端缺失和/或内部缺失的多肽。与全长蛋白质相比，此类片段还可含有修饰的氨基酸。在某些实施方案中，片段为约五至500个氨基酸长。举例而言，片段可为至少5、6、8、10、14、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400或450个氨基酸长。适用多肽片段包括抗体的免疫功能片段，包括结合结构域。

术语“分离的蛋白质”意指如下主题蛋白质：(1)不含正常情况下与其一起发现的至少一些其他蛋白质；(2)基本上不含来自同一来源，例如来自同一物种的其他蛋白质；(3)由来自不同物种的细胞表达；(4)已与至少约50％的在自然界中与其缔合的多核苷酸、脂质、碳水化合物或其他物质分离；(5)与在自然界中不与其缔合的多肽可操作地缔合(通过共价或非共价相互作用)；或(6)自然界中不存在。通常，“分离的蛋白质”组成给定样品的至少约5％、至少约10％、至少约25％或至少约50％。合成起源的基因组dna、cdna、mrna或其他rna或其任何组合均可编码此种分离的蛋白质。优选地，分离的蛋白质基本上不含在其天然环境中发现的会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其他用途的蛋白质或多肽或其他污染物。

多肽(例如抗原结合蛋白，诸如抗体)的“变体”包括一个氨基酸序列，其中相对于另一个多肽序列，一个或多个氨基酸残基插入所述氨基酸序列中、从所述氨基酸序列中缺失和/或取代至所述氨基酸序列中。变体包括融合蛋白质。

多肽的“衍生物”为已用不同于插入、缺失或取代变体的某种方式，例如经由与另一化学部分缀合来进行化学修饰的多肽(例如抗原结合蛋白，诸如抗体)。

如贯穿本说明书结合生物学物质诸如多肽、核酸、宿主细胞及其类似物所使用的术语“天然存在”是指在自然界中发现的物质。

如本文中所使用的“受试者”或“患者”可为任何哺乳动物。在一个典型实施方案中，所述受试者或患者为人类。

如本文中所公开，本公开所描述的gipr多肽可使用标准分子生物学方法进行工程改造和/或产生。在各种实例中，可使用适当寡核苷酸引物从基因组dna或cdna分离和/或扩增编码gipr的核酸序列(其可包括全部或部分seqidno:1、3或5)。可根据标准(rt)-pcr扩增技术基于本文中所提供的核酸和氨基酸序列来设计引物。接着可将扩增的gipr核酸克隆至适合的载体中并且通过dna序列分析加以表征。

可使用标准合成技术，例如自动化dna合成装置来设计并产生或可从更长dna序列中分离寡核苷酸以作为探针用于分离或扩增本文中所提供的全部或部分gipr序列。

人类gipr的466个氨基酸的序列为(volz等人,febslett.373:23-29(1995)；ncbi参考序列：np_0001555)：

并且由以下dna序列(ncbi参考序列：nm_000164)编码：

由自动化计算机分析预测的人类gipr的430个氨基酸的同种型(同种型x1)具有以下序列(ncbi参考序列xp_005258790)：

并且由以下dna序列编码：

由交替剪接产生的人类gipr的493个氨基酸的同种型具有以下序列(gremlich等人,diabetes44:1202-8(1995)；uniprotkb序列标识符：p48546-2)：

并且由以下dna序列编码：

鼠类gipr的460个氨基酸的序列为(ncbi参考序列：np_001074284；uniprotkb/swiss-protq0p543-1)；参见vassilatis等人,pnasusa2003,100:4903-4908。

并且由以下dna序列(ncbi参考序列：nm_001080815)编码：

由交替剪接产生的鼠类gipr的230个氨基酸的同种型具有以下序列(gerhard等人,genomeres,14:2121-2127(2004)；ncbi参考序列：aai20674)：

并且由以下dna序列编码：

如本文中所陈述，术语“gipr多肽”涵盖天然存在的gipr多肽序列，例如人类氨基酸序列seqidno:3141、3143或3145。然而，术语“gipr多肽”还涵盖包含与天然存在gipr多肽序列的氨基酸序列(例如seqidno:3141、3143或3145)不同之处在于一个或多个氨基酸，使得所述序列与seqidno:3141、3143或3145至少85％相同的氨基酸序列的多肽。可通过在gipr多肽的特定位置处引入一个或多个氨基酸取代(保守或非保守并使用天然或非天然存在的氨基酸)来产生gipr多肽。

“保守氨基酸取代”可包括用非天然残基(即，并非在野生型gipr多肽序列的给定位置处发现的残基)取代天然氨基酸残基(即，在野生型gipr多肽序列的给定位置处发现的残基)，以使得对所述位置处的氨基酸残基的极性或电荷具有极小影响或无影响。保守性氨基酸取代还涵盖通常通过化学肽合成而非通过在生物系统中合成并入的非天然存在的氨基酸残基。这些包括肽模拟物和氨基酸部分的其他反向或倒转形式。

天然存在的残基可基于普通侧链性质而分成数类：

(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；

(2)中性亲水性：cys、ser、thr；

(3)酸性：asp、glu；

(4)碱性：asn、gln、his、lys、arg；

(5)影响链取向的残基：gly、pro；以及

(6)芳族：trp、tyr、phe。

还可使用例如creighton(1984)proteins:structureandmolecularproperties(2ded.1993),w.h.freemanandcompany中所描述的原理来配制其他组的氨基酸。在一些情况下，其可适用于基于此类特征中的两种或更多种来进一步表征取代(例如，在适当情形下，利用“小极性”残基诸如thr残基的取代可表示高度保守取代)。

保守取代可涉及以这些类别之一的成员交换同一类别的另一成员。非保守取代可涉及以这些类别之一的成员交换另一类别的成员。

与以上所描述的分组的那些氨基酸残基具有已知类似的生理化学性质的合成、罕见或修饰的氨基酸残基可用作序列中特定氨基酸残基的“保守”取代物。举例而言，d-arg残基可充当典型l-arg残基的取代物。还可为如下情况：可就以上所描述的类别中的两种或更多种来描述特定取代(例如，利用小疏水性残基的取代意指用以上所描述的类别中所发现的残基或本领域中已知与此类残基具有类似生理化学性质的其他合成、罕见或经修饰残基两者取代一个氨基酸，从而满足两种定义)。

编码本文中所提供的gipr多肽的核酸序列，包括seqidno:3141、3143或3145的简并序列和编码seqidno:3141、3143或3145的多肽变体的那些序列，形成本发明的其他方面。

为了表达本文中所提供的gipr核酸序列，可将适当编码序列(例如seqidno:3141、3143或3145)克隆至适合载体中，并且在引入适合宿主中之后，可根据本领域中已知的标准克隆和表达技术来表达所述序列以产生编码多肽(例如，如sambrook,j.,fritsh,e.f.和maniatis,t.molecularcloning:alaboratorymanual第2版,coldspringharborlaboratory,coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.,1989中所描述)。本发明还涉及包含根据本发明的核酸序列的此类载体。

“载体”是指如下递送媒介物：(a)促进多肽编码核酸序列的表达；(b)促进多肽由其产生；(c)促进用其对靶细胞进行转染/转化；(d)促进核酸序列的复制；(e)促进核酸的稳定性；(f)促进核酸和/或转化/转染细胞的检测；和/或(g)另外赋予多肽编码核酸有利的生物学和/或生理化学功能。载体可为任何适合的载体，包括染色体、非染色体和合成核酸载体(包括一组适合表达控制元件的核酸序列)。此类载体的实例包括sv40衍生物、细菌质粒、噬菌体dna、杆状病毒、酵母质粒、来源于质粒与噬菌体dna的组合的载体、以及病毒核酸(rna或dna)载体。

可设计重组表达载体以在原核细胞(例如大肠杆菌)或真核细胞(例如昆虫细胞，使用杆状病毒表达载体、酵母细胞或哺乳动物细胞)中表达gipr蛋白。在一个实施方案中，所述宿主细胞为哺乳动物、非人类宿主细胞。代表性宿主细胞包括通常用于克隆和表达的那些宿主，包括大肠杆菌菌株top10f'、top10、dh10b、dh5a、hb101、w3110、bl21(de3)和bl21(de3)plyss、bluescript(stratagene)、哺乳动物细胞系cho、cho-k1、hek293、293-ebnapin载体(vanheeke和schuster,j.biol.chem.264:5503-5509(1989)；pet载体(novagen，madisonwis.)。或者，可在体外转录并翻译重组表达载体，例如使用t7启动子调节序列和t7聚合酶和体外翻译系统。优选地，所述载体含有处于克隆位点上游的含有编码所述多肽的核酸序列的启动子。可开关的启动子的实例包括lac启动子、t7启动子、trc启动子、tac启动子和trp启动子。

因而，本文中提供包含编码gipr的核酸序列的载体，所述载体有助于重组gipr的表达。在各种实施方案中，所述载体包含调节gipr的表达的可操作地连接的核苷酸序列。载体可包含任何适合的启动子、增强子和其他表达促进元件或与其缔合。此类元件的实例包括强表达启动子(例如人类cmvie启动子/增强子、rsv启动子、sv40启动子、sl3-3启动子、mmtv启动子或hivltr启动子、ef1α启动子、cag启动子)、有效聚(a)终止序列、大肠杆菌中的质粒产物的复制起点、作为可选择标记物的抗生素抗性基因、和/或常规克隆位点(例如聚接头)。载体还可包含与组成型启动子相反的诱导型启动子，诸如cmvie。在一个方面中，提供一种核酸，其包含编码gipr多肽的序列，所述序列与可促进所述序列在代谢相关组织诸如肝脏或胰脏组织中表达的组织特异性启动子可操作地连接。

在本公开的另一方面中，提供包含本文中所公开的gipr核酸和载体的宿主细胞。在各种实施方案中，将载体或核酸整合至宿主细胞基因组中，而在其他实施方案中，所述载体或核酸是在染色体外。

提供包含此种核酸、载体或者其中任一者或两者的组合的重组细胞，诸如酵母、细菌(例如大肠杆菌)和哺乳动物细胞(例如永生化哺乳动物细胞)。在各种实施方案中，提供包含非整合核酸诸如质粒、黏质粒、噬菌体质粒或线性表达元件的细胞，其包含编码gipr多肽的表达的序列。

可通过转化或通过转染将包含编码本文中所提供的gipr多肽的核酸序列的载体引入宿主细胞中。用表达载体对细胞进行转化的方法为众所周知的。

gipr编码核酸可位于宿主细胞或宿主动物中和/或经由病毒载体递送至宿主细胞或宿主动物中。任何适合的病毒载体均可用于此能力。病毒载体可包含单独或与一种或多种病毒蛋白质组合的许多病毒多核苷酸，由此促进本发明的核酸在所需宿主细胞中的递送、复制和/或表达。病毒载体可为包含全部或部分病毒基因组的多核苷酸、病毒蛋白质/核酸缀合物、病毒样颗粒(vlp)或包含病毒核酸和gipr多肽编码核酸的完整病毒颗粒。病毒颗粒病毒载体可包括野生型病毒颗粒或修饰的病毒颗粒。病毒载体可为需要存在另一载体或野生型病毒以进行复制和/或表达的载体(例如，病毒载体可为辅助依赖性病毒)，诸如腺病毒载体扩增子。通常，此类病毒载体由野生型病毒颗粒或在其蛋白质和/或核酸内含物中修饰以增加转基因容量或有助于核酸的转染和/或表达的病毒颗粒组成(此类载体的实例包括疱疹病毒/aav扩增子)。通常，病毒载体类似于和/或来源于正常情况下会感染人类的病毒。就此而言，适合的病毒载体颗粒包括例如腺病毒载体颗粒(包括属于或来源于腺病毒科病毒的任何病毒)、腺相关病毒载体颗粒(aav载体颗粒)或其他细小病毒和细小病毒载体颗粒、乳突病毒载体颗粒、黄病毒载体、α病毒载体、疱疹病毒载体、痘病毒载体、逆转录病毒载体载体，包括慢病毒载体。

可使用标准蛋白质纯化方法来分离如本文中所描述地表达的gipr多肽。可从gipr多肽天然表达于其中的细胞中分离出gipr多肽，或可从已工程改造以表达gipr的细胞(例如未天然地表达gipr的细胞)中分离出gipr多肽。

可用于分离gipr多肽的蛋白质纯化方法以及相关材料和试剂为本领域中已知的。可适用于分离gipr多肽的其他纯化方法可见于参考文献中，诸如bootcovmr,1997,proc.natl.acad.sci.usa94:11514-9,fairliewd,2000,gene254:67-76。

本文中提供结合gipr(包括人类gipr(hgipr))的拮抗性抗原结合蛋白。在一个实施方案中，人类gipr因而具有如seqidno:3141中所阐述的序列。在另一个实施方案中，人类gipr因而具有seqidno:3143中所阐述的序列。在另一个实施方案中，人类gipr因而具有seqidno:3145中所阐述的序列。

所提供的抗原结合蛋白为嵌入和/或连接如本文中所描述的一个或多个互补决定区(cdr)的多肽。在一些抗原结合蛋白中，cdr嵌入于“框架”区中，由此确定cdr的方向，以使得实现cdr的适当抗原结合特性。本文中所描述的某些抗原结合蛋白为抗体或来源于抗体。在其他抗原结合蛋白中，cdr序列嵌入于不同类型的蛋白质支架中。以下进一步描述各种结构。

本文中所公开的抗原结合蛋白具有多种效用。举例而言，所述抗原结合蛋白适用于特异性结合测定法、gipr的亲和力纯化和用于鉴别其他gipr活性拮抗剂的筛选测定法。抗原结合蛋白的其他用途包括例如诊断gipr相关疾病或病状和用于确定gipr存在或不存在的筛选测定法。鉴于所提供的抗原结合蛋白为拮抗剂，gipr抗原结合蛋白在其适用于甚至在维持或增加食物摄入量的同时减少体重增加、增加脂肪质量％和增加瘦肉质量％、改善葡萄糖耐受性、降低胰岛素水平、降低胆固醇和甘油三酯水平的治疗方法中具有价值。因此，所述抗原结合蛋白在治疗和预防糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖、异常血脂症、葡萄糖水平升高或胰岛素水平升高)方面具有效用。

提供适用于调节gipr活性的多种选择性结合剂。这些药剂包括例如含有抗原结合结构域(例如scfv、结构域抗体和具有抗原结合区的多肽)并特异性结合gipr多肽、特别是人类gipr的抗原结合蛋白。举例而言，所述药剂中有一些适用于增强gipr活性，并且可活化与gipr相关的一种或多种活性。

一般而言，所提供的抗原结合蛋白通常包含一个或多个如本文中所描述的cdr(例如1、2、3、4、5或6个)。在一些情况下，抗原结合蛋白包含(a)多肽结构和(b)插入和/或连接至所述多肽结构中的一个或多个cdr。所述多肽结构可呈现多种不同的形式。举例而言，它可为或包括天然存在的抗体或其片段或变体的框架，或本质上可为完全合成的。以下进一步描述各种多肽结构的实例。

在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白的多肽结构为抗体或来源于抗体。因此，所提供的某些抗原结合蛋白的实例分别包括但不限于单克隆抗体、双特异性抗体、微型抗体、结构域抗体(诸如)、合成抗体(在本文中有时称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、抗体融合物、以及各自的部分或片段。在一些情况下，抗原结合蛋白为完整抗体的免疫学片段(例如fab、fab'、f(ab')2)。在其他情况下，所述抗原结合蛋白为使用来自本发明的抗体的cdr的scfv。

如本文中所提供的抗原结合蛋白特异性结合人类gipr。在一个特定实施方案中，所述抗原结合蛋白特异性结合包含氨基酸序列seqidno:3141或由其组成的人类gipr。在一个特定实施方案中，所述抗原结合蛋白特异性结合包含氨基酸序列seqidno:3143或由其组成的人类gipr。在一个特定实施方案中，所述抗原结合蛋白特异性结合包含氨基酸序列seqidno:3145或由其组成的人类gipr。

所提供的抗原结合蛋白为拮抗剂并且通常具有以下特征中的一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种或所有八种：

(a)能够防止或减少gip与gipr的结合，其中所述水平可例如通过诸如放射性或荧光标记配体结合研究的方法或通过本文中所描述的方法(例如camp测定法或其他功能测定法)来测量。在相当的条件下，所述减少可为相对于seqidno:3141、3143或3145的治疗前水平的至少10％、25％、50％、100％或更多。

(b)能够降低血糖；

(c)能够增加葡萄糖耐受性；

(d)能够增加胰岛素敏感性；

(e)能够减少体重或减少体重增加；

(f)能够减少脂肪质量或减轻脂肪组织中的炎症；

(g)能够降低禁食胰岛素水平；

(h)能够降低循环胆固醇水平；

(i)能够降低循环甘油三酯水平；

(j)能够减轻肝脏脂肪变性或降低肝脏中的甘油三酯水平；

(k)能够降低ast、alt和/或alp水平。

在一个实施方案中，gipr抗原结合蛋白具有以下活性中的一种或多种：

(a)结合人类gipr，使得kd≤200nm、≤150nm、≤100nm、≤50nm、≤10nm、≤5nm、≤2nm或≤1nm，例如，如经由表面等离子体共振或动力学排除测定技术所测量。

(b)具有至少3天的人类血清半衰期；

所提供的一些抗原结合蛋白对gipr具有至少10⁴/mxs、至少10⁵/mxs或至少10⁶/mxs的缔合速率(ka)，如例如以下描述地测量。所提供的某些抗原结合蛋白具有缓慢解离速率。举例而言，一些抗原结合蛋白具有1×10^-2s^-1、或1×10^-3s^-1、或1×10^-4s^-1、或1×10^-5s^-1的kd(解离速率)。在某些实施方案中，所述抗原结合蛋白具有小于25pm、50pm、100pm、500pm、1nm、5nm、10nm、25nm或50nm的kd(平衡结合亲和力)。

在另一方面中，提供在体外或体内(例如当施用至人类受试者时)具有至少一天的半衰期的抗原结合蛋白。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白具有至少三天的半衰期。在各种其他实施方案中，所述抗原结合蛋白具有4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50或60天或更久的半衰期。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白被衍生化或修饰，使得其与未衍生化或未修饰抗体相比具有更长的半衰期。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白含有点突变以增加血清半衰期。以下提供关于此类突变和衍生化形式的进一步详情。

一些所提供的抗原结合蛋白具有通常与天然存在抗体缔合的结构。这些抗体的结构单元通常包括一个或多个四聚物，每个四聚物由两个相同的多肽链偶联体构成，但一些种类的哺乳动物还产生仅具有单一重链的抗体。在一种典型抗体中，各配对或偶联体包含一条全长“轻”链(在某些实施方案中，约25kda)和一条全长“重”链(在某些实施方案中，约50-70kda)。每个个别免疫球蛋白链由若干“免疫球蛋白结构域”构成，每个免疫球蛋白域由大致90至110个氨基酸组成并且表达特征折叠模式。这些结构域为构成抗体多肽的基本单元。每条链的氨基末端部分通常包含负责抗原识别的可变结构域。羧基末端部分在演化上比所述链的另一端更保守并且称为“恒定区”或“c区”。人类轻链一般分类为κ轻链和λ轻链，并且这些轻链各自含有一个可变结构域和一个恒定结构域。重链通常分类为μ链、δ链、γ链、α链或ε链，并且这些重链分别将抗体同种型定义为igm、igd、igg、iga和ige。igg具有若干亚型，包括但不限于igg1、igg2、igg3和igg4。igm亚型包括igm和igm2。iga亚型包括iga1和iga2。在人类中，iga和igd同种型含有四条重链和四条轻链；igg和ige同种型含有两条重链和两条轻链；并且igm同种型含有五条重链和五条轻链。重链c区通常包含一个或多个可能负责效应功能的结构域。重链恒定区结构域数目将取决于同种型。举例而言，igg重链各自含有三个c区结构域，称为ch1、ch2和ch3。所提供的抗体可具有这些同种型和亚型中的任一种。在某些实施方案中，gipr抗体具有igg1、igg2或igg4亚型。贯穿本申请和附图，术语“gipr抗体”和“抗gipr抗体”可互换使用。两个术语均是指结合gipr的抗体。

在全长轻链和重链中，可变区和恒定区由具有约十二个或更多个氨基酸的“j”区连接，其中所述重链还包含具有约十个以上氨基酸的“d”区。参见例如fundamentalimmunology,第2版,第7章(paul,w.编)1989,newyork:ravenpress(出于所有目的以全文引用的方式并入本文)。各轻链/重链配对的可变区通常形成抗原结合位点。

对于本文中所提供的抗体，免疫球蛋白链的可变区一般展现相同总体结构，包括由三个高变区(更通常称为“互补性决定区”或cdr)连接的相对保守的框架区(fr)。通常通过框架区将来自以上所提及的每个重链/轻链配对的两条链的cdr对齐以形成与gipr上的特异性表位特异性结合的结构。从n末端至c末端，天然存在轻链和重链可变区两者通常符合这些元件的以下顺序：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。已设计编号系统以便给占据这些结构域中的每一个中的位置的氨基酸分配编号。此编号系统定义于以下文献中：kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest(1987和1991,nih,bethesda,md.)；或chothia和lesk,1987,j.mol.biol.196:901-917；chothia等人,1989,nature342:878-883。

如以下实施例中所描述而制备和鉴别的特异性抗体的序列信息汇总于表1中。因而，在一个实施方案中，抗原结合蛋白为具有如表1任一行中所指定的cdr、可变结构域以及轻链和重链序列的抗体。

seqidno已分配给本发明的抗体及其片段的可变轻链、可变重链、轻链、重链、cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3序列并且示出于表1中。seqidno还已分配给编码本发明的抗体及其片段的可变轻链、可变重链、轻链、重链、cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3序列的多核苷酸并且示出于表2中。可通过seqidno，而且还可通过构建体名称(例如2c2.005)或标识编号(例如ips:336175)来鉴别本发明的抗原结合蛋白。以下表1至表5中所鉴别的抗原结合蛋白可基于构建体名称而分组成多种家族。举例而言，“4b1家族”包括构建体4b1、4b1.010、4b1.011、4b1.012、4b1.013、4b1.014、4b1.015和4b1.016。

表3中描绘本文中所提供的各种轻链和重链可变区。这些可变区中的每一者可连接至重链或轻链恒定区以分别形成完整抗体重链和轻链。此外，如此产生的重链和轻链序列各自可组合以形成完整抗体结构。

在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由seqidno：1-157组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由seqidno：158-314组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含：轻链可变区，其包含选自由seqidno：1-157组成的组的序列；以及重链可变区，其包含选自由seqidno：158-314组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区与重链可变区的组合：包含seqidno：1的轻链可变区与包含seqidno：158的重链可变区；包含seqidno：2的轻链可变区与包含seqidno：159的重链可变区；包含seqidno：3的轻链可变区与包含seqidno：160的重链可变区；包含seqidno：4的轻链可变区与包含seqidno：161的重链可变区；包含seqidno：5的轻链可变区与包含seqidno：162的重链可变区；包含seqidno：6的轻链可变区与包含seqidno：163的重链可变区；包含seqidno：7的轻链可变区与包含seqidno：164的重链可变区；包含seqidno：8的轻链可变区与包含seqidno：165的重链可变区；包含seqidno：9的轻链可变区与包含seqidno：166的重链可变区；包含seqidno：10的轻链可变区与包含seqidno：167的重链可变区；包含seqidno：11的轻链可变区与包含seqidno：168的重链可变区；包含seqidno：12的轻链可变区与包含seqidno：169的重链可变区；包含seqidno：13的轻链可变区与包含seqidno：170的重链可变区；包含seqidno：14的轻链可变区与包含seqidno：171的重链可变区；包含seqidno：15的轻链可变区与包含seqidno：172的重链可变区；包含seqidno：16的轻链可变区与包含seqidno：173的重链可变区；包含seqidno：17的轻链可变区与包含seqidno：174的重链可变区；包含seqidno：18的轻链可变区与包含seqidno：175的重链可变区；包含seqidno：19的轻链可变区与包含seqidno：176的重链可变区；包含seqidno：20的轻链可变区与包含seqidno：177的重链可变区；包含seqidno：21的轻链可变区与包含seqidno：178的重链可变区；包含seqidno：22的轻链可变区与包含seqidno：179的重链可变区；包含seqidno：23的轻链可变区与包含seqidno：180的重链可变区；包含seqidno：24的轻链可变区与包含seqidno：181的重链可变区；包含seqidno：25的轻链可变区与包含seqidno：182的重链可变区；包含seqidno：26的轻链可变区与包含seqidno：183的重链可变区；包含seqidno：27的轻链可变区与包含seqidno：184的重链可变区；包含seqidno：28的轻链可变区与包含seqidno：185的重链可变区；包含seqidno：29的轻链可变区与包含seqidno：186的重链可变区；包含seqidno：30的轻链可变区与包含seqidno：187的重链可变区；包含seqidno：31的轻链可变区与包含seqidno：188的重链可变区；包含seqidno：32的轻链可变区与包含seqidno：189的重链可变区；包含seqidno：33的轻链可变区与包含seqidno：190的重链可变区；包含seqidno：34的轻链可变区与包含seqidno：191的重链可变区；包含seqidno：35的轻链可变区与包含seqidno：192的重链可变区；包含seqidno：36的轻链可变区与包含seqidno：193的重链可变区；包含seqidno：37的轻链可变区与包含seqidno：194的重链可变区；包含seqidno：38的轻链可变区与包含seqidno：195的重链可变区；包含seqidno：39的轻链可变区与包含seqidno：196的重链可变区；包含seqidno：40的轻链可变区与包含seqidno：197的重链可变区；包含seqidno：41的轻链可变区与包含seqidno：198的重链可变区；包含seqidno：42的轻链可变区与包含seqidno：199的重链可变区；包含seqidno：43的轻链可变区与包含seqidno：200的重链可变区；包含seqidno：44的轻链可变区与包含seqidno：201的重链可变区；包含seqidno：45的轻链可变区与包含seqidno：202的重链可变区；包含seqidno：46的轻链可变区与包含seqidno：203的重链可变区；包含seqidno：47的轻链可变区与包含seqidno：204的重链可变区；包含seqidno：48的轻链可变区与包含seqidno：205的重链可变区；包含seqidno：49的轻链可变区与包含seqidno：206的重链可变区；包含seqidno：50的轻链可变区与包含seqidno：207的重链可变区；包含seqidno：51的轻链可变区与包含seqidno：208的重链可变区；包含seqidno：52的轻链可变区与包含seqidno：209的重链可变区；包含seqidno：53的轻链可变区与包含seqidno：210的重链可变区；包含seqidno：54的轻链可变区与包含seqidno：211的重链可变区；包含seqidno：55的轻链可变区与包含seqidno：212的重链可变区；包含seqidno：56的轻链可变区与包含seqidno：213的重链可变区；包含seqidno：57的轻链可变区与包含seqidno：214的重链可变区；包含seqidno：58的轻链可变区与包含seqidno：215的重链可变区；包含seqidno：59的轻链可变区与包含seqidno：216的重链可变区；包含seqidno：60的轻链可变区与包含seqidno：217的重链可变区；包含seqidno：61的轻链可变区与包含seqidno：218的重链可变区；包含seqidno：62的轻链可变区与包含seqidno：219的重链可变区；包含seqidno：63的轻链可变区与包含seqidno：220的重链可变区；包含seqidno：64的轻链可变区与包含seqidno：221的重链可变区；包含seqidno：65的轻链可变区与包含seqidno：222的重链可变区；包含seqidno：66的轻链可变区与包含seqidno：223的重链可变区；包含seqidno：67的轻链可变区与包含seqidno：224的重链可变区；包含seqidno：68的轻链可变区与包含seqidno：225的重链可变区；包含seqidno：69的轻链可变区与包含seqidno：226的重链可变区；包含seqidno：70的轻链可变区与包含seqidno：227的重链可变区；包含seqidno：71的轻链可变区与包含seqidno：228的重链可变区；包含seqidno：72的轻链可变区与包含seqidno：229的重链可变区；包含seqidno：73的轻链可变区与包含seqidno：230的重链可变区；包含seqidno：74的轻链可变区与包含seqidno：231的重链可变区；包含seqidno：75的轻链可变区与包含seqidno：232的重链可变区；包含seqidno：76的轻链可变区与包含seqidno：233的重链可变区；包含seqidno：77的轻链可变区与包含seqidno：234的重链可变区；包含seqidno：78的轻链可变区与包含seqidno：235的重链可变区；包含seqidno：79的轻链可变区与包含seqidno：236的重链可变区；包含seqidno：80的轻链可变区与包含seqidno：237的重链可变区；包含seqidno：81的轻链可变区与包含seqidno：238的重链可变区；包含seqidno：82的轻链可变区与包含seqidno：239的重链可变区；包含seqidno：83的轻链可变区与包含seqidno：240的重链可变区；包含seqidno：84的轻链可变区与包含seqidno：241的重链可变区；包含seqidno：85的轻链可变区与包含seqidno：242的重链可变区；包含seqidno：86的轻链可变区与包含seqidno：243的重链可变区；包含seqidno：87的轻链可变区与包含seqidno：244的重链可变区；包含seqidno：88的轻链可变区与包含seqidno：245的重链可变区；包含seqidno：89的轻链可变区与包含seqidno：246的重链可变区；包含seqidno：90的轻链可变区与包含seqidno：247的重链可变区；包含seqidno：91的轻链可变区与包含seqidno：248的重链可变区；包含seqidno：92的轻链可变区与包含seqidno：249的重链可变区；包含seqidno：93的轻链可变区与包含seqidno：250的重链可变区；包含seqidno：94的轻链可变区与包含seqidno：251的重链可变区；包含seqidno：95的轻链可变区与包含seqidno：252的重链可变区；包含seqidno：96的轻链可变区与包含seqidno：253的重链可变区；包含seqidno：97的轻链可变区与包含seqidno：254的重链可变区；包含seqidno：98的轻链可变区与包含seqidno：255的重链可变区；包含seqidno：99的轻链可变区与包含seqidno：256的重链可变区；包含seqidno：100的轻链可变区与包含seqidno：257的重链可变区；包含seqidno：101的轻链可变区与包含seqidno：258的重链可变区；包含seqidno：102的轻链可变区与包含seqidno：259的重链可变区；包含seqidno：103的轻链可变区与包含seqidno：260的重链可变区；包含seqidno：104的轻链可变区与包含seqidno：261的重链可变区；包含seqidno：105的轻链可变区与包含seqidno：262的重链可变区；包含seqidno：106的轻链可变区与包含seqidno：263的重链可变区；包含seqidno：107的轻链可变区与包含seqidno：264的重链可变区；包含seqidno：108的轻链可变区与包含seqidno：265的重链可变区；包含seqidno：109的轻链可变区与包含seqidno：266的重链可变区；包含seqidno：110的轻链可变区与包含seqidno：267的重链可变区；包含seqidno：111的轻链可变区与包含seqidno：268的重链可变区；包含seqidno：112的轻链可变区与包含seqidno：269的重链可变区；包含seqidno：113的轻链可变区与包含seqidno：270的重链可变区；包含seqidno：114的轻链可变区与包含seqidno：271的重链可变区；包含seqidno：115的轻链可变区与包含seqidno：272的重链可变区；包含seqidno：116的轻链可变区与包含seqidno：273的重链可变区；包含seqidno：117的轻链可变区与包含seqidno：274的重链可变区；包含seqidno：118的轻链可变区与包含seqidno：275的重链可变区；包含seqidno：119的轻链可变区与包含seqidno：276的重链可变区；包含seqidno：120的轻链可变区与包含seqidno：277的重链可变区；包含seqidno：121的轻链可变区与包含seqidno：278的重链可变区；包含seqidno：122的轻链可变区与包含seqidno：279的重链可变区；包含seqidno：123的轻链可变区与包含seqidno：280的重链可变区；包含seqidno：124的轻链可变区与包含seqidno：281的重链可变区；包含seqidno：125的轻链可变区与包含seqidno：282的重链可变区；包含seqidno：126的轻链可变区与包含seqidno：283的重链可变区；包含seqidno：127的轻链可变区与包含seqidno：284的重链可变区；包含seqidno：128的轻链可变区与包含seqidno：285的重链可变区；包含seqidno：129的轻链可变区与包含seqidno：286的重链可变区；包含seqidno：130的轻链可变区与包含seqidno：287的重链可变区；包含seqidno：131的轻链可变区与包含seqidno：288的重链可变区；包含seqidno：132的轻链可变区与包含seqidno：289的重链可变区；包含seqidno：133的轻链可变区与包含seqidno：290的重链可变区；包含seqidno：134的轻链可变区与包含seqidno：291的重链可变区；包含seqidno：135的轻链可变区与包含seqidno：292的重链可变区；包含seqidno：136的轻链可变区与包含seqidno：293的重链可变区；包含seqidno：137的轻链可变区与包含seqidno：294的重链可变区；包含seqidno：138的轻链可变区与包含seqidno：295的重链可变区；包含seqidno：139的轻链可变区与包含seqidno：296的重链可变区；包含seqidno：140的轻链可变区与包含seqidno：297的重链可变区；包含seqidno：141的轻链可变区与包含seqidno：298的重链可变区；包含seqidno：142的轻链可变区与包含seqidno：299的重链可变区；包含seqidno：143的轻链可变区与包含seqidno：300的重链可变区；包含seqidno：144的轻链可变区与包含seqidno：301的重链可变区；包含seqidno：145的轻链可变区与包含seqidno：302的重链可变区；包含seqidno：146的轻链可变区与包含seqidno：303的重链可变区；包含seqidno：147的轻链可变区与包含seqidno：304的重链可变区；包含seqidno：148的轻链可变区与包含seqidno：305的重链可变区；包含seqidno：149的轻链可变区与包含seqidno：306的重链可变区；包含seqidno：150的轻链可变区与包含seqidno：307的重链可变区；包含seqidno：151的轻链可变区与包含seqidno：308的重链可变区；包含seqidno：152的轻链可变区与包含seqidno：309的重链可变区；包含seqidno：153的轻链可变区与包含seqidno：310的重链可变区；包含seqidno：154的轻链可变区与包含seqidno：311的重链可变区；包含seqidno：155的轻链可变区与包含seqidno：312的重链可变区；包含seqidno：156的轻链可变区与包含seqidno：313的重链可变区；以及包含seqidno：157的轻链可变区与包含seqidno：314的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：1571-1727组成的组的多核苷酸序列编码的轻链可变区。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：1728-1884组成的组的多核苷酸编码的重链可变区。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：1571-1727组成的组的多核苷酸序列编码的轻链可变区和由选自由seqidno：1728-1884组成的组的多核苷酸序列编码的重链可变区。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区与重链可变区的组合：由包含seqidno：1571的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1728的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1572的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1729的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1573的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1730的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1574的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1731的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1575的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1732的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1576的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1733的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1577的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1734的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1578的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1735的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1579的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1736的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1580的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1737的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1581的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1738的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1582的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1739的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1583的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1740的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1584的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1741的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1585的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1742的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1586的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1743的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1587的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1744的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1588的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1745的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1589的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1746的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1590的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1747的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1591的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1748的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1592的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1749的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1593的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1750的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1594的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1751的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1595的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1752的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1596的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1753的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1597的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1754的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1598的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1755的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1599的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1756的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1600的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1757的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1601的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1758的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1602的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1759的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1603的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1760的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1604的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1761的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1605的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1762的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1606的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1763的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1607的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1764的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1608的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1765的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1609的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1766的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1610的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1767的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1611的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1768的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1612的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1769的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1613的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1770的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1614的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1771的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1615的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1772的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1616的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1773的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1617的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1774的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1618的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1775的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1619的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1776的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1620的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1777的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1621的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1778的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1622的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1779的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1623的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1780的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1624的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1781的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1625的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1782的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1626的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1783的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1627的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1784的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1628的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1785的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1629的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1786的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1630的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1787的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1631的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1788的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1632的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1789的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1633的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1790的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1634的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1791的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1635的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1792的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1636的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1793的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1637的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1794的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1638的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1795的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1639的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1796的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1640的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1797的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1641的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1798的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1642的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1799的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1643的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1800的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1644的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1801的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1645的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1802的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1646的多核苷酸序列编码的轻链可变区与由包含seqidno：1803的多核苷酸序列编码的重链可变区；由包含seqidno：1647的多核苷酸序列编码的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
一些抗原结合蛋白包含如表3中所列出的抗体之一在任一行中列出的可变轻链结构域和可变重链结构域。在一些情况下，所述抗原结合蛋白包含来自表3中所列出的抗体之一的两个相同的可变轻链结构域和两个相同的可变重链结构域。所提供的一些抗原结合蛋白包含如表3中所列出的抗体之一在任一行中列出的可变轻链结构域和可变重链结构域，除了在结构域之一或两者与表中所指定的序列不同之处在于仅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基之外，其中每种此类序列差异独立地为单一氨基酸缺失、插入或取代，其中相对于表3中所指定的可变结构域序列，所述缺失、插入和/或取代产生不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸变化。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含来自表3但n末端甲硫氨酸缺失的可变区序列。其他抗原结合蛋白还包含如表3中所列出的抗体之一在任一行中所列出的可变轻链结构域和可变重链结构域，除了结构域之一或两者与所述表中所指定的序列的不同之处在于，所述重链可变结构域和/或所述轻链可变结构域包含与表3中所指定的重链可变结构域或轻链可变结构域序列的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列或由其组成。

在另一方面中，所述抗原结合蛋白仅由来自表3中所列出的抗体的可变轻链或可变重链结构域组成。在又一方面中，所述抗原结合蛋白包含与来自表3中所列出的相同的两个或更多个可变重链结构域或相同的两个或更多个可变轻链结构域。此类结构域抗体可融合在一起或通过如以下更详细描述的接头连接。结构域抗体还可与一个或多个分子融合或连接以延长半衰期(例如peg或白蛋白)。

所提供的其他抗原结合蛋白为由表3中所示的重链与轻链的组合形成的抗体变体，并且包含各自与这些链的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链和/或重链。在一些情况下，此类抗体包括至少一条重链和一条轻链，而在其他情况下，所述变体形式含有两个相同的轻链和两个相同的重链。

重链可变区的各种组合可与轻链可变区的各种组合中的任一种组合。

在另一个实施方案中，本文中所提供的分离的抗原结合蛋白为包含如表3中所阐述的序列的人类抗体，并且属于igg1型、igg2型、igg3型或igg4型。

本文中所公开的抗原结合蛋白为接枝、插入和/或连接一个或多个cdr的多肽。抗原结合蛋白可具有1、2、3、4、5或6个cdr。抗原结合蛋白因此可具有例如一条重链cdr1(“cdrh1”)和/或一条重链cdr2(“cdrh2”)和/或一条重链cdr3(“cdrh3”)和/或一条轻链cdr1(“cdrl1”)和/或一条轻链cdr2(“cdrl2”)和/或一条轻链cdr3(“cdrl3”)。一些抗原结合蛋白包含cdrh3和cdrl3两者。表4a和表4b中分别鉴别特定轻链和重链cdr。

可使用kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，美国卫生与人类服务部(usdept.ofhealthandhumanservices)，phs，nih，nih出版号91-3242，1991所描述的系统来鉴别给定抗体的互补性决定区(cdr)和框架区(fr)。本文中所公开的某些抗体包含一个或多个与表4a和表4b中所提供的一个或多个cdr的氨基酸序列相同或具有实质性序列同一性的氨基酸序列。这些cdr使用如以上所指出的由kabat等人描述的系统。

已描述天然存在的抗体内的cdr的结构和性质，同上。简言之，在传统抗体中，cdr嵌入于重链和轻链可变区中的框架内，其中它们构成负责抗原结合和识别的区域。可变区包含至少三个重链或轻链cdr，参见同上(kabat等人，1991，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，publichealthservicen.i.h.，bethesda，md；还参见chothia和lesk，1987，j.mol.biol.196：901-917；chothia等人，1989，nature342：877-883)，处于框架区(由kabat等人，1991，同上命名为框架区1至4，fr1、fr2、fr3和fr4；还参见chothia和lesk，1987，同上)内。然而，本文中所提供的cdr不仅可用于定义传统抗体结构的抗原结合结构域，而且可嵌入于如本文中所描述的多种其他多肽结构中。

在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrl1，所述cdrl1包含选自由seqidno：629-785组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrl2，所述cdrl2包含选自由seqidno：786-942组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrl3，所述cdrl3包含选自由seqidno：943-1099组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrh1，所述cdrh1包含选自由seqidno：1100-1256组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrh2，所述cdrh2包含选自由seqidno：1257-1413组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrh3，所述cdrh3包含选自由seqidno：1414-1570组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3，其中每个cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3分别包含选自由以下组成的组的序列：seqidno：629、seqidno：786、seqidno：943、seqidno：1100、seqidno：1257和seqidno：1414；seqidno：630、seqidno：787、seqidno：944、seqidno：1101、seqidno：1258和seqidno：1415；seqidno：631、seqidno：788、seqidno：945、seqidno：1102、seqidno：1259和seqidno：1416；seqidno：632、seqidno：789、seqidno：946、seqidno：1103、seqidno：1260和seqidno：1417；seqidno：633、seqidno：790、seqidno：947、seqidno：1104、seqidno：1261和seqidno：1418；seqidno：634、seqidno：791、seqidno：948、seqidno：1105、seqidno：1262和seqidno：1419；seqidno：635、seqidno：792、seqidno：949、seqidno：1106、seqidno：1263和seqidno：1420；seqidno：636、seqidno：793、seqidno：950、seqidno：1107、seqidno：1264和seqidno：1421；seqidno：637、seqidno：794、seqidno：951、seqidno：1108、seqidno：1265和seqidno：1422；seqidno：638、seqidno：795、seqidno：952、seqidno：1109、seqidno：1266和seqidno：1423；seqidno：639、seqidno：796、seqidno：953、seqidno：1110、seqidno：1267和seqidno：1424；seqidno：640、seqidno：797、seqidno：954、seqidno：1111、seqidno：1268和seqidno：1425；seqidno：641、seqidno：798、seqidno：955、seqidno：1112、seqidno：1269和seqidno：1426；seqidno：642、seqidno：799、seqidno：956、seqidno：1113、seqidno：1270和seqidno：1427；seqidno：643、seqidno：800、seqidno：957、seqidno：1114、seqidno：1271和seqidno：1428；seqidno：644、seqidno：801、seqidno：958、seqidno：1115、seqidno：1272和seqidno：1429；seqidno：645、seqidno：802、seqidno：959、seqidno：1116、seqidno：1273和seqidno：1430；seqidno：646、seqidno：803、seqidno：960、seqidno：1117、seqidno：1274和seqidno：1431；seqidno：647、seqidno：804、seqidno：961、seqidno：1118、seqidno：1275和seqidno：1432；seqidno：648、seqidno：805、seqidno：962、seqidno：1119、seqidno：1276和seqidno：1433；seqidno：649、seqidno：806、seqidno：963、seqidno：1120、seqidno：1277和seqidno：1434；seqidno：650、seqidno：807、seqidno：964、seqidno：1121、seqidno：1278和seqidno：1435；seqidno：651、seqidno：808、seqidno：965、seqidno：1122、seqidno：1279和seqidno：1436；seqidno：652、seqidno：809、seqidno：966、seqidno：1123、seqidno：1280和seqidno：1437；seqidno：653、seqidno：810、seqidno：967、seqidno：1124、seqidno：1281和seqidno：1438；seqidno：654、seqidno：811、seqidno：968、seqidno：1125、seqidno：1282和seqidno：1439；seqidno：655、seqidno：812、seqidno：969、seqidno：1126、seqidno：1283和seqidno：1440；seqidno：656、seqidno：813、seqidno：970、seqidno：1127、seqidno：1284和seqidno：1441；seqidno：657、seqidno：814、seqidno：971、seqidno：1128、seqidno：1285和seqidno：1442；seqidno：658、seqidno：815、seqidno：972、seqidno：1129、seqidno：1286和seqidno：1443；seqidno：659、seqidno：816、seqidno：973、seqidno：1130、seqidno：1287和seqidno：1444；seqidno：660、seqidno：817、seqidno：974、seqidno：1131、seqidno：1288和seqidno：1445；seqidno：661、seqidno：818、seqidno：975、seqidno：1132、seqidno：1289和seqidno：1446；seqidno：662、seqidno：819、seqidno：976、seqidno：1133、seqidno：1290和seqidno：1447；seqidno：663、seqidno：820、seqidno：977、seqidno：1134、seqidno：1291和seqidno：1448；seqidno：664、seqidno：821、seqidno：978、seqidno：1135、seqidno：1292和seqidno：1449；seqidno：665、seqidno：822、seqidno：979、seqidno：1136、seqidno：1293和seqidno：1450；seqidno：666、seqidno：823、seqidno：980、seqidno：1137、seqidno：1294和seqidno：1451；seqidno：667、seqidno：824、seqidno：981、seqidno：1138、seqidno：1295和seqidno：1452；seqidno：668、seqidno：825、seqidno：982、seqidno：1139、seqidno：1296和seqidno：1453；seqidno：669、seqidno：826、seqidno：983、seqidno：1140、seqidno：1297和seqidno：1454；seqidno：670、seqidno：827、seqidno：984、seqidno：1141、seqidno：1298和seqidno：1455；seqidno：671、seqidno：828、seqidno：985、seqidno：1142、seqidno：1299和seqidno：1456；seqidno：672、seqidno：829、seqidno：986、seqidno：1143、seqidno：1300和seqidno：1457；seqidno：673、seqidno：830、seqidno：987、seqidno：1144、seqidno：1301和seqidno：1458；seqidno：674、seqidno：831、seqidno：988、seqidno：1145、seqidno：1302和seqidno：1459；seqidno：675、seqidno：832、seqidno：989、seqidno：1146、seqidno：1303和seqidno：1460；seqidno：676、seqidno：833、seqidno：990、seqidno：1147、seqidno：1304和seqidno：1461；seqidno：677、seqidno：834、seqidno：991、seqidno：1148、seqidno：1305和seqidno：1462；seqidno：678、seqidno：835、seqidno：992、seqidno：1149、seqidno：1306和seqidno：1463；seqidno：679、seqidno：836、seqidno：993、seqidno：1150、seqidno：1307和seqidno：1464；seqidno：680、seqidno：837、seqidno：994、seqidno：1151、seqidno：1308和seqidno：1465；seqidno：681、seqidno：838、seqidno：995、seqidno：1152、seqidno：1309和seqidno：1466；seqidno：682、seqidno：839、seqidno：996、seqidno：1153、seqidno：1310和seqidno：1467；seqidno：683、seqidno：840、seqidno：997、seqidno：1154、seqidno：1311和seqidno：1468；seqidno：684、seqidno：841、seqidno：998、seqidno：1155、seqidno：1312和seqidno：1469；seqidno：685、seqidno：842、seqidno：999、seqidno：1156、seqidno：1313和seqidno：1470；seqidno：686、seqidno：843、seqidno：1000、seqidno：1157、seqidno：1314和seqidno：1471；seqidno：687、seqidno：844、seqidno：1001、seqidno：1158、seqidno：1315和seqidno：1472；seqidno：688、seqidno：845、seqidno：1002、seq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在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由多核苷酸编码的cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2199-2355组成的组的多核苷酸序列编码的cdrl1。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2356-2512组成的组的多核苷酸序列编码的cdrl2。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2513-2669组成的组的多核苷酸序列编码的cdrl3。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2700-2826组成的组的多核苷酸序列编码的cdrh1。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2827-2983组成的组的多核苷酸序列编码的cdrh2。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2984-3140组成的组的多核苷酸序列编码的cdrh3。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3，其中每个cdrl1、cdrl2、cdrl3、cdrh1、cdrh2和cdrh3分别由选自由以下组成的组的序列编码：seqidno：2199、seqidno：2356、seqidno：2513、seqidno：2670、seqidno：2827和seqidno：2984；seqidno：2200、seqidno：2357、seqidno：2514、seqidno：2671、seqidno：2828和seqidno：2985；seqidno：2201、seqidno：2358、seqidno：2515、seqidno：2672、seqidno：2829和seqidno：2986；seqidno：2202、seqidno：2359、seqidno：2516、seqidno：2673、seqidno：2830和seqidno：2987；seqidno：2203、seqidno：2360、seqidno：2517、seqidno：2674、seqidno：2831和seqidno：2988；seqidno：2204、seqidno：2361、seqidno：2518、seqidno：2675、seqidno：2832和seqidno：2989；seqidno：2205、seqidno：2362、seqidno：2519、seqidno：2676、seqidno：2833和seqidno：2990；seqidno：2206、seqidno：2363、seqidno：2520、seqidno：2677、seqidno：2834和seqidno：2991；seqidno：2207、seqidno：2364、seqidno：2521、seqidno：2678、seqidno：2835和seqidno：2992；seqidno：2208、seqidno：2365、seqidno：2522、seqidno：2679、seqidno：2836和seqidno：2993；seqidno：2209、seqidno：2366、seqidno：2523、seqidno：2680、seqidno：2837和seqidno：2994；seqidno：2210、seqidno：2367、seqidno：2524、seqidno：2681、seqidno：2838和seqidno：2995；seqidno：2211、seqidno：2368、seqidno：2525、seqidno：2682、seqidno：2839和seqidno：2996；seqidno：2212、seqidno：2369、seqidno：2526、seqidno：2683、seqidno：2840和seqidno：2997；seqidno：2213、seqidno：2370、seqidno：2527、seqidno：2684、seqidno：2841和seqidno：2998；seqidno：2214、seqidno：2371、seqidno：2528、seqidno：2685、seqidno：2842和seqidno：2999；seqidno：2215、seqidno：2372、seqidno：2529、seqidno：2686、seqidno：2843和seqidno：3000；seqidno：2216、seqidno：2373、seqidno：2530、seqidno：2687、seqidno：2844和seqidno：3001；seqidno：2217、seqidno：2374、seqidno：2531、seqidno：2688、seqidno：2845和seqidno：3002；seqidno：2218、seqidno：2375、seqidno：2532、seqidno：2689、seqidno：2846和seqidno：3003；seqidno：2219、seqidno：2376、seqidno：2533、seqidno：2690、seqidno：2847和seqidno：3004；seqidno：2220、seqidno：2377、seqidno：2534、seqidno：2691、seqidno：2848和seqidno：3005；seqidno：2221、seqidno：2378、seqidno：2535、seqidno：2692、seqidno：2849和seqidno：3006；seqidno：2222、seqidno：2379、seqidno：2536、seqidno：2693、seqidno：2850和seqidno：3007；seqidno：2223、seqidno：2380、seqidno：2537、seqidno：2694、seqidno：2851和seqidno：3008；seqidno：2224、seqidno：2381、seqidno：2538、seqidno：2695、seqidno：2852和seqidno：3009；seqidno：2225、seqidno：2382、seqidno：2539、seqidno：2696、seqidno：2853和seqidno：3010；seqidno：2226、seqidno：2383、seqidno：2540、seqidno：2697、seqidno：2854和seqidno：3011；seqidno：2227、seqidno：2384、seqidno：2541、seqidno：2698、seqidno：2855和seqidno：3012；seqidno：2228、seqidno：2385、seqidno：2542、seqidno：2699、seqidno：2856和seqidno：3013；seqidno：2229、seqidno：2386、seqidno：2543、seqidno：2700、seqidno：2857和seqidno：3014；seqidno：2230、seqidno：2387、seqidno：2544、seqidno：2701、seqidno：2858和seqidno：3015；seqidno：2231、seqidno：2388、seqidno：2545、seqidno：2702、seqidno：2859和seqidno：3016；seqidno：2232、seqidno：2389、seqidno：2546、seqidno：2703、seqidno：2860和seqidno：3017；seqidno：2233、seqidno：2390、seqidno：2547、seqidno：2704、seqidno：2861和seqidno：3018；seqidno：2234、seqidno：2391、seqidno：2548、seqidno：2705、seqidno：2862和seqidno：3019；seqidno：2235、seqidno：2392、seqidno：2549、seqidno：2706、seqidno：2863和seqidno：3020；seqidno：2236、seqidno：2393、seqidno：2550、seqidno：2707、seqidno：2864和seqidno：3021；seqidno：2237、seqidno：2394、seqidno：2551、seqidno：2708、seqidno：2865和seqidno：3022；seqidno：2238、seqidno：2395、seqidno：2552、seqidno：2709、seqidno：2866和seqidno：3023；seqidno：2239、seqidno：2396、seqidno：2553、seqidno：2710、seqidno：2867和seqidno：3024；seqidno：2240、seqidno：2397、seqidno：2554、seqidno：2711、seqidno：2868和seqidno：3025；seqidno：2241、seqidno：2398、seqidno：2555、seqidno：2712、seqidno：2869和seqidno：3026；seqidno：2242、seqidno：2399、seqidno：2556、seqidno：2713、seqidno：2870和seqidno：3027；seqidno：2243、seqidno：2400、seqidno：2557、seqidno：2714、seqidno：2871和seqidno：3028；seqidno：2244、seqidno：2401、seqidno：2558、seqidno：2715、seqidno：2872和seqidno：3029；seqidno：2245、seqidno：2402、seqidno：2559、seqidno：2716、seqidno：2873和seqidno：3030；seqidno：2246、seqidno：2403、seqidno：2560、seqidno：2717、seqidno：2874和seqidno：3031；seqidno：2247、seqidno：2404、seqidno：2561、seqidno：2718、seqidno：2875和seqidno：3032；seqidno：2248、seqidno：2405、seqidno：2562、seqidno：2719、seqidno：2876和seqidno：3033；seqidno：2249、seqidno：2406、seqidno：2563、seqidno：2720、seqidno：2877和seqidno：3034；seqidno：2250、seqidno：2407、seqidno：2564、seqidno：2721、seqidno：2878和seqidno：3035；seqidno：2251、seqidno：2408、seqidno：2565、seqidno：2722、seqidno：2879和seqidno：3036；seqidno：2252、seqidno：2409、seqidno：2566、seqidno：2723、seqidno：2880和seqidno：3037；seqidno：2253、seqidno：2410、seqidno：2567、seqidno：2724、seqidno：2881和seqidno：3038；seqidno：2254、seqidno：2411、seqidno：2568、seqidno：2725、seqidno：2882和seqidno：3039；seqidno：2255、seqidno：2412、seqidno：2569、seqidno：2726、seqidno：2883和seqidno：3040；seqidno：2256、seqidn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在另一方面中，抗原结合蛋白包括表4a和表4b中所列出的cdr的1、2、3、4、5或6种变体形式，其各自与表4a和表4b中所列出的cdr序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性。一些抗原结合蛋白包括表4a和表4b中所列出的cdr中的1、2、3、4、5或6种，其各自或总体与此表中所列出的cdr相差不超过1、2、3、4或5个氨基酸。

在各种其他实施方案中，所述抗原结合蛋白来源于此类抗体。举例而言，在一个方面中，所述抗原结合蛋白包含表4a和表4b中所列出的任何特定抗体在任一行中列出的cdr中的1、2、3、4、5或所有6种。在另一方面中，抗原结合蛋白包括表4a和表4b中的一种抗体在任一行中列出的cdr的1、2、3、4、5或6种变体形式，每个cdr与表4a和表4b中所列出的cdr序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性。一些抗原结合蛋白包括表4a和表4b的任一行中所列出的cdr中的1、2、3、4、5或6种，每个cdr与这些表中所列出的cdr相差不超过1、2、3、4或5个氨基酸。在另一方面中，所述抗原结合蛋白包括表4a和表4b的一行中所列出的cdr中的所有6种，并且所述cdr的氨基酸变化的总数总体不超过1、2、3、4或5个氨基酸。

在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含轻链，所述轻链包含选自由seqidno：472-628组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含重链，所述重链包含选自由seqidno：472-628组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含：轻链，其包含选自由seqidno：472-628组成的组的序列；以及重链，其包含选自由seqidno：472-628组成的组的序列。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的轻链与重链的组合：包含seqidno：315的轻链与包含seqidno：472的重链；包含seqidno：316的轻链与包含seqidno：473的重链；包含seqidno：317的轻链与包含seqidno：474的重链；包含seqidno：318的轻链与包含seqidno：475的重链；包含seqidno：319的轻链与包含seqidno：476的重链；包含seqidno：320的轻链与包含seqidno：477的重链；包含seqidno：321的轻链与包含seqidno：478的重链；包含seqidno：322的轻链与包含seqidno：479的重链；包含seqidno：323的轻链与包含seqidno：480的重链；包含seqidno：324的轻链与包含seqidno：481的重链；包含seqidno：325的轻链与包含seqidno：482的重链；包含seqidno：326的轻链与包含seqidno：483的重链；包含seqidno：327的轻链与包含seqidno：484的重链；包含seqidno：328的轻链与包含seqidno：485的重链；包含seqidno：329的轻链与包含seqidno：486的重链；包含seqidno：330的轻链与包含seqidno：487的重链；包含seqidno：331的轻链与包含seqidno：488的重链；包含seqidno：332的轻链与包含seqidno：489的重链；包含seqidno：333的轻链与包含seqidno：490的重链；包含seqidno：334的轻链与包含seqidno：491的重链；包含seqidno：335的轻链与包含seqidno：492的重链；包含seqidno：336的轻链与包含seqidno：493的重链；包含seqidno：337的轻链与包含seqidno：494的重链；包含seqidno：338的轻链与包含seqidno：495的重链；包含seqidno：339的轻链与包含seqidno：496的重链；包含seqidno：340的轻链与包含seqidno：497的重链；包含seqidno：341的轻链与包含seqidno：498的重链；包含seqidno：342的轻链与包含seqidno：499的重链；包含seqidno：343的轻链与包含seqidno：500的重链；包含seqidno：344的轻链与包含seqidno：501的重链；包含seqidno：345的轻链与包含seqidno：502的重链；包含seqidno：346的轻链与包含seqidno：503的重链；包含seqidno：347的轻链与包含seqidno：504的重链；包含seqidno：348的轻链与包含seqidno：505的重链；包含seqidno：349的轻链与包含seqidno：506的重链；包含seqidno：350的轻链与包含seqidno：507的重链；包含seqidno：351的轻链与包含seqidno：508的重链；包含seqidno：352的轻链与包含seqidno：509的重链；包含seqidno：353的轻链与包含seqidno：510的重链；包含seqidno：354的轻链与包含seqidno：511的重链；包含seqidno：355的轻链与包含seqidno：512的重链；包含seqidno：356的轻链与包含seqidno：513的重链；包含seqidno：357的轻链与包含seqidno：514的重链；包含seqidno：358的轻链与包含seqidno：515的重链；包含seqidno：359的轻链与包含seqidno：516的重链；包含seqidno：360的轻链与包含seqidno：517的重链；包含seqidno：361的轻链与包含seqidno：518的重链；包含seqidno：362的轻链与包含seqidno：519的重链；包含seqidno：363的轻链与包含seqidno：520的重链；包含seqidno：364的轻链与包含seqidno：521的重链；包含seqidno：365的轻链与包含seqidno：522的重链；包含seqidno：366的轻链与包含seqidno：523的重链；包含seqidno：367的轻链与包含seqidno：524的重链；包含seqidno：368的轻链与包含seqidno：525的重链；包含seqidno：369的轻链与包含seqidno：526的重链；包含seqidno：370的轻链与包含seqidno：527的重链；包含seqidno：371的轻链与包含seqidno：528的重链；包含seqidno：372的轻链与包含seqidno：529的重链；包含seqidno：373的轻链与包含seqidno：530的重链；包含seqidno：374的轻链与包含seqidno：531的重链；包含seqidno：375的轻链与包含seqidno：532的重链；包含seqidno：376的轻链与包含seqidno：533的重链；包含seqidno：377的轻链与包含seqidno：534的重链；包含seqidno：378的轻链与包含seqidno：535的重链；包含seqidno：379的轻链与包含seqidno：536的重链；包含seqidno：380的轻链与包含seqidno：537的重链；包含seqidno：381的轻链与包含seqidno：538的重链；包含seqidno：382的轻链与包含seqidno：539的重链；包含seqidno：383的轻链与包含seqidno：540的重链；包含seqidno：384的轻链与包含seqidno：541的重链；包含seqidno：3875的轻链与包含seqidno：542的重链；包含seqidno：386的轻链与包含seqidno：543的重链；包含seqidno：387的轻链与包含seqidno：544的重链；包含seqidno：388的轻链与包含seqidno：545的重链；包含seqidno：389的轻链与包含seqidno：546的重链；包含seqidno：390的轻链与包含seqidno：547的重链；包含seqidno：391的轻链与包含seqidno：548的重链；包含seqidno：392的轻链与包含seqidno：549的重链；包含seqidno：393的轻链与包含seqidno：550的重链；包含seqidno：394的轻链与包含seqidno：551的重链；包含seqidno：395的轻链与包含seqidno：552的重链；包含seqidno：396的轻链与包含seqidno：553的重链；包含seqidno：397的轻链与包含seqidno：554的重链；包含seqidno：398的轻链与包含seqidno：555的重链；包含seqidno：399的轻链与包含seqidno：556的重链；包含seqidno：400的轻链与包含seqidno：557的重链；包含seqidno：401的轻链与包含seqidno：558的重链；包含seqidno：402的轻链与包含seqidno：559的重链；包含seqidno：403的轻链与包含seqidno：560的重链；包含seqidno：404的轻链与包含seqidno：561的重链；包含seqidno：405的轻链与包含seqidno：562的重链；包含seqidno：406的轻链与包含seqidno：563的重链；包含seqidno：407的轻链与包含seqidno：564的重链；包含seqidno：408的轻链与包含seqidno：565的重链；包含seqidno：409的轻链与包含seqidno：566的重链；包含seqidno：410的轻链与包含seqidno：567的重链；包含seqidno：411的轻链与包含seqidno：568的重链；包含seqidno：412的轻链与包含seqidno：569的重链；包含seqidno：413的轻链与包含seqidno：570的重链；包含seqidno：414的轻链与包含seqidno：571的重链；包含seqidno：415的轻链与包含seqidno：572的重链；包含seqidno：416的轻链与包含seqidno：573的重链；包含seqidno：417的轻链与包含seqidno：574的重链；包含seqidno：418的轻链与包含seqidno：575的重链；包含seqidno：419的轻链与包含seqidno：576的重链；包含seqidno：420的轻链与包含seqidno：577的重链；包含seqidno：421的轻链与包含seqidno：578的重链；包含seqidno：422的轻链与包含seqidno：579的重链；包含seqidno：423的轻链与包含seqidno：580的重链；包含seqidno：424的轻链与包含seqidno：581的重链；包含seqidno：425的轻链与包含seqidno：582的重链；包含seqidno：426的轻链与包含seqidno：583的重链；包含seqidno：427的轻链与包含seqidno：584的重链；包含seqidno：428的轻链与包含seqidno：585的重链；包含seqidno：429的轻链与包含seqidno：586的重链；包含seqidno：430的轻链与包含seqidno：587的重链；包含seqidno：431的轻链与包含seqidno：588的重链；包含seqidno：432的轻链与包含seqidno：589的重链；包含seqidno：433的轻链与包含seqidno：590的重链；包含seqidno：434的轻链与包含seqidno：591的重链；包含seqidno：435的轻链与包含seqidno：592的重链；包含seqidno：436的轻链与包含seqidno：593的重链；包含seqidno：437的轻链与包含seqidno：594的重链；包含seqidno：438的轻链与包含seqidno：595的重链；包含seqidno：439的轻链与包含seqidno：596的重链；包含seqidno：440的轻链与包含seqidno：597的重链；包含seqidno：441的轻链与包含seqidno：598的重链；包含seqidno：442的轻链与包含seqidno：599的重链；包含seqidno：443的轻链与包含seqidno：600的重链；包含seqidno：444的轻链与包含seqidno：601的重链；包含seqidno：445的轻链与包含seqidno：602的重链；包含seqidno：446的轻链与包含seqidno：603的重链；包含seqidno：447的轻链与包含seqidno：604的重链；包含seqidno：448的轻链与包含seqidno：605的重链；包含seqidno：449的轻链与包含seqidno：606的重链；包含seqidno：450的轻链与包含seqidno：607的重链；包含seqidno：451的轻链与包含seqidno：608的重链；包含seqidno：452的轻链与包含seqidno：609的重链；包含seqidno：453的轻链与包含seqidno：610的重链；包含seqidno：454的轻链与包含seqidno：611的重链；包含seqidno：455的轻链与包含seqidno：612的重链；包含seqidno：456的轻链与包含seqidno：613的重链；包含seqidno：457的轻链与包含seqidno：614的重链；包含seqidno：458的轻链与包含seqidno：615的重链；包含seqidno：459的轻链与包含seqidno：616的重链；包含seqidno：460的轻链与包含seqidno：617的重链；包含seqidno：461的轻链与包含seqidno：618的重链；包含seqidno：462的轻链与包含seqidno：619的重链；包含seqidno：463的轻链与包含seqidno：620的重链；包含seqidno：464的轻链与包含seqidno：621的重链；包含seqidno：465的轻链与包含seqidno：622的重链；包含seqidno：466的轻链与包含seqidno：623的重链；包含seqidno：467的轻链与包含seqidno：624的重链；包含seqidno：468的轻链与包含seqidno：625的重链；包含seqidno：469的轻链与包含seqidno：626的重链；包含seqidno：470的轻链与包含seqidno：627的重链；以及包含seqidno：471的轻链与包含seqidno：628的重链。

在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：1885-2014组成的组的多核苷酸序列编码的轻链。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：2042-2198组成的组的多核苷酸序列编码的重链。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含由选自由seqidno：1885-2014组成的组的多核苷酸序列编码的轻链和包含选自由seqidno：2042-2198组成的组的序列的重链。在一个实施方案中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区与重链可变区的组合：由包含seqidno：1885的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2042的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1886的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2043的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1887的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2044的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1888的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2045的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1889的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2046的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1890的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2047的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1891的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2048的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1892的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2049的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1893的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2050的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1894的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2051的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1895的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2052的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1896的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2053的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1897的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2054的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1898的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2055的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1899的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2056的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1900的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2057的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1901的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2058的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1902的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2059的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1903的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2060的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1904的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2061的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1905的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2062的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1906的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2063的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1907的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2064的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1908的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2065的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1909的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2066的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1910的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2067的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1911的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2068的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1912的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2069的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1913的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2070的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1914的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2071的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1915的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2072的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1916的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2073的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1917的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2074的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1918的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2075的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1919的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2076的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1920的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2077的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1921的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2078的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1922的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2079的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1923的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2080的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1924的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2081的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1925的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2082的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1926的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2083的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1927的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2084的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1928的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2085的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1929的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2086的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1930的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2087的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1931的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2088的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1932的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2089的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1933的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2090的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1934的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2091的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1935的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2092的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1936的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2093的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1937的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2094的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1938的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2095的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1939的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2096的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1940的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2097的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1941的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2098的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1942的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2099的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1943的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2100的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1944的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2101的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1945的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2102的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1946的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2103的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1947的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2104的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1948的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2105的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1949的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2106的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1950的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2107的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1951的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2108的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1952的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2109的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1953的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2110的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1954的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2111的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1955的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2112的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1956的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2113的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1957的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2114的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1958的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2115的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1959的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2116的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1960的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2117的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1961的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2118的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1962的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2119的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1963的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2120的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1964的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2121的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1965的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2122的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1966的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2123的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1967的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2124的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1968的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2125的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1969的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2126的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1970的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2127的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1971的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2128的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1972的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2129的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1973的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2130的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1974的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2131的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1975的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2132的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1976的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2133的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1977的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2134的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1978的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2135的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1979的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2136的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1980的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2137的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1981的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2138的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1982的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2139的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1983的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2140的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1984的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2141的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1985的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2142的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1986的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2143的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1987的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2144的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1988的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2145的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1989的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2146的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1990的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2147的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1991的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2148的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1992的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2149的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1993的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2150的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1994的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2151的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1995的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2152的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1996的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2153的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1997的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2154的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1998的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2155的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：1999的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2156的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2000的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2157的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2001的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2158的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2002的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2159的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2003的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2160的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2004的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2161的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2005的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2162的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2006的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2163的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2007的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2164的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2008的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2165的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2009的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2166的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2010的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2167的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2011的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2168的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2012的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2169的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2013的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2170的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2014的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2171的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2015的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2172的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2016的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2173的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2017的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2174的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2018的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2175的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2019的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2176的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2020的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2177的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2021的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2178的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2022的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2179的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2023的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2180的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2024的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2181的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2025的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2182的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2026的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2183的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2027的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2184的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2028的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2185的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2029的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2186的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2030的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2187的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2031的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2188的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2032的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2189的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2033的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2190的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2034的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2191的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2035的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2192的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2036的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2193的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2037的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2194的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2038的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2195的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2039的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2196的多核苷酸序列编码的重链；由包含seqidno：2040的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2197的多核苷酸序列编码的重链；以及由包含seqidno：2041的多核苷酸序列编码的轻链与由包含seqidno：2198的多核苷酸序列编码的重链。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于seqidno：3141的残基123-134的位置内结合gipr。在一个实施方案中，所述抗体或其片段在seqidno：3141的残基29-30和123-134的不连续表位内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：g29、q30、t31、a32、g33、e34、l35、y36、q37、r38、w39、e40、r43、f65、d66、m67、y68、v69、w71、p85、y87、l88、p89、w90、r101、l111、w112、r113、h115、t116、c118、e119、n120、e122、k123、n124、e125、a126、l128、d129、q130、r131、l132、i133以及l134。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：g29、q30、k123、n124、e125、a126、l128、d129、q130、r131、l132、i133以及l134。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：k123、n124、e125、a126、l128、d129、q130、r131、l132、i133以及l134。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个残基相距8埃或更近处：g29、q30、k123、n124、e125、a126、l128、d129、q130、r131、l132、i133以及l134。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个残基相距8埃或更近处：k123、n124、e125、a126、l128、d129、q130、r131、l132、i133以及l134。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：q30、t31、a32、g33、e34、l35、y36、q37、w39、d66、m67、y68、y87、l88、p89、w90、r101、r113、h115、e119、k123、e125、l128、d129、l132以及i133。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：q30、t31、k123、e125、l128、d129、l132以及i133。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：k123、e125、l128、d129、l132以及i133。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7或8个残基相距5埃或更近处：q30、t31、k123、e125、l128、d129、l132以及i133。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5或6个残基相距5埃或更近处：k123、e125、l128、d129、l132以及i133。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于seqidno：3141的残基102-107的位置内结合gipr。在一个实施方案中，所述抗体或其片段在seqidno：3141的残基60-63和102-107的不连续表位内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：q30、t31、a32、g33、e34、l35、y36、w39、e40、r43、q47、a60、c61、n62、g63、s64、f65、d66、m67、y68、v69、w71、n77、p85、y87、l88、p89、w90、v99、l100、r101、q102、c103、g104、s105、d106、g107、q108、w109、g110、l111、w112、r113、d114、h115、t116、q117、c118、e119、n120以及p121。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：q30、a60、c61、n62、g63、n77、l100、q102、c103、g104、s105、d106、g107、w109以及g110。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：a60、c61、n62、g63、q102、c103、g104、s105、d106以及g107。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个残基相距8埃或更近处：q30、a60、c61、n62、g63、n77、l100、q102、c103、g104、s105、d106、g107、w109以及g110。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个残基相距8埃或更近处：a60、c61、n62、g63、q102、c103、g104、s105、d106以及g107。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：t31、a32、l35、y36、w39、n62、s64、f65、d66、m67、y68、w71、y87、l88、p89、w90、r101、g104、s105、d106、q108、w109、g110、l111、w112、r113、d114、h115、t116y以及e119。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：t31、n62、s64、w71、r101、g104、s105、d106、q108、w109、g110、l111、w112、d114以及t116。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：r101、g104、s105、d106、q108、w109、g110、l111、w112、d114以及t116。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个残基相距5埃或更近处：t31、n62、s64、w71、r101、g104、s105、d106、q108、w109、g110、l111、w112、d114以及t116。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个残基相距5埃或更近处：r101、g104、s105、d106、q108、w109、g110、l111、w112、d114以及t116。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：a32、g33、e34、l35、y36、q37、r38、w39、e40、r43、f65、d66、m67、y68、p85、y87、l88、p89、w90、l111、w112、r113、d114、h115、c118、e119、n120以及p121。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：a32、g33、e34、l35、y36、q37、w39、e40、r43、d66、m67、y87、l88、p89、w90、l111、w112、h115、e119以及n120。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：e34、l111、w112和n120。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于seqidno：3141的残基102-107的位置内结合gipr。在一个实施方案中，所述抗体或其片段在seqidno：3141的残基60-63和102-107的不连续表位内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：q30、t31、a32、g33、e34、l35、y36、q37、r38、w39、e40、r43、f65、d66、m67、y68、v69、w71、p85、y87、l88、p89、w90、v99、r101、l111、r113、d114、h115、t116、c118、e119以及n120。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)的q30相距8埃或更近处。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：q30、t31、a32、g33、l35、y36、q37、w39、e40、r43、d66、m67、y68、y87、l88、p89、w90、r113、h115以及e119。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)中选自由q30和t31组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，所述抗体或其片段当结合gipr时位于与gipr(seqidno：3141)的q30和t31两者相距5埃或更近处。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体，其中所述抗体结合gipr并且降低gipr与gip结合的可能性。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：231的残基28-108的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：231的t28、f29、s30、n31、y32、g33、a50、i51、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、a61、d62、v64、k65、g66、r67、f68、t69、i70、s71、r72、d73、n74、s75、q82、n84、s85、r98、d99、q100、a101、i102、f103、g104、v105、v106以及d108。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：231的t28、f29、s30、n31、y32、g33、a50、i51、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、a61、d62、v64、k65、g66、r67、f68、t69、i70、s71、r72、d73、n74、s75、q82、n84、s85、r98、d99、q100、a101、i102、f103、g104、v105、v106以及d108。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：231的s30、n31、y32、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、k65、g66、r67、t69、i70、s71、n84、q100、a101、i102、f103以及v105。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：231的s30、n31、y32、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、k65、g66、r67、t69、i70、s71、n84、q100、a101、i102、f103以及v105。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：74的残基29-96的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的v29、s30、s31、n32、l33、l46、y49、g50、t53、q90、y91、n92、n93、w94、p95以及l96。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的v29、s30、s31、n32、l33、l46、y49、g50、t53、q90、y91、n92、n93、w94、p95以及l96。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的s30、n32、y49、y91、n92、n93、w94以及l96。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7或8个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的s30、n32、y49、y91、n92、n93、w94以及l96。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：231的残基28-108的位置内和对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：74的残基29-96的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：231的t28、f29、s30、n31、y32、g33、a50、i51、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、a61、d62、v64、k65、g66、r67、f68、t69、i70、s71、r72、d73、n74、s75、q82、n84、s85、r98、d99、q100、a101、i102、f103、g104、v105、v106以及d108；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的v29、s30、s31、n32、l33、l46、y49、g50、t53、q90、y91、n92、n93、w94、p95以及l96。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：231的t28、f29、s30、n31、y32、g33、a50、i51、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、a61、d62、v64、k65、g66、r67、f68、t69、i70、s71、r72、d73、n74、s75、q82、n84、s85、r98、d99、q100、a101、i102、f103、g104、v105、v106以及d108；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的v29、s30、s31、n32、l33、l46、y49、g50、t53、q90、y91、n92、n93、w94、p95以及l96。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：231的s30、n31、y32、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、k65、g66、r67、t69、i70、s71、n84、q100、a101、i102、f103以及v105；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的s30、n32、y49、y91、n92、n93、w94以及l96。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：231的s30、n31、y32、w52、f53、d54、a55、s56、d57、k58、y59、y60、k65、g66、r67、t69、i70、s71、n84、q100、a101、i102、f103以及v105；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7或8个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：74的s30、n32、y49、y91、n92、n93、w94以及l96。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：294的残基1-118的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：294的q1、m2、s25、g26、y27、t28、f29、t30、g31、y32、n54、r98、g99、g100、d101、y102、v103、f104、g105、t106、y107、r108、p109、h110、y111、y112、y113、g114、m115、d116、v117以及w118。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：294的q1、m2、s25、g26、y27、t28、f29、t30、g31、y32、n54、r98、g99、g100、d101、y102、v103、f104、g105、t106、y107、r108、p109、h110、y111、y112、y113、g114、m115、d116、v117以及w118。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：294的m2、g26、y27、t28、y32、r98、g100、d101、y102、f104、g105、y107、h110、y111、y112、y113以及d116。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：294的m2、g26、y27、t28、y32、r98、g100、d101、y102、f104、g105、y107、h110、y111、y112、y113以及d116。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：137的残基32-63的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的q32、t33、n35、y37、k46、l47、l48、i49、y50、t51、n53、q54、r55、p56、s57、g58、v59、p60、d61、r62以及f63。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的q32、t33、n35、y37、k46、l47、l48、i49、y50、t51、n53、q54、r55、p56、s57、g58、v59、p60、d61、r62以及f63。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的l47、y50、q54、r55、p56、s57、g58、v59或d61。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8或9个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的l47、y50、q54、r55、p56、s57、g58、v59或d61。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：294的残基1-118的位置内和对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：137的残基32-63的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：294的q1、m2、s25、g26、y27、t28、f29、t30、g31、y32、n54、r98、g99、g100、d101、y102、v103、f104、g105、t106、y107、r108、p109、h110、y111、y112、y113、g114、m115、d116、v117以及w118；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的q32、t33、n35、y37、k46、l47、l48、i49、y50、t51、n53、q54、r55、p56、s57、g58、v59、p60、d61、r62以及f63。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：294的q1、m2、s25、g26、y27、t28、f29、t30、g31、y32、n54、r98、g99、g100、d101、y102、v103、f104、g105、t106、y107、r108、p109、h110、y111、y112、y113、g114、m115、d116、v117以及w118；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的q32、t33、n35、y37、k46、l47、l48、i49、y50、t51、n53、q54、r55、p56、s57、g58、v59、p60、d61、r62以及f63。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：294的m2、g26、y27、t28、y32、r98、g100、d101、y102、f104、g105、y107、h110、y111、y112、y113以及d116；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的l47、y50、q54、r55、p56、s57、g58、v59或d61。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：294的m2、g26、y27、t28、y32、r98、g100、d101、y102、f104、g105、y107、h110、y111、y112、y113以及d116；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8或9个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：137的l47、y50、q54、r55、p56、s57、g58、v59或d61。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：208的残基26-110的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：208的g26、f27、t28、f29、s30、y31、f32、w52、y53、d54、s56、n57、y59、n74、n77、r98、d99、g100、t101、i102、f103、g104、v105、l106、l107、d109以及y110。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：208的g26、f27、t28、f29、s30、y31、f32、w52、y53、d54、s56、n57、y59、n74、n77、r98、d99、g100、t101、i102、f103、g104、v105、l106、l107、d109以及y110。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：208的t28、y31、f32、w52、y53、r98、g100、t101、i102、f103、g104、v105以及l106。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：208的t28、y31、f32、w52、y53、r98、g100、t101、i102、f103、g104、v105以及l106。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：51的残基29-96的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的i29、r30、d31、y32、l33、l46、i48、y49、g50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、q90、h91、n92、n93、y94以及f96。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的i29、r30、d31、y32、l33、l46、i48、y49、g50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、q90、h91、n92、n93、y94以及f96。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的y32、y49、g50、s53、q55、h91、n92、n93以及y94。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8或9个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的y32、y49、g50、s53、q55、h91、n92、n93以及y94。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：208的残基26-110的位置内和对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：51的残基29-96的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：208的g26、f27、t28、f29、s30、y31、f32、w52、y53、d54、s56、n57、y59、n74、n77、r98、d99、g100、t101、i102、f103、g104、v105、l106、l107、d109以及y110；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的i29、r30、d31、y32、l33、l46、i48、y49、g50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、q90、h91、n92、n93、y94以及f96。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：208的g26、f27、t28、f29、s30、y31、f32、w52、y53、d54、s56、n57、y59、n74、n77、r98、d99、g100、t101、i102、f103、g104、v105、l106、l107、d109以及y110；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的i29、r30、d31、y32、l33、l46、i48、y49、g50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、q90、h91、n92、n93、y94以及f96。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：208的t28、y31、f32、w52、y53、r98、g100、t101、i102、f103、g104、v105以及l106；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的y32、y49、g50、s53、q55、h91、n92、n93以及y94。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：208的t28、y31、f32、w52、y53、r98、g100、t101、i102、f103、g104、v105以及l106；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8或9个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：51的y32、y49、g50、s53、q55、h91、n92、n93以及y94。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：171的残基30-106的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：171的s30、s31、y32、y33、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102、g103、f104、d105以及y106。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：171的s30、s31、y32、y33、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102、g103、f104、d105以及y106。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：171的s30、s31、y32、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102以及d105。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：171的s30、s31、y32、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102以及d105。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：14的残基27-94的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的q27、g28、l29、130、i31、w32、a34、l46、l47、i48、y49、a50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、g57、s65、g66、s67、g68、f71、q90、t91、n92、s93以及f94。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的q27、g28、l29、i30、i31、w32、a34、l46、l47、i48、y49、a50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、g57、s65、g66、s67、g68、f71、q90、t91、n92、s93以及f94。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的i30、i31、w32、l46、y49、s52、s53、l54、q55、s56、s67、t91以及n92。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的i30、i31、w32、l46、y49、s52、s53、l54、q55、s56、s67、t91以及n92。

在一些方面中，本发明包括一种结合gipr的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段在对应于所述抗体或其片段的重链seqidno：171的残基30-106的位置内和对应于所述抗体或其片段的轻链seqidno：14的残基27-94的位置内结合gipr。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于重链seqidno：171的s30、s31、y32、y33、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102、g103、f104、d105以及y106；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的q27、g28、l29、i30、131、w32、a34、l46、l47、i48、y49、a50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、g57、s65、g66、s67、g68、f71、q90、t91、n92、s93以及f94。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：171的s30、s31、y32、y33、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102、g103、f104、d105以及y106；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29个残基相距8埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的q27、g28、l29、i30、i31、w32、a34、l46、l47、i48、y49、a50、a51、s52、s53、l54、q55、s56、g57、s65、g66、s67、g68、f71、q90、t91、n92、s93以及f94。

在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：171的s30、s31、y32、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102以及d105；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少一个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的i30、i31、w32、l46、y49、s52、s53、l54、q55、s56、s67、t91以及n92。在一些实施方案中，当所述抗体或其片段结合gipr时，gipr位于与所述抗体或其片段的重链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个残基相距5埃或更近处：对应于重链seqidno：171的s30、s31、y32、y52、r97、d98、v99、a100、v101、a102以及d105；并且与所述抗体或其片段的轻链中选自由以下组成的组的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个残基相距5埃或更近处：对应于轻链seqidno：14的i30、i31、w32、l46、y49、s52、s53、l54、q55、s56、s67、t91以及n92。

在另一方面中，所述抗原结合蛋白包含如表5中所列出的抗体之一在任一行中所列出的全长轻链和全长重链。所提供的一些抗原结合蛋白包含如表5中所列出的抗体之一在任一行中所列出的全长轻链和全长重链，除了一条或两条链与表中指定的序列不同之处在于仅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基之外，其中每种此类序列差异独立地为单一氨基酸缺失、插入或取代，其中相对于表5中所指定的全长序列，所述缺失、插入和/或取代产生不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸变化。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含来自表5的n末端甲硫氨酸缺失的全长轻链和/或全长重链。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含来自表5的c末端赖氨酸缺失的全长轻链和/或全长重链。其他抗原结合蛋白还包含如表5中所列出的抗体之一在任一行中所列出的全长轻链和全长重链，除了一条或两条链与所述表中所指定的序列的不同之处在于，所述轻链和/或重链包含与表5中所指定的轻链或重链序列的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列或由其组成。

在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白仅由表5中所阐述的轻链或重链多肽组成。

在又一方面中，含有表3、表4a、表4b和表5中所列出的cdr、可变结构域和/或全长序列的抗原结合蛋白为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、多特异性抗体或上述各项的抗体片段。在另一个实施方案中，本文中所提供的所述分离的抗原结合蛋白的抗体片段为基于具有如表5中所列出的序列的抗体的fab片段、fab′片段、f(ab′)2片段、fv片段、双功能抗体或scfv。

在又一方面中，可将表5中所提供的分离的抗原结合蛋白与标记基团偶合，并且可与本文中所提供的所述分离的抗原结合蛋白之一的抗原结合蛋白竞争结合gipr。

在另一个实施方案中，提供与以上所描述的示例性抗体或功能片段之一竞争特异性结合人类gipr(例如seqidno：3141)的抗原结合蛋白。此类抗原结合蛋白可结合与本文中所描述的抗原结合蛋白之一相同的表位或重叠的表位。预期抗原结合蛋白和与示例性抗原结合蛋白竞争的片段显示类似的功能性质。示例性抗原结合蛋白和片段包括以上所描述的那些，包括具有表3、表4a、表4b和表5中所包括的重链和轻链、可变区结构域和cdr的那些。因而，作为特定实例，所提供的抗原结合蛋白包括与具有以下的抗体竞争的那些：

针对表4a和表4b中所列出的任何抗体列出的所有6个cdr；

针对表3中所列出的任何抗体列出的vh和vl；或

如针对表5中所列出的任何抗体所指定的两个轻链和两个重链。

所提供的抗原结合蛋白包括结合gipr的单克隆抗体。可使用本领域中已知的任何技术，例如通过使在完成免疫程序之后从转基因动物收集的脾脏细胞永生化来产生单克隆抗体。可使用本领域中已知的任何技术，例如通过使其与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤来使脾脏细胞永生化。用于产生杂交瘤的融合程序的骨髓瘤细胞优选地不产生抗体，具有高融合效率和酶缺陷，所述酶缺陷致使其不能够在仅支持所需融合细胞(杂交瘤)生长的某些选择性培养基中生长。适用于小鼠融合的细胞系的实例包括sp-20、p3-x63/ag8、p3-x63-ag8.653、ns1/1.ag41、sp210-ag14、fo、nso/u、mpc-11、mpc11-x45-gtg1.7和s194/5xxobul；用于大鼠融合的细胞系的实例包括r210.rcy3、y3-ag1.2.3、ir983f和4b210。适用于细胞融合的其他细胞系为u-266、gm1500-grg2、licr-lon-hmy2和uc729-6。

在一些情况下，通过以下步骤来产生杂交瘤细胞系：用gipr免疫原免疫动物(例如具有人类免疫球蛋白序列的转基因动物)；从免疫动物收集脾脏细胞；使所收集的脾脏细胞与骨髓瘤细胞系融合，从而产生杂交瘤细胞；确定来自杂交瘤细胞的杂交瘤细胞系，以及鉴定产生结合gipr多肽的抗体的杂交瘤细胞系。此类杂交瘤细胞系和由其产生的抗gipr单克隆抗体为本申请的方面。

可使用本领域中已知的任何技术来纯化由杂交瘤细胞系分泌的单克隆抗体。可进一步筛选杂交瘤或mab以鉴别具有特定性质，诸如增加gipr活性的能力的mab。

还提供基于上述序列的嵌合抗体和人源化抗体。用作治疗剂的单克隆抗体可在使用前以多种方式进行修饰。一个实例为嵌合抗体，其为由来自不同抗体的蛋白质区段构成的抗体，这些区段共价连接以产生功能免疫球蛋白轻链或重链或其免疫功能部分。一般而言，重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的其余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源。关于与嵌合抗体有关的方法，参见例如美国专利第4,816,567号；以及morrison等人，1985，proc.natl.acad.sci.usa81：6851-6855，所述参考文献以引用的方式并入本文中。cdr接枝描述于例如美国专利第6,180,370号、第5,693,762号、第5,693,761号、第5,585,089号和第5,530,101号中。

一般而言，制备嵌合抗体的目标在于产生嵌合体，其中来自预定患者种类的氨基酸数目得以最大化。一个实例为“cdr接枝”抗体，其中所述抗体包含一个或多个来自特定物种或属于特定抗体类别或子类的互补性决定区(cdr)，而抗体链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源。为了在人类中使用，通常将来自啮齿动物抗体的可变区或所选cdr接枝至人类抗体中，替换所述人类抗体的天然存在可变区或cdr。

嵌合抗体的一种适用类型为“人源化”抗体。一般而言，由最初产生于非人类动物中的单克隆抗体来产生人源化抗体。对此单克隆抗体中通常来自所述抗体的非抗原识别部分的某些氨基酸残基进行修饰，以便与相应同种型的人类抗体中的相应残基同源。举例而言，可使用多种方法，通过将啮齿动物可变区的至少一部分取代为人类抗体的相应区域来进行人源化(参见例如美国专利第5,585,089号和第5,693,762号；jones等人，1986，nature321-：522-525；riechmann等人，1988，nature332：323-27；verhoeyen等人，1988，science239：1534-1536)。

在一个方面中，将本文中所提供的抗体的轻链和重链可变区的cdr接枝至来自相同或不同亲缘种的抗体的框架区(fr)。举例而言，可将重链和轻链可变区vh1、vh2、vh3、vh4、vh5、vh6、vh7、vh8、vh9、vh10、vh11、vh12和/或vl1和vl2的cdr接枝至共有人类fr。为了产生共有人类fr，可比对来自若干人类重链或轻链氨基酸序列的fr以鉴别共有氨基酸序列。在其他实施方案中，将本文中所公开的重链或轻链的fr替换为来自不同的重链或轻链的fr。在一个方面中，未替换gipr抗体的重链和轻链fr中的稀有氨基酸，而替换其余fr氨基酸。“稀有氨基酸”为处于fr中不常发现此特定氨基酸的位置中的特定氨基酸。或者，来自一条重链或轻链的接枝可变区可与如本文中所公开的不同于所述特定重链或轻链的恒定区的恒定区一起使用。在其他实施方案中，接枝可变区为单链fv抗体的一部分。

在某些实施方案中，可使用来自除人类以外的物种的恒定区以及人类可变区来产生杂合抗体。

还提供完全人类gipr抗体。许多方法可用于制备指定抗原特异性完全人类抗体而不会使人类暴露于所述抗原(“完全人类抗体”)。为了实现完全人类抗体的产生而提供的一种特定手段为小鼠体液免疫系统的“人源化”。将人类免疫球蛋白(ig)基因座引入内源性ig基因已失活的小鼠中为在小鼠(可用任何合乎需要的抗原进行免疫的动物)中产生完全人类单克隆抗体(mab)的一种手段。使用完全人类抗体可将有时可能由将小鼠mab或小鼠来源的mab作为治疗剂施用至人类而造成的免疫原性和过敏性反应最小化。

可通过使能够在内源性免疫球蛋白产生不存在下产生人类抗体谱系的转基因动物(通常为小鼠)免疫来产生完全人类抗体。用于此目的的抗原通常具有六个或更多个连续氨基酸，并且任选地缀合至载剂诸如半抗原。参见例如jakobovits等人，1993，proc.natl.acad.sci.usa90：2551-2555；jakobovits等人，1993，nature362：255-258；以及bruggermann等人，1993，yearinimmunol.7：33。在此方法的一个实例中，通过使内源性小鼠免疫球蛋白基因座不能够在其中编码小鼠免疫球蛋白重链和轻链并且将人类基因组dna的含有编码人类重链和轻链蛋白的基因座插入到小鼠基因组大片段中来产生转基因动物。然后使具有少于人类免疫球蛋白基因座的完全补体的部分修饰的动物进行杂交，以获得具有所有所需免疫系统修饰的动物。当施用免疫原时，这些转基因动物产生对所述免疫原具有免疫特异性但具有人类而非鼠类氨基酸序列(包括可变区)的抗体。关于此类方法的进一步详情，参见例如wo96/33735和wo94/02602。与转基因小鼠有关的用于制备人类抗体的其他方法描述于以下各项中：美国专利第5,545,807号；第6,713,610号；第6,673,986号；第6,162,963号；第5,545,807号；第6,300,129号；第6,255,458号；第5,877,397号；第5,874,299号和第5,545,806号；pct公开wo91/10741、wo90/04036；以及ep546073b1和ep546073a1。

以上所描述的转基因小鼠，本文中称为“humab”小鼠，含有编码未重排人类重链([μ]和[γ])和[κ]轻链免疫球蛋白序列的人类免疫球蛋白基因微小基因座，连同使内源性[μ]和[κ]链基因座失活的靶向突变(lonberg等人，1994，nature368：856-859)。因此，所述小鼠展现减少的小鼠igm或[κ]表达和免疫反应，并且所引入的人类重链和轻链转基因经历类别转换和体细胞突变，从而产生高亲和力人类igg[κ]单克隆抗体(lonberg等人，同上；lonberg和huszar，1995，intern.rev.immunol.13：65-93；harding和lonberg，1995，ann.n.yacad.sci.764：536-546)。humab小鼠的制备详细描述于以下参考文献中：taylor等人，1992，nucleicacidsresearch20：6287-6295；chen等人，1993，internationalimmunology5：647-656；tuaillon等人，1994，j.immunol.152：2912-2920；lonberg等人，1994，nature368.∶856-859；lonberg，1994，handbookofexp.pharmacology113：49-101；taylor等人，1994，internationalimmunology6：579-591；lonberg和huszar，1995，intern.rev.immunol.13：65-93；harding和lonberg，1995，ann.n.yacad.sci.764：536-546；fishwild等人，1996，naturebiotechnology14：845-851；上述参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入本文。进一步参见美国专利第5,545,806号；第5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；第5,789,650号；第5,877,397号；第5,661,016号；第5,814,318号；第5,874,299号；以及第5,770,429号；以及美国专利第5,545,807号；国际公开第wo93/1227号；第wo92/22646号；以及第wo92/03918号，所有参考文献的公开内容均出于所有目的而以全文引用的方式并入本文。用于在这些转基因小鼠中产生人类抗体的技术还公开于wo98/24893；以及mendez等人，1997，naturegenetics15：146-156中，所述参考文献以引用的方式并入本文。举例而言，hco7和hco12转基因小鼠品系可用于产生针对gipr的人类单克隆抗体。以下提供关于使用转基因小鼠产生人类抗体的进一步详情。

使用杂交瘤技术，可由转基因小鼠诸如以上所描述的那些产生并选择具有所需特异性的抗原特异性人类mab。可使用适合的载体和宿主细胞来克隆并表达此类抗体，或可从所培养的杂交瘤细胞中收集所述抗体。

完全人类抗体业可来源于噬菌体展示库(如hoogenboom等人，1991，j.mol.biol.227：381；以及marks等人，1991，j.mol.biol.222：581中所公开)。噬菌体展示技术通过在丝状噬菌体表面上展示抗体谱系并且随后通过噬菌体与所选抗原的结合来选择噬菌体以模拟免疫选择。一种此类技术描述于pct公开第wo99/10494号(以引用的方式并入本文)中。

gipr结合蛋白还可为基于具有如以上所描述的cdr、可变区和/或全长链的gipr抗原结合蛋白的结构的变体、模拟物、衍生物或寡聚物。

在一个实施方案中，举例而言，抗原结合蛋白为以上所公开的抗原结合蛋白的变体形式。举例而言，一些抗原结合蛋白在重链或轻链可变区或cdr中的一个或多个中具有一个或多个保守氨基酸取代。

天然存在氨基酸可基于普通侧链性质而分成数类：

1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；

2)中性亲水性：cys、ser、thr、asn、gln；

3)酸性：asp、glu；

4)碱性：his、lys、arg；

5)影响链取向的残基：gly、pro；以及

6)芳族：trp、tyr、phe。

保守氨基酸取代可能包括交换这些类别之一的成员与同一类别的另一成员。保守氨基酸取代可能涵盖通常通过化学肽合成而非通过在生物系统合成而并入的非天然存在氨基酸残基。这些包括肽模拟物和氨基酸部分的其他反向或倒转形式。

非保守取代可能包括将以上类别之一的成员交换成另一类别的成员。可将此类取代的残基引入到与人类抗体同源的抗体区域中或所述分子的非同源区域中。

在进行此类变化时，根据某些实施方案，可能考虑氨基酸的亲水性指数。通过向各氨基酸分配数值(“亲水性指数”)并且接着沿肽链重复求取这些值的平均值来计算蛋白质的亲水性轮廓。已基于各氨基酸的疏水性和电荷特征而向其分配亲水性指数。所述氨基酸为：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰氨酸(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；以及精氨酸(-4.5)。

本领域中应理解亲水性轮廓在赋予蛋白质相互作用生物学功能方面的重要性(参见例如kyte等人，1982，j.mol.biol.157：105-131)。已知某些氨基酸可取代为具有类似亲水性指数或评分的其他氨基酸并且仍保留类似生物活性。在基于亲水性指数进行变化时，在某些实施方案中，包括亲水性指数在±2内的氨基酸的取代。在一些方面中，包括在±1内的那些氨基酸取代，并且在其他方面中，包括在±0.5内的那些氨基酸取代。

本领域中还应理解，可基于亲水性有效地进行类似氨基酸的取代，尤其在由此产生的生物学功能蛋白或肽意图用于免疫学实施方案中时，如本发明的情况。在某些实施方案中，如受其相邻氨基酸的亲水性控制，蛋白质的最大局部平均亲水性与其免疫原性和抗原结合或免疫原性相关，即，与所述蛋白质的生物学性质相关。

已向这些氨基酸残基分配以下亲水性值：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰氨酸(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；以及色氨酸(-3.4)。在基于类似亲水性值进行变化时，在某些实施方案中，包括亲水性值在±2内的氨基酸的取代，在其他实施方案中，包括在±1内的那些氨基酸取代，并且还在其他实施方案中，包括在±0.5内的那些氨基酸取代。在一些情况下，还可基于亲水性鉴别来自一级氨基酸序列的表位。这些区域还称为“表位核心区”。

表6中阐述示例性保守氨基酸取代。

表8：保守氨基酸取代

本领域技术人员将能够使用众所周知的技术来确定如本文中所阐述的多肽的适合变体。本领域技术人员可通过靶向认为对活性不重要的区域来鉴别分子中可在不破坏活性的情况下得到改变的适合区域。本领域技术人员还将能够鉴别在类似多肽间保守的残基和分子部分。在其他实施方案中，即使可能对生物活性或对结构重要的区域也可在不破坏生物活性或不会对多肽结构造成不利影响的情况下经受保守氨基酸取代。

另外，本领域技术人员可回顾鉴别类似多肽中对活性或结构重要的残基的结构-功能研究。鉴于此比较，可预测蛋白质中对应于类似蛋白质中对活性或结构重要的氨基酸残基的氨基酸残基的重要性。本领域技术人员可针对此类预测的重要氨基酸残基来选择化学上类似的氨基酸取代。

本领域技术人员还可分析与类似多肽的该结构有关的3维结构和氨基酸序列。鉴于此类信息，本领域技术人员可根据抗体的三维结构来预测其氨基酸残基的比对。本领域技术人员可未选择对预期处于蛋白质表面上的氨基酸残基进行基团变化，因为此类残基可能参与跟其他分子的重要相互作用。此外，本领域技术人员可产生在每个所需氨基酸残基处含有单一氨基酸取代的测试变体。接着可使用针对gipr活性的测定法来筛选这些变体，因而产生关于何种氨基酸可改变和何种氨基酸不能改变的信息。换言之，基于从此类常规实验所收集的信息，本领域技术人员可容易地确定应避免单独或与其他突变组合的进一步取代的氨基酸位置。

许多科学出版物已致力于二级结构的预测。参见moult，1996，curr.op.inbiotech.7：422-427；chou等人，1974，biochem.13：222-245；chou等人，1974，biochemistry113：211-222；chou等人，1978，adv.enzymol.relat.areasmol.biol.47：45-148；chou等人，1979，ann.rev.biochem.47：251-276；以及chou等人，1979，biophys.j.26：367-384。此外，计算机程序当前可用于辅助预测二级结构。预测二级结构的一种方法是基于同源性建模。举例而言，具有大于30％的序列同一性或大于40％的相似性的两种多肽或蛋白质可能具有类似的结构拓扑。蛋白质结构数据库(pdb)的最新增长已提供增加的二级结构，包括多肽或蛋白质结构内的潜在折叠数的可预测性。参见holm等人，1999，nucl.acid.res.27：244-247。已提出(brenner等人，1997，curr.op.struct.biol.7：369-376)给定多肽或蛋白质中存在有限数目的折叠，并且一旦已解析结构的重要数值，结构预测将变得显著更准确。

预测二级结构的其他方法包括“穿线”(jones，1997，curr.opin.struct.biol.7：377-387；sippl等人，1996，structure4：15-19)、“轮廓分析“(bowie等人，1991，science253：164-170；gribskov等人，1990，meth.enzym.183：146-159；gribskov等人，1987，proc.nat.acad.sci.84：4355-4358)和“进化连锁”(参见holm，1999，同上；以及brenner，1997，同上)。

在一些实施方案中，进行氨基酸取代以便：(1)降低对蛋白水解的敏感性；(2)降低对氧化的敏感性；(3)改变结合亲和力以便形成蛋白质复合物；(4)改变配体或抗原结合亲和力；和/或(4)赋予或修改此类多肽的其他物理化学或功能性质。举例而言，可在天然存在的序列中进行单个或多个氨基酸取代(在某些实施方案中，保守氨基酸取代)。可在处于形成分子间接触的结构域外的抗体部分中进行取代。在此类实施方案中，可使用基本上不改变亲本序列的结构特征的保守氨基酸取代(例如，不破坏亲本或天然抗原结合蛋白所特有的二级结构的一个或多个置换氨基酸)。本领域公认的多肽二级结构和三级结构的实例描述于以下各项中：proteins，structuresandmolecularprinciples(creighton编)，1984，w.h.newyork：freemanandcompany；introductiontoproteinstructure(branden和tooze编)，1991，newyork：garlandpublishing；和thornton等人，1991，nature354：105，所述文献各自以引用的方式并入本文中。

其他优选地抗体变体包括半胱氨酸变体，其中亲本或天然氨基酸序列中的一个或多个半胱氨酸残基缺失或被另一氨基酸(例如丝氨酸)取代。半胱氨酸变体为有用的，尤其当抗体必须再折叠至生物学活性构象中时。半胱氨酸变体可具有比天然抗体更少的半胱氨酸残基，并且通常具有偶数个以便将由未配对半胱氨酸引起的相互作用最小化。

所公开的重链和轻链可变区结构域和cdr可用于制备含有可特异性结合gipr的抗原结合区的多肽。举例而言，所述cdr中的一个或多个可以共价或非共价方式并入分子(例如多肽)中以产生免疫粘附。免疫粘附可并入cdr作为较大多肽链的一部分，可共价连接cdr与另一条多肽链，或可以非共价方式并入cdr。cdr使得免疫粘附能够特异性结合相关特定抗原(例如gipr多肽或其表位)。

还提供基于本文中所描述的可变区结构域和cdr的模拟物(例如“肽模拟物”或“拟肽物”)。这些类似物可为肽、非肽或肽与非肽区的组合。fauchere，1986，adv.drugres.15：29；veber和freidinger，1985，tinsp.392；以及evans等人，1987，j.med.chem.30：1229，所述文献出于任何目的以引用的方式并入本文中。在结构上类似于治疗适用肽的肽模拟物可用于产生类似的治疗或预防效应。通常借助于计算机化分子建模开发出此类化合物。一般而言，拟肽物为在结构上类似于展现所需生物活性(在此诸如特异性结合gipr的能力)的抗体但具有一个或多个肽键任选地通过本领域中众所周知的方法被选自以下的键置换的蛋白质：-ch2nh-、-ch2s-、-ch2-ch2-、-ch-ch-(顺式和反式)、-coch2-、-ch(oh)ch2-和-ch2so-。在某些实施方案中，用同一类型的d-氨基酸系统性取代共有序列的一个或多个氨基酸(例如d-赖氨酸替代l-赖氨酸)可用于产生更稳定的蛋白质。另外，可通过本领域中已知的方法(rizo和gierasch，1992，ann.rev.biochem.61：387，以引用的方式并入本文中)，例如通过添加能够形成可使肽环化的分子内二硫桥的内部半胱氨酸残基来产生包含共有序列或基本上相同的共有序列变化形式的受限肽。

还提供本文中所描述的抗原结合蛋白的衍生物。衍生化抗原结合蛋白可包括可赋予所述抗体或片段所需性质，诸如特定用途中增加的半衰期的任何分子或物质。衍生化抗原结合蛋白可包括例如可检测(或标记)部分(例如放射性分子、比色分子、抗原分子或酶分子、可检测珠粒(诸如磁性或电子致密(例如金)珠粒)或可结合另一分子(例如生物素或链霉亲和素)的分子)、治疗或诊断部分(例如放射性部分、细胞毒性部分或药物活性部分)或可增加抗原结合蛋白用于特定用途(例如施用至受试者，诸如人类受试者，或其他体内或体外用途)的适合性的分子。可用于衍生化抗原结合蛋白的分子的实例包括白蛋白(例如人血清白蛋白)和聚乙二醇(peg)。可使用本领域中众所周知的技术来制备抗原结合蛋白的白蛋白连接且聚乙二醇化的衍生物。某些抗原结合蛋白包括如本文中所描述的聚乙二醇化单链多肽。在一个实施方案中，抗原结合蛋白缀合至或以其他方式连接至甲状腺素运载蛋白(ttr)或ttr变体。举例而言，可用选自由以下组成的组的化学物质对ttr或ttr变体进行化学修饰：葡聚糖、聚(正乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇以及聚乙烯醇。

其他衍生物包括gipr抗原结合蛋白与其他蛋白质或多肽的共价或聚集缀合物，诸如通过表达包含与gipr抗原结合蛋白的n末端或c末端融合的异源多肽的重组融合蛋白质。举例而言，缀合肽可为异源信号(或前导)多肽，例如酵母α因子前导序列，或肽，诸如表位标签。含有gipr抗原结合蛋白的融合蛋白质可包含为了促进gipr抗原结合蛋白的纯化或鉴别而添加的肽(例如poly-his)。还可将gipr抗原结合蛋白连接至flag肽，如hopp等人，1988，bio/technology6：1204；以及美国专利第5,011,912号中所描述。flag肽具有高抗原性并且提供被特定单克隆抗体(mab)可逆地结合的表位，使得能够快速分析且容易地纯化所表达的重组蛋白质。适用于制备其中flag肽与给定多肽融合的融合蛋白质的试剂可商购获得(sigma，st.louis，mo)。

在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白包括一个或多个标记。术语“标记基团”或“标记”意指任何可检测标记。适合标记基团的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如³h、¹⁴c、¹⁵n、³⁵s、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁵i、¹³¹i)、荧光基团(例如fitc、若丹明、镧系元素磷光体)、酶基团(例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团或由二级报导子识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链成对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方案中，标记基团通过不同长度的间隔臂与抗原结合蛋白偶合以减少潜在空间位阻。用于标记蛋白质的多种方法为本领域中已知的并且可在适宜时加以使用。

术语“效应物基团”意指与充当细胞毒性剂的抗原结合蛋白偶合的任何基团。适合效应物基团的实例为放射性同位素或放射性核素(例如³h、¹⁴c、¹⁵n、³⁵s、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁵i、¹³¹i)。其他适合基团包括毒素、治疗基团或化学治疗基团。适合基团的实例包括卡奇霉素(calicheamicin)、奥里斯他汀(auristatin)、格尔德霉素(geldanamycin)和美登素(maytansine)。在一些实施方案中，效应物基团通过不同长度的间隔臂与抗原结合蛋白偶合以减少潜在空间位阻。

一般而言，标记属于多种类别，根据待检测的标记的测定法：a)同位素标记，其可为放射性同位素或重同位素；b)磁性标记(例如磁性颗粒)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化基团；以及f)由二级报导序列识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链成对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等)。在一些实施方案中，标记基团通过不同长度的间隔臂与抗原结合蛋白偶合以减少潜在空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法为本领域中已知的。

特定标记包括光学染料，包括但不限于发色团、磷光体和荧光团，其中后者在许多情况下具有特异性。荧光团可为“小分子”荧光团或蛋白质荧光团。

“荧光标记”意指可通过其固有荧光性质进行检测的任何分子。适合的荧光标记包括但不限于荧光素、若丹明、四甲基若丹明、曙红、藻红、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀石绿、二苯乙烯、荧光黄、瀑布蓝j、德克萨斯红、iaedans、edans、bodipyfl、lc红640、cy5、cy5.5、lc红705、奥勒冈绿、alexa-fluor染料(alexafluor350、alexafluor430、alexafluor488、alexafluor546、alexafluor568、alexafluor594、alexafluor633、alexafluor660、alexafluor680)、瀑布蓝、瀑布黄和r-藻红素(pe)(molecularprobes，eugene，or)、fitc、若丹明和德克萨斯红(pierce，rockford，il)、cy5、cy5.5、cy7(amershamlifescience，pittsburgh，pa)。适合的光学染料，包括荧光团，描述于richardp.haugland的molecularprobeshandbook中，所述文献明确以引用的方式并入本文。

适合的蛋白质荧光标记还包括但不限于绿色荧光蛋白，包括海肾、海笔或水母属gfp(chalfie等人，1994，science263：802-805)、egfp(clontechlabs.，inc.，genbank登录号u55762)、蓝色荧光蛋白(bfp，quantumbiotechnologies，inc.，quebec，canada；stauber，1998，biotechniques24：462-471；heim等人，1996，curr.bi0l.6：178-182)、增强型黄色荧光蛋白(eyfp，clontechlabs.，inc.)、荧光素酶(ichiki等人，1993，j.immunol.150：5408-5417)、β半乳糖苷酶(nolan等人，1988，proc.natl.acad.sci.u.s.a.85：2603-2607)和海肾(wo92/15673、wo95/07463、wo98/14605、wo98/26277、wo99/49019、美国专利第5292658号、第5418155号、第5683888号、第5741668号、第5777079号、第5804387号、第5874304号、第5876995号、第5925558号)。

还提供编码本文中所描述的抗原结合蛋白或其部分的核酸，包括编码抗体的一条或两条链或其片段、衍生物、突变蛋白或变体的核酸；编码重链可变区或仅cdr的多核苷酸；足以用作杂交探针、pcr引物或测序引物以鉴别、分析、突变或扩增编码多肽的多核苷酸的多核苷酸；用于抑制多核苷酸的表达的反义核酸；以及上述各项的互补序列。核酸可为任何长度。它们可为例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000或更多个核苷酸长，和/或可包括一个或多个其他序列，例如调节序列，和/或为较大核酸(例如载体)的一部分。核酸可为单链或双链，并且可包括rna和/或dna核苷酸及其人工变体(例如肽核酸)。本文中所提供的任何可变区可连接至这些恒定区以形成完整重链和轻链序列。然而，应理解，这些恒定区序列仅作为特定实例而提供。在一些实施方案中，可变区序列连接至本领域中已知的其他恒定区序列。

可从已用gipr或其免疫原性片段免疫的小鼠的b细胞中分离出编码某些抗原结合蛋白或其部分(例如全长抗体、重链或轻链、可变结构域或cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2或cdrl3)的核酸。可通过常规程序诸如聚合酶链式反应(pcr)来分离核酸。噬菌体展示为可藉由制备抗体和其他抗原结合蛋白的衍生物的已知技术的另一实例。在一种方法中，在任何适合的重组表达系统中表达作为目标抗原结合蛋白的组分的多肽，并且允许所表达的多肽组装以形成抗原结合蛋白。

一方面进一步提供可在特定杂交条件下与其他核酸杂交的核酸。使核酸杂交的方法在本领域中为众所周知的。参见例如currentprotocolsinmolecularbiology，johnwiley&sons，n.y.(1989)，6.3.1-6.3.6。如本文中所定义，中等严格杂交条件使用含有5×氯化钠/柠檬酸钠(ssc)、0.5％sds、1.0mmedta的预洗涤溶液(ph8.0)；具有约50％甲酰胺、6×ssc的杂交缓冲液；以及55℃的杂交温度(或其他类似杂交溶液，诸如含有约50％甲酰胺的杂交溶液，与42℃的杂交温度)；以及60℃、于0.5×ssc、0.1％sds中的洗涤条件。严格杂交条件在6×ssc中在45℃下杂交，继而在0.1×ssc、0.2％sds中在68℃下进行一次或多次洗涤。此外，本领域技术人员可操纵杂交和/或洗涤条件以增加或降低杂交严格度，使得包括彼此至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的核酸通常仍与彼此杂交。

影响杂交条件的选择的基本参数和关于设计适合条件的指导阐述于例如sambrook，fritsch和maniatis(2001，molecularcloning：alaboratorymanual，coldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.，同上；以及currentprotocolsinmolecularbiology，1995，ausubel等人编，johnwiley&sons，inc.，第2.10节和第6.3-6.4节)中，并且可由本领域技术人员基于例如核酸的长度和/或碱基组成而容易地确定。

可通过突变将变化引入核酸中，从而引起其所编码的多肽(例如抗体或抗体衍生物)的氨基酸序列发生变化。可使用本领域中已知的任何技术来引入突变。在一个实施方案中，使用例如定点诱变方案来改变一个或多个特定氨基酸残基。在另一个实施方案中，使用例如随机诱变方案来改变一个或多个随机选择的残基。尽管进行改变，但可表达突变体多肽并且筛选所需性质。

可将突变引入核酸中而不显著改变其编码的多肽的生物活性。举例而言，可进行核苷酸取代，从而在非必需氨基酸残基处进行氨基酸取代。或者，可将一个或多个突变引入核酸中，从而选择性地改变其编码的多肽的生物活性。举例而言，突变可定量或定性地改变生物活性。定量变化的实例包括增加、降低或消除活性。定性变化的实例包括改变抗体的抗原特异性。在一个实施方案中，可使用本领域中充分确立的分子生物学技术使编码本文中所描述的任何抗原结合蛋白的核酸突变以改变氨基酸序列。

另一方面提供适用作引物或用于检测核酸序列的杂交探针的核酸分子。核酸分子可包括编码全长多肽的核酸序列的仅一部分，例如可用作探针或引物的片段或者编码多肽的活性部分的片段。

基于核酸序列的探针可用于检测所述核酸或类似核酸，例如编码多肽的转录物。探针可包括标记基团，例如放射性同位素、荧光化合物、酶或酶辅因子。此类探针可用于鉴别表达所述多肽的细胞。

另一方面提供包括编码多肽或其部分(例如含有一个或多个cdr或者一个或多个可变区结构域的片段)的核酸的载体。载体的实例包括但不限于质粒、病毒载体、非附加型哺乳动物载体和表达载体，例如重组表达载体。重组表达载体可包含核酸，其形式适用于在宿主细胞中表达所述核酸。重组表达载体包括基于待用于表达的宿主细胞来选择的一个或多个调节序列，其可操作地连接至待表达的核酸序列。调节序列包括指导核苷酸序列在许多类型宿主细胞中进行组成性表达的那些调节序列(例如sv40早期基因增强子、劳氏肉瘤病毒启动子和巨细胞病毒启动子)、指导核苷酸序列仅在某些宿主细胞中表达的那些调节序列(例如组织特异性调节序列，参见voss等人，1986，trendsbiochem.sci.11：287；maniatis等人，1987，science236：1237，所述文献以全文引用的方式并入本文中)以及指导核苷酸序列响应于特定治疗或病状而进行可诱导表达的那些调节序列(例如哺乳动物细胞中的金属硫蛋白启动子以及原核和真核系统中的四环素反应性和/或链霉素反应性启动子(参见同上)。本领域技术人员应了解，表达载体的设计可取决于多种因素诸如欲转化宿主细胞的选择、所需蛋白质表达水平。可将表达载体引入宿主细胞中，从而产生由如本文中所描述的核酸编码的蛋白质或肽，包括融合蛋白质或肽。

另一方面提供已引入重组表达载体的宿主细胞。宿主细胞可为任何原核细胞(例如大肠杆菌)或真核细胞(例如酵母、昆虫或哺乳动物细胞(例如cho细胞))。可通过常规转化或转染技术将载体dna引入原核或真核细胞中。为了稳定转染哺乳动物细胞，已知根据所使用的表达载体和转染技术，仅一小部分细胞可将外来dna整合至其基因组中。为了鉴别和选择这些整合体，一般将编码可选择标记物(例如，针对抗生素抗性)的基因连同目标基因一起引入宿主细胞中。优选的可选择标记物包括赋予药物抗性的那些标记物，诸如g418、潮霉素和氨甲蝶呤。可通过药物选择(例如已并入可选择标记基因的细胞将幸存，而其他细胞则死亡)以及其他方法来鉴别用所引入的核酸稳定转染的细胞。

本文中还提供呈质粒、表达载体、转录或表达盒形式并包含至少一种如以上所描述的多核苷酸的表达系统和构建体，以及包括此类表达系统或构建体的宿主细胞。

可通过许多常规技术中的任一种来制备本文中所提供的抗原结合蛋白。举例而言，可使用本领域中已知的任何技术通过重组表达系统来产生gipr抗原结合蛋白。参见例如monoclonalantibodies，hybridomas：anewdimensioninbiologicalanalyses，kennet等人(编)plenumpress，newyork(1980)；以及antibodies：alaboratorymanual，harlow和lane(编)，coldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.(1988)。

可在杂交瘤细胞系中(例如，具体地说，可在杂交瘤中表达抗体)或在除杂交瘤以外的细胞系中表达抗原结合蛋白。可将编码抗体的表达构建体用于对哺乳动物、昆虫或微生物宿主细胞进行转化。可使用将多核苷酸引入宿主细胞中的任何已知方法来进行转化，所述方法包括例如将多核苷酸包封于病毒或噬菌体中并且通过本领域中已知的转染程序用构建体转导宿主细胞，如美国专利第4,399,216号；第4,912,040号；第4,740,461号；第4,959,455号中所举例说明的。所使用的最佳转化程序将取决于正在对何种类型的宿主细胞进行转化。用于将异源多核苷酸引入哺乳动物细胞中的方法在本领域中为众所周知的，并且包括但不限于葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺介导的转染、原生质体融合、电穿孔、将多核苷酸囊封在脂质粒中、混合核酸与带正电脂质、以及向细胞核中直接显微注射dna。

重组表达构建体通常包含编码多肽的核酸分子，所述多肽包含以下一种或多种：本文中所提供的一个或多个cdr；轻链恒定区；轻链可变区；重链恒定区(例如ch1、ch2和/或ch3)；和/或gipr抗原结合蛋白的另一个支架部分。使用标准连接技术将这些核酸序列插入适当表达载体中。在一个实施方案中，将重链或轻链恒定区附加至抗gipr特异性重链或轻链可变区的c末端并且连接至表达载体中。通常选择在所采用的特定宿主细胞中具有功能性的载体(即，所述载体与宿主细胞机构相容，从而允许可发生基因的扩增和/或表达)。在一些实施方案中，所使用的载体采用使用蛋白质报导序列诸如二氢叶酸还原酶的蛋白质片段互补测定法(参见例如美国专利第6,270,964号，所述专利以引用的方式并入本文)。适合的表达载体可购自例如invitrogenlifetechnologies或bdbiosciences(原为“clontech”)。用于克隆和表达抗体和片段的其他适用载体包括bianchi和mcgrew，2003，biotech.biotechnol.bioeng.84：439-44中所描述的那些载体，所述文献以引用的方式并入本文。其他适合的表达载体讨论于例如methodsenzymol.，第185卷(d.v.goeddel编)，1990，newyork：academicpress中。

通常，用于任何宿主细胞中的表达载体均将含有用于质粒维持和用于克隆和表达外源核苷酸序列的序列。此类序列统称为“侧接序列”，在某些实施方案中，通常将包括以下核苷酸序列中的一种或多种：启动子、一个或多个增强子序列、复制起点、转录终止序列、含有供体和受体剪接位点的完整内含子序列、编码用于多肽分泌的前导序列的序列、核糖体结合位点、聚腺苷酸化序列、用于插入编码待表达的多肽的核酸的多接头区域以及可选择的标记元件。以下讨论这些序列中的每一种。

任选地，载体可含有“标签”编码序列，即，位于gipr抗原结合蛋白编码序列的5′或3′端的寡核苷酸分子；所述寡核苷酸序列编码聚his(诸如六聚his)；或另一“标签”，诸如ha(血球凝集素流感病毒)或myc，存在所述标签的可商购获得抗体。在表达多肽时，此标签通常与多肽融合，并且可充当gipr抗原结合蛋白从宿主细胞中进行的亲和力纯化或检测手段。举例而言，可使用针对所述标签的抗体作为亲和力基质通过柱色谱法来实现亲和力纯化。任选地，随后可通过多种手段，诸如使用某些肽酶进行裂解来从纯化的gipr抗原结合蛋白中移除所述标签。

侧接序列可为同源的(即，来自与宿主细胞相同的物种和/或品系)、异源的(即，来自除宿主细胞物种或品系以外的物种)、杂合的(即，来自多于一个来源的侧接序列的组合)、合成的或天然的。因而，侧接序列的来源可为任何原核或真核生物体、任何脊椎或无脊椎生物体或者任何植物，只要侧接序列在宿主细胞机构中具有功能性并且可由宿主细胞机构活化即可。

可通过本领域中众所周知的若干方法中的任一种来获得适用于载体中的侧接序列。通常，先前已通过映射和/或通过限制性内切核酸酶消化来鉴别出适用于本文中的侧接序列，并且因此可使用适当限制性内切核酸酶从适当组织来源中分离。在一些情况下，可能已知侧接序列的完全核苷酸序列。在此，可使用本文中所描述的用于核酸合成或克隆的方法来合成侧接序列。

不论已知侧接序列的整体或仅一部分，均可使用聚合酶链式反应(pcr)和/或通过用适合探针诸如来自相同或另一物种的寡核苷酸和/或侧接序列片段筛选基因组文库来获得侧接序列。在侧接序列未知时，可从可能含有例如编码序列或甚至另一基因或多个基因的较大片dna中分离出含有侧接序列的dna片段。可通过限制性内切核酸酶消化来实现分离以产生适当dna片段，继而使用琼脂糖凝胶纯化、柱色谱法(chatsworth，ca)或本领域技术人员已知的其他方法进行分离。为了实现此目的而选择适合的酶对于本领域普通技术人员将显而易知。

复制起点通常为可商购获得的那些原核表达载体的一部分，并且所述起点有助于在宿主细胞中扩增载体。如果所选载体不含复制起点位点，则可基于已知序列以化学方式进行合成，并且连接到载体中。举例而言，来自质粒pbr322(newenglandbiolabs，beverly，ma)的复制起点适用于大部分革兰氏阴性细菌，并且不同的病毒起点(例如，sv40、多瘤病毒、腺病毒、疱疹性口腔炎病毒(vsv)或诸如hpv或bpv的乳头状瘤病毒)适用于在哺乳动物细胞中克隆载体。一般而言，哺乳动物表达载体不需要复制起点组件(例如，通常使用sv40起点，仅因为其含有病毒早期启动子)。

转录终止序列通常位于多肽编码区的3′端并且用于终止转录。通常，原核细胞中的转录终止序列为富g-c片段，继而为聚t序列。虽然序列可从文库中容易地克隆或甚至作为载体的一部分而可商购获得，但其还可使用核酸合成方法诸如本文所描述的那些容易地合成。

可选择标记基因编码在选择性培养基中生长的宿主细胞的存活和生长所必需的蛋白质。典型的选择标记基因编码如下蛋白质：(a)赋予针对抗生素或其他毒素(例如，对于原核宿主细胞，氨苄青霉素、四环素或卡那霉素)的抗性；(b)补充细胞的营养缺陷；或(c)提供不可从复杂培养基或限定培养基中获得的重要营养物。特定可选择标记物为卡那霉素抗性基因、氨苄青霉素抗性基因和四环素抗性基因。有利地是，新霉素抗性基因还可用于在原核和真核宿主细胞中进行选择。

其他可选择基因可用于扩增将表达的基因。扩增为如下的过程：其中使产生对生长或细胞存活重要的蛋白质所需的基因在重组细胞连续世代的染色体内串联重复。哺乳动物细胞的适合可选择标记物的实例包括二氢叶酸还原酶(dhfr)和无启动子胸苷激酶基因。将哺乳动物细胞转化体置于选择压力下，其中仅转化体单独凭借载体中存在的可选择基因适于生存。通过在培养基中的选择剂浓度连续增加的条件下培养转化的细胞来施加选择压力，从而扩增所述可选择基因和编码另一基因(诸如结合gipr多肽的抗原结合蛋白)的dna两者。因此，由扩增的dna合成增加量的多肽(诸如抗原结合蛋白)。

核糖体结合位点对于mrna翻译起始而言通常为必需的并且以shine-dalgamo序列(原核生物)或kozak序列(真核生物)为特征。所述元件通常位于待表达的多肽的启动子位于3′和编码序列的5′。

在一些情况下，诸如在真核宿主细胞表达系统中需要糖基化时，可操纵各种前序列或原序列以改进糖基化或产率。举例而言，可改变特定信号肽的肽酶裂解位点，或添加还可影响糖基化的原序列。最终蛋白质产物可在-1位置(相对于成熟蛋白质的第一个氨基酸)具有一个或多个额外的可能尚未完全移除的易表达氨基酸。举例而言，最终蛋白质产物可具有一或两个与氨基末端连接的在肽酶裂解位点发现的氨基酸残基。或者，如果酶在成熟多肽内的酶裂解位点区域进行切割，则一些酶裂解位点的使用可产生所需多肽的稍微截短形式。

表达和克隆载体通常将含有由宿主生物体识别并且与编码gipr抗原结合蛋白的分子可操作地连接的启动子。启动子为位于控制结构基因转录的结构基因起始密码子(一般在约100至1000bp内)上游(即，5′)的非转录序列。启动子通常分组为两种类别：诱导型启动子和组成型启动子。诱导型启动子响应于培养条件的某种变化(诸如营养物的存在或不存在或者温度变化)而引发在其控制下由dna转录的水平增加。另一方面，组成型启动子均匀地转录与其可操作地连接的基因，即，几乎不控制或不控制基因表达。由多种潜在宿主细胞识别的许多启动子为众所周知的。通过利用限制酶消化从来源dna移除启动子并且将所需启动子序列插入载体中来将适合的启动子可操作地连接至编码构成gipr抗原结合蛋白的重链或轻链的dna。

用于酵母宿主的适合启动子在本领域中也为众所周知的。酵母增强子有利地与酵母启动子一起使用。用于哺乳动物宿主细胞的适合启动子为众所周知的，并且包括但不限于获自病毒基因组的那些启动子，所述病毒诸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(诸如腺病毒2)、牛乳头状瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、b型肝炎病毒和猿猴病毒40(sv40)。其他适合哺乳动物启动子包括异源哺乳动物启动子，例如热休克启动子和肌动蛋白启动子。

可将增强子序列插入载体中以增加高等真核生物对编码构成gipr抗原结合蛋白的轻链或重链的dna的转录。增强子为dna的顺式作用元件，长度通常为约10-300bp，其作用于启动子以增加转录。增强子在方向和位置方面为相对独立的，已见于转录单元的5′和3′位置。已知可从哺乳动物基因获得的若干增强子序列(例如，球蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白和胰岛素)。然而，通常使用来自病毒的增强子。本领域中已知的sv40增强子、巨细胞病毒早期启动子增强子、多瘤病毒增强子和腺病毒增强子为用于活化真核启动子的示例性增强元件。尽管增强子可能位于载体编码序列的5′或3′处，但其通常位于启动子的5′位点处。可将编码适当天然或异源信号序列(前导序列或信号肽)的序列并入表达载体中，以促进抗体的细胞外分泌。信号肽或前导序列的选择取决于将产生抗体的宿主细胞的类型，并且异源信号序列可替换天然信号序列。在哺乳动物宿主细胞中具有功能性的信号肽的实例包括以下：美国专利第4,965,195号中所描述的白介素7(il-7)信号序列；cosman等人，1984，nature312：768中所描述的白介素2受体信号序列；欧洲专利第0367566号中所描述的白介素4受体信号肽；美国专利第4,968,607号中所描述的i型白介素1受体信号肽；欧洲专利第0460846号中所描述的ii型白介素1受体信号肽。

在一个实施方案中，前导序列包括由seqidno：3158(atggacatgagagtgcctgcacagctgctgggcctgctgctgctgtggctgagaggcgccagatgc)编码的seqidno：3157(mdmrvpaqllgllllwlrgarc)。在另一个实施方案中，前导序列包括由seqidno：3160(atggcctgggctctgctgctcctcaccctcctcactcagggcacagggtcctgggcc)编码的seqidno：3159(mawalllltlltqgtgswa)。

可由起始载体(诸如可商购获得的载体)构建所提供的表达载体。此类载体可能含有或可能不含全部所需侧接序列。在本文中所描述的侧接序列中的一种或多种已不存在于载体中时，其可个别地获得并且连接至载体中。用于获得侧接序列中的每一种的方法对于本领域技术人员为众所周知的。

在已构建载体并且已将编码构成gipr抗原结合序列的轻链、重链或轻链与重链的核酸分子插入载体的适当位点中之后，可将完整载体插入适合的宿主细胞中以用于扩增和/或多肽表达。将抗原结合蛋白的表达载体转化至所选择的宿主细胞中可通过众所周知的方法来实现，所述方法包括转染、感染、磷酸钙共沉淀、电穿孔、显微注射、脂质转染、deae-葡聚糖介导的转染或其他已知技术。所选方法将部分随待使用的宿主细胞类型而变化。这些方法和其他适合的方法对于本领域技术人员为众所周知的，并且阐述于例如sambrook等人，2001，同上中。

宿主细胞当在适当条件下培养时可合成抗原结合蛋白，其随后可从培养基中(如果宿主细胞将其分泌至培养基中)或者直接从其所产生的宿主细胞中(如果其未分泌)中收集。适当宿主细胞的选择将取决于多种因素，诸如所需表达水平、活性所需要或必需的多肽修饰(诸如糖基化或磷酸化)以及折叠成生物活性分子的容易性。

可用作表达宿主的哺乳动物细胞系在本领域中为众所周知的，并且包括但不限于可从美国典型培养物保藏中心(atcc)获得的永生化细胞系，包括但不限于中国仓鼠卵巢(cho)细胞、hela细胞、幼仓鼠肾(bhk)细胞、猴肾细胞(cos)、人类肝细胞癌细胞(例如，hepg2)和许多其他细胞系。在某些实施方案中，可通过确定何种细胞系具有高表达水平并组成地产生具有gipr结合性质的抗原结合蛋白来选择细胞系。在另一个实施方案中，可选择来自b细胞系的自身不产生抗体但能够产生并分泌异源抗体的细胞系。

在一个实施方案中，本发明涉及由表达表2、表3、表4和表5中所鉴定的多核苷酸中的一种或多种的细胞产生的抗原结合蛋白。

在一个方面中，施用gipr结合蛋白质以用于长期治疗。在另一方面中，施用所述结合蛋白以用于急性治疗。

还提供包含gipr抗原结合蛋白的药物组合物并且可将其用于本文中所公开的任何预防和治疗方法中。在一个实施方案中，还提供治疗有效量的一种或多种抗原结合蛋白和药学上可接受的稀释剂、载剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。可接受的配制物质在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。

在某些实施方案中，药物组合物可含有用于调节、维持或保留例如组合物的ph、渗透性、粘度、澄明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透的配制物质。在此类实施方案中，适合的配制物质包括但不限于氨基酸(诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰氨、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(诸如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(诸如硼酸盐、碳酸氢盐、tris-hcl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)；增量剂(诸如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸(edta))；复合剂(诸如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖；以及其他碳水化合物(诸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐抗衡离子(诸如钠)；防腐剂(诸如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(诸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(诸如甘露醇或山梨醇)；悬浮剂；表面活性剂或润湿剂(诸如普郎尼克、peg、脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯、氚核、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊)；稳定性增强剂(诸如蔗糖或山梨醇)；张力增强剂(诸如碱金属卤化物，优选地氯化钠或氯化钾、甘露醇、山梨醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。remington′spharmaceuticalsciences，第18版，(a.r.genrmo编)，1990，mackpublishingcompany提供关于可并入药物组合物中的适合药剂的其他详情和选项。

在某些实施方案中，最佳药物组合物将由本领域技术人员根据例如预定施用途径、递送形式和所需剂量来决定。参见例如remington′spharmaceuticalsciences，同上。在某些实施方案中，此类组合物可影响所公开的抗原结合蛋白的物理状态、稳定性、体内释放率和体内清除率。在某些实施方案中，药物组合物中的主要媒介物或载剂在性质上可为水性或非水性的。举例而言，适合的媒介物或载剂可为注射用水或生理盐水溶液。在某些实施方案中，可通过将具有所需纯度的所选组合物与任选配制剂(remington′spharmaceuticalsciences，同上)混合来制备呈冻干饼或水溶液形式的gipr抗原结合蛋白组合物以便储存。此外，在某些实施方案中，可使用适当赋形剂(诸如蔗糖)将gipr抗原结合蛋白配制为冻干物。

可选择药物组合物以用于胃肠外递送。或者，可选择组合物以用于吸入或用于通过消化道(诸如经口)递送。此类药学上可接受的组合物的制备是在本领域技术人员的能力范围内。

配制组分优选地以对施用部位可接受的浓度存在。在某些实施方案中，使用缓冲剂将组合物维持在生理ph或稍低ph下，通常在约5至约8的ph范围内。

当预期胃肠外施用时，治疗组合物可以无热原、胃肠外可接受的水溶液的形式提供，其包含处于药学上可接受的媒介物中的所需gipr抗原结合蛋白。尤其适用于胃肠外注射的媒介物为无菌蒸馏水，其中gipr抗原结合蛋白配制为适当保存的无菌等渗溶液。在某些实施方案中，所述制备可包括配制所需分子与试剂诸如可注射微球体、生物可溶蚀颗粒、聚合化合物(诸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂质体，由此可提供可通过贮库注射递送的产物的控制或持续释放。在某些实施方案中，还可使用透明质酸，其具有促进在循环中的持续时间的效果。在某些实施方案中，可使用可植入药物递送装置来引入所需抗原结合蛋白。

配制某些药物组合物以用于吸入。在一些实施方案中，将gipr抗原结合蛋白配制为干燥可吸入粉剂。在特定实施方案中，还可用推进剂配制gipr抗原结合蛋白吸入溶液以用于气雾剂递送。在某些实施方案中，溶液可雾化。因此，国际专利中请第pct/us94/001875号进一步描述经肺施用和配制方法，所述专利申请以引用的方式并入并且描述化学修饰的蛋白质的经肺递送。一些制剂可经口施用。以此方式施用的gipr抗原结合蛋白可在具有或不具有通常用于混配固体剂型(诸如片剂和胶囊)的载剂的情况下进行配制。在某些实施方案中，可设计胶囊以便在胃肠道中在生物利用度最大化并且全身前降解最小化时释放制剂的活性部分。可包括其他药剂以促进gipr抗原结合蛋白的吸收。还可采用稀释剂、调味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。

一些药物组合物包含有效量的一种或多种gipr抗原结合蛋白与适用于制造锭剂的无毒赋形剂的混合物。通过将锭剂溶解于无菌水或另一适当媒介物中，可制备呈单位剂量形式的溶液。适合的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；或润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。

其他药物组合物对于本领域技术人员而言将显而易见，包括呈持续或控制递送制剂形式的包含gipr结合蛋白的制剂。用于配制多种其他持续或控制递送手段(诸如脂质体载剂、生物可溶蚀微粒或多孔珠粒和贮库注射剂)的技术也为本领域技术人员已知的。参见例如国际专利申请第pct/us93/00829号，所述专利申请以引用的方式并入并且描述用于递送药物组合物的多孔聚合物微粒的控制释放。持续释放制剂可包括呈成型制品(例如，膜或微胶囊)形式的半渗透聚合物基质。持续释放基质可包括聚酯、水凝胶、聚交酯(如美国专利第3,773,919号和欧洲专利申请公开第ep058481号中所公开，所述专利各自以引用的方式并入)、l-谷氨酸与γ-乙基-l-谷氨酸的共聚物(sidman等人，1983，biopolymers2：547-556)、聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)(langer等人，1981，j.biomed.mater.res.15：167-277；以及langer，1982，chem.tech.12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(langer等人，1981，同上)或聚-d(-)-3-羟基丁酸(欧洲专利申请公开第ep133,988号)。持续释放组合物还可包括脂质体，其可通过本领域中已知的若干方法中的任一种来制备。参见例如eppstein等人，1985，proc.natl.acad.sci.u.s.a.82：3688-3692；欧洲专利申请公开第ep036,676号、第ep088,046号和第ep143,949号，所述文献以引用的方式并入。

用于体内施用的药物组合物通常以无菌制剂形式提供。可通过经过无菌过滤膜过滤来实现灭菌。当组合物冻干时，可在冻干和重构之前或之后使用此方法进行灭菌。用于胃肠外施用的组合物可以冻干形式或以溶液形式储存。一般将胃肠外组合物置于具有无菌接取口的容器中，例如，静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的小瓶。

在某些制剂中，抗原结合蛋白具有至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml或150mg/ml的浓度。在一个实施方案中，药物组合物包含抗原结合蛋白、缓冲剂和聚山梨醇酯。在其他实施方案中，药物组合物包含抗原结合蛋白、缓冲剂、蔗糖和聚山梨醇酯。药物组合物的实例为含有50-100mg/ml抗原结合蛋白、5-20mm乙酸钠、5-10％w/v蔗糖和0.002-0.008％w/v聚山梨醇酯的药物组合物。举例而言，某些组合物含有处于9-11mm乙酸钠缓冲液、8-10％w/v和0.005-0.006％w/v聚山梨醇酯中的65-75mg/ml抗原结合蛋白。某些此类制剂的ph在4.5-6的范围内。其他制剂具有5.0-5.5的ph(例如，5.0、5.2或5.4的ph)。

一旦已配制药物组合物后，所述药物组合物就可作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体、晶体或者作为脱水或冻干粉末储存在无菌小瓶中。此类制剂可以即用形式或以施用前重构形式(例如冻干)储存。还提供用于产生单一剂量施用单位的试剂盒。某些试剂盒含有具有干燥蛋白质的第一容器和具有水性制剂的第二容器。在某些实施方案中，提供含有单腔和多腔预填充注射器(例如液体注射器和冻干剂注射器)的试剂盒。待采用的含gipr抗原结合蛋白的药物组合物的治疗有效量将取决于例如治疗情形和目标。本领域技术人员应了解，用于治疗的适当剂量水平将部分取决于所递送的分子、所使用的gipr抗原结合蛋白的适应症、施用途径和患者的体型(体重、体表面积或器官大小)和/或状态(年龄和一般健康状况)。在某些实施方案中，临床医师可滴定剂量并且修改施用途径以获得最佳治疗效果。

给药频率将取决于所使用的制剂中的特定gipr抗原结合蛋白的药物动力学参数。通常，临床医师施用所述组合物直至达到达成所需效果的剂量。所述组合物因此可作为单一剂量，或者作为一定时间内的两次或更多次剂量(其可能含有或不含有相同量的所需分子)，或者经由植入装置或导管连续输注来施用。可通过使用适当剂量反应数据来确定适当剂量。在某些实施方案中，可贯穿延长的时间段将抗原结合蛋白施用至患者。在某些实施方案中，每两周、每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月或每六个月给予抗原结合蛋白。

药物组合物的施用途径符合已知的方法，例如，经口、通过经静脉内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内、门静脉内或病灶内途径注射；通过持续释放系统或通过植入装置。在某些实施方案中，可通过快速浓注或通过连续输注或通过植入装置来施用所述组合物。

还可通过植入膜、海绵或上面吸附或囊封有所需分子的另一适当材料而局部施用所述组合物。在某些实施方案中，在使用植入装置时，可将所述装置植入任何适合的组织或器官中，并且可经由扩散、定时释放药团或连续施用来递送所需分子。

还可能需要离体使用根据本发明的gipr抗原结合蛋白药物组合物。在此类情况下，将已从患者中移出的细胞、组织或器官暴露于gipr抗原结合蛋白药物组合物，在此之后，随后将细胞、组织和/或器官植入回患者体内。

医师将能够根据特定患者的个体轮廓而选择适当治疗适应症和目标脂质水平。用于指导高脂血症治疗的一个广泛接收标准为美国国家胆固醇教育计划(ncep)专家组关于检测、评估和治疗成人高血胆固醇的第三份报告(成人治疗小组iii)最终报告(美国国家卫生研究院，nih公开号02-5215(2002))，其印刷出版物以全文引用的方式并入本文。

可参考生物标记物或某些生理参数的改善来评估特定剂量的效力。适合生物标记物的实例包括游离胆固醇与血浆脂质的比率、游离胆固醇与膜蛋白的比率、磷脂酰胆碱与鞘磷脂的比率或hdl-c水平。

本文中还提供包含gipr抗原结合蛋白和一种或多种其他治疗剂的组合物，以及将此类药剂与用于本文中所公开的预防和治疗方法中的gipr抗原结合蛋白同时或依次施用的方法。一种或多种其他药剂可与gipr抗原结合蛋白共同配制，或可与gipr抗原结合蛋白共同施用。一般而言，所述治疗方法、组合物和化合物也可与其他治疗剂组合用于治疗多种疾病状态，其中同时施用其他药剂。

在一个方面中，本发明涉及一种治疗患有代谢病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的glp-1受体激动剂和治疗有效量的gipr拮抗剂，所述gipr拮抗剂特异性结合具有与gipr的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质。

“glp-1受体激动剂”是指具有glp-1受体活性的化合物。此类示例性化合物包括毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物、毒蜥外泌肽激动剂、glp-1(7-37)、glp-1(7-37)类似物、glp-1(7-37)激动剂及其类似物。glp-1受体激动剂化合物可任选地酰胺化。术语“glp-1受体激动剂”和“glp-1受体激动剂化合物”具有相同含义。

术语“毒蜥外泌肽”包括希拉毒蜥唾液分泌物中所发现的天然存在毒蜥外泌肽(或天然存在毒蜥外泌肽的合成型式)。特别相关的毒蜥外泌肽包括毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4。用于本文中所描述的方法中的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物和毒蜥外泌肽激动剂可任选地酰胺化，并且还可呈所述分子的酸形式、药学上可接受的盐形式或任何其他生理学活性形式。

在一个实施方案中，glp-1受体激动剂与gipr拮抗剂的摩尔比为约1∶1至1∶110、1∶1至1∶100、1∶1至1∶75、1∶1至1∶50、1∶1至1∶25、1∶1至1∶10、1∶1至1∶5以及1∶1。在一个实施方案中，gipr拮抗剂与glp-1受体激动剂的摩尔比为约1∶1至1∶110、1∶1至1∶100、1∶1至1∶75、1∶1至1∶50、1∶1至1∶25、1∶1至1∶10以及1∶1至1∶5。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂与所述gipr拮抗剂以约1∶1.5至1∶150、优选地1∶2至1∶50之间的治疗有效摩尔比组合使用。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂和所述gipr拮抗剂以比治疗病状和/或疾病所需的各种单独化合物剂量低至少约1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的剂量存在。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂为glp-1(7-37)或glp-1(7-37)类似物。

在一个实施方案中，所述glp-1受体激动剂选自由以下组成的组：艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、塞马鲁肽和他司鲁肽。

在一个方面中，本发明涉及一种治疗方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种glp-1受体激动剂与施用至少一种gipr拮抗剂的组合，所述gipr拮抗剂在施用至具有代谢病症的症状的受试者后提供持续有益效应。

在一个实施方案中，施用至少一种glp-1受体激动剂与施用至少一种gipr拮抗剂的组合提供对代谢病症的至少一种症状的持续有益效应。

在一个实施方案中，将治疗有效量的glp-1受体激动剂和gipr拮抗剂组合，随后施用至所述受试者。

在一个实施方案中，向所述受试者依次施用治疗有效量的glp-1受体激动剂和gipr拮抗剂。

在一个实施方案中，治疗有效量的glp-1受体激动剂和gipr拮抗剂为协同有效量。

毒蜥外泌肽-4(hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2(seqidno：3163))为希拉毒蜥(gilamonster，helodermasuspectum)的唾液中所发现的肽；并且毒蜥外泌肽-3(hsdgtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2(seqidno：3164))为念珠毒蜥(beadedlizard，helodermahorridum)的唾液中所发现的肽。毒蜥外泌肽与胰高血糖素样肽(glp)家族的一些成员具有一定的氨基酸序列类似性。举例而言，毒蜥外泌肽-4与胰高血糖素样肽-1(glp-1)(7-37)(haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(seqidno：3184))具有约53％序列同一性。然而，毒蜥外泌肽-4由独特的基因转录，而非由表达glp-1的哺乳动物高血糖素原基因的毒蜥同系物转录。另外，毒蜥外泌肽-4并非glp-1(7-37)的类似物，因为合成毒蜥外泌肽-4肽的结构并非通过连续修饰glp-1的结构来产生。nielsen等人，currentopinionininvestigationaldrugs，4(4)：401-405(2003)。

合成毒蜥外泌肽-4，也称为艾塞那肽，可作为(amylinpharmaceuticals，inc.和elilillyandcompany)可商购获得。wo2005/102293中描述每周一次的艾塞那肽制剂，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文中。

“毒蜥外泌肽类似物”是指当通过本领域中已知的测量方法(诸如受体结合和/或竞争研究，如例如hargrove等人，regulatorypeptides，141：113-119(2007)所描述，所述参考文献的公开内容以引用的方式并入本文中)进行评估时可引发毒蜥外泌肽参考肽的生物活性、优选地具有等于或优于毒蜥外泌肽参考肽(例如毒蜥外泌肽-4)的效力或与毒蜥外泌肽参考肽相比在五个数量级内(加或减)的效力的肽。优选地，毒蜥外泌肽类似物在此类测定法中将以小于1μm的亲和力并且更优选地以小于3nm、小于1nm或小于0.1nm的亲和力结合。术语“毒蜥外泌肽类似物”也可称为“毒蜥外泌肽激动剂”。在一个优选的实施方案中，所述毒蜥外泌肽类似物为毒蜥外泌肽-4类似物。

毒蜥外泌肽类似物还包括本文中所描述的已经化学衍生化或改变的肽，例如具有如例如在氨基酸焦谷氨酸中发现的非天然氨基酸残基(例如牛磺酸、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基和d-氨基酸残基)、c末端官能团修饰(诸如酰胺、酯和c末端酮修饰)和n末端官能团修饰(诸如酰化胺、席夫碱或环化)的肽。毒蜥外泌肽类似物还可含有其他化学部分，诸如肽模拟物。

示例性毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物毒蜥外泌肽-4(seqidno：3163)；毒蜥外泌肽-3(seqidno：3164)；leu¹⁴-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3165)；leu¹⁴¹⁴，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3166)；leu¹⁴，ala¹⁹，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3167)；毒蜥外泌肽-4(1-30)(seqidno：3168)；leu¹⁴-毒蜥外泌肽-4(1-30)(seqidno：3169)；leu¹⁴，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(1-30)(seqidno：3170)；leu¹⁴，ala¹⁹，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(1-30)(sfqidno：3171)；毒蜥外泌肽-4(1-28)(seqidno：3172)；leu¹⁴-毒蜥外泌肽-4(1-28)(seqidno：3173)；leu¹⁴，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(1-28)(seqidno：3174)；leu¹⁴，a1a¹⁹，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(1-28)(seqidno：3175)；leu¹⁴¹⁴，lys^17，20，ala¹⁹，glu²¹，phe²⁵，gln²⁸-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3176)；lcu¹⁴，lys^17，20，ala¹⁹，glu²¹，gln²⁸-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3177)；辛基gly¹⁴，gln²⁸-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3178)；leu¹⁴，gln²⁸，辛基gly³⁴-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3179)；phe⁴，leu¹⁴，gln²⁸，lys³³，glu³⁴，ile^35，36，ser³⁷-毒蜥外泌肽-4(1-37)(seqidno：3180)；phe⁴，leu¹⁴，lys^17，20，ala¹⁹，glu²¹，gln²⁸-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3181)；val¹¹，ile¹³，leu¹⁴，ala¹⁶，lys²¹，phe²⁵-毒蜥外泌肽-4(seqidno：3182)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(seqidno：3183)；利西拉肽(sanofi-aventis/zealandphanna)；cjc-1134(conjuchem，inc.)；[n^e-(17-羧基十七烷酸)lys²⁰]毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3208)；[n^e-(17-羧基十七酰基)lys³²]毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3209)；[去氨基-his¹，n^e-(17-羧基十七酰基)lys²⁰]毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3210)；[arg^12，27，nle¹⁴，n^e-(17-羧基-十七酰基)lys³²]毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3211)；[n^e-(19-羧基-十九酰氨基)lys²⁰]-毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3212)；[n^e-(15-羧基十五酰氨基)ly8²⁰]-毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3213)；[n^e-(13-羧基十三酰氨基)lys²⁰]毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3214)；[n^e-(11-羧基-十一酰基-氨基)lys²⁰]毒蜥外泌肽-4-nh2(seqidno：3215)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(e-mpa)-nh2(seqidno：3216)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(e-aeea-aeea-mpa)-nh2(seqidno：3217)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(e-aeea-mpa)-nh2(seqidno：3218)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(e-mpa)-白蛋白(seqidno：3219)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(e-aeea-aeea-mpa)-白蛋白(seqidno：3220)；毒蜥外泌肽-4-lys⁴⁰(e-aeea-mpa)-白蛋白(seqidno：3221)；以及其类似物。aeea是指[2-(2-氨基)乙氧基)]乙酸。eda是指乙二胺。mpa是指马来酰亚氨基丙酸。毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物可任选地酰胺化。

在一个实施方案中，glp-1受体激动剂化合物为与毒蜥外泌肽-4(seqidno：3163)具有至少80％序列同一性；与毒蜥外泌肽-4(seqidno：3163)具有至少85％序列同一性；与毒蜥外泌肽-4(seqidno：3163)具有至少90％序列同一性；或与毒蜥外泌肽-4(seqidno：3163)具有至少95％序列同一性的毒蜥外泌肽-4类似物。

适用于本文中所描述的方法中的其他毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物包括以下所描述的那些：wo98/05351；wo99/07404；wo99/25727；wo99/25728；wo99/40788；wo00/41546；wo00/41548；wo00/73331；wo01/51078；wo03/099314；美国专利第6,956,026号；美国专利第6,506,724号；美国专利第6,703,359号；美国专利第6,858,576号；美国专利第6,872,700号；美国专利第6,902,744号；美国专利第7,157,555号；美国专利第7,223,725号；美国专利第7,220,721号；美国公开案第2003/0036504号；以及美国公开第2006/0094652号，所述专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

“glp-1(7-37)类似物”是指当通过本领域中已知的测量方法(诸如受体结合测定法或体内血糖测定法，如例如hargrove等人，regulatorypeptides，141：113-119(2007)所描述，所述文献的公开内容以引用的方式并入本文中)进行评估时可引发与glp-1(7-37)的生物活性类似的生物活性的肽。在一个实施方案中，术语“glp-1(7-37)类似物”是指具有当与glp-1(7-37)的氨基酸序列相比时有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失或其中两种或更多种的组合的氨基酸序列的肽。在一个实施方案中，glp-1(7-37)类似物为glp-1(7-36)-nh2。glp-1(7-37)类似物包括所述分子的酰胺化形式、酸形式、药学上可接受的盐形式和任何其他生理学活性形式。

示例性glp-1(7-37)和glp-1(7-37)类似物包括glp-1(7-37)(seqidno：3184)；glp-1(7-36)-nh2(seqidno：3185)；利拉鲁肽(来自novonordisk)；阿必鲁肽(来自glaxosmithkline)；他司鲁肽(hoffmanla-roche)；杜拉鲁肽(也称为ly2189265；elilillyandcompany)；ly2428757(elilillyandcompany)；去氨基-his⁷，arg²⁶，lys³⁴(n^ε-(γ-glu(n-α-十六酰基)))-glp-1(7-37)(公开为seqidno：3222的核心肽)；去氨基-his⁷，arg²⁶，lys³⁴(n^ε-辛酰基)-glp-1(7-37)(seqidno：3223)；arg^26，34，lys³⁸(n^ε-(ω-羧基十五酰基))-glp-1(7-38)(seqidno：3224)；arg^26，34，lys³⁶(n^ε-(γ-glu(n-α-十六酰基)))-glp-1(7-36)(公开为seqidno：3225的核心肽)；aib^8，35，arg^26，34，phe³¹-glp-1(7-36))(seqidno：3186)；hxaa8egtftsdvssylexaa22xaa23aakefixaa30wlxaa33xaa34gxaa36xaa37，其中xaa3为a、v或g，xaa22为g、k或e，xaa23为q或k，xaa30为a或e，xaa33为v或k，xaa34为k、n或r，xaa36为r或g，并且xaa37为g、h、p或不存在(seqidno：3187)；arg³⁴-glp-1(7-37)(seqidno：3188)；glu³⁰-glp-1(7-37)(seqidno：3189)；lys²²-glp-1(7-37)(seqidno：3190)；gly^8，36，glu²²-glp-1(7-37)(seqidno：3191)；val⁸，glu²²，gly³⁶-glp-1(7-37)(seqidno：3192)；g1y^8，36，glu²²，lys³³，asn³⁴-glp-1(7-37)(seqidno：3193)；val⁸，glu²²，lys³³，asn³⁴，gly³⁶-glp-1(7-37)(seqidno：3194)；gly^8，36，glu²²，pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno：3195)；val⁸，glu²²，gly³⁶pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno：3196)；gly^8，36，glu²²，lys³³、asn³⁴，pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno：3197)；val⁸，glu²²，lys³³，asn³⁴，gly³⁶，pro³⁷-glp-1(7-37)(seqidno：3198)；gly^8，36，glu²²-glp-1(7-36)(seqidno：3199)；val⁸，glu²²，gly³⁶-glp-1(7-36)(seqidno：3200)；val⁸，glu²²，asn³⁴，gly³⁶-glp-1(7-36)(seqidno：3201)；gly^8，36，glu²²，asn³⁴-glp-1(7-36)(seqidno：3202)。glp-1(7-37)和glp-1(7-37)类似物各自可任选地酰胺化。

在一个实施方案中，glp-1(7-37)或glp-1(7-37)类似物共价连接(直接或通过连接基团)至免疫球蛋白(例如igg、ige、igg及其类似物)的fc部分。举例而言，seqidno：25-40中的任一种均可共价连接至免疫球蛋白的包含以下序列的fc部分：aeskygppcppcpapxaa16xaa17xaa18ggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfxaa80styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgxaa230，其中xaa16为p或e，xaa17为f、v或a，xaa18为l、e或a，xaa80为n或a，并且xaa230为k或不存在(seqidno：3203)。连接基团可为任何化学部分(例如氨基酸和/或化学基团)。在一个实施方案中，连接基团为(-ggggs-)x(seqidno：3204)，其中x为1、2、3、4、5或6；优选地为2、3或4；更优选地为3。在一个实施方案中，共价连接至免疫球蛋白fc部分的glp-1(7-37)类似物包含以下氨基酸序列：hgegtftsdvssyleeqaakefiawlvkgggggggsggggsggggsaeskygppcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg(seqidno：3205)。

在另一个实施方案中，glp-1(7-37)或glp-1(7-37)类似物可共价连接(直接或经由连接基团)至一个或两个聚乙二醇分子。举例而言，glp-1(7-37)类似物可包含以下氨基酸序列：hxaa8egtftsdvssylexaa22qaakefiawlxaa33kggpssgapppc45c46-z，其中xaa8为：d-ala、g、v、l、i、s或t；xaa22为g、e、d或k；xaa33为：v或i；并且z为oh或nh2，(seqidno：3206)，并且，任选地，其中(i)一个聚乙二醇部分共价连接至c45，(ii)一个聚乙二醇部分共价连接至c46，或(iii)一个聚乙二醇部分连接至c45并且一个聚乙二醇部分连接至c46。在一个实施方案中，glp-1(7-37)类似物为hvegtftsdvssyleeqaakefiawlikggpssgapppc45c46-nh2(seqidno：3207)，并且，任选地，其中(i)一个聚乙二醇部分共价连接至c4，(ii)一个聚乙二醇部分共价连接至c46，或(iii)一个聚乙二醇部分连接至c45并且一个聚乙二醇部分连接至c46。

在一个实施方案中，glp-1受体激动剂化合物为与glp-1(7-37)(seqidno：3184)具有至少80％序列同一性、与glp-1(7-37)(seqidno：3184)具有至少85％序列同一性、与glp-1(7-37)(seqidno：3184)具有至少90％序列同一性或与glp-1(7-37)(seqidno：3184)具有至少95％序列同一性的肽。

可通过本领域中众所周知的方法来制备glp-1受体激动剂化合物，例如，如eng等人，j.biol.chem.，265：20259-62(1990)中所描述的肽纯化；如raufman等人，j.biol.chem.，267：21432-37(1992)中所描述的标准固相肽合成技术；如sambrook等人，molecularcloning：alaboratorymanua，第2版，coldspringharbor(1989)中所描述的重组dna技术；以及其类似技术。

表7.glp-1拮抗序列的实例

aeea是指[2-(2-氨基)乙氧基)]乙酸

eda是指乙二胺。

mpa是指马来酰亚氨基丙酸。

本公开还提供包含本文中所描述的glp-1受体激动剂化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。glp-1受体激动剂化合物可以治疗有效量存在于药物组合物中，并且可以提供治疗效力所必需的glp-1受体激动剂化合物最低血浆水平的量存在。此类药物组合物在本领域中为已知的，并且描述于例如美国专利第7,521,423号；美国专利第7,456,254号；wo2000/037098；wo2005/021022；wo2005/102293；wo2006/068910；wo2006/125763；wo2009/068910；美国公开第2004/0106547号；以及其类似文献中，所述文献的公开内容以引用的方式并入本文中。

可提供含有本文中所描述的glp-1受体激动剂化合物的药物组合物以用于外周施用，诸如胃肠外(例如皮下、静脉内、肌内)、连续输注(例如静脉内滴注、静脉内浓注、静脉内输注)、局部、经鼻或经口施用。适合的药学上可接受的载剂及其制剂描述于标准制剂论文中，诸如martin的remington′spharmaceuticalsciences；以及wang等人，journalofparenteralscienceandtechnology，technicalreport第10期，增刊42：2s(1988)。本文中所描述的glp-1受体激动剂化合物可以注射用或输注用胃肠外组合物形式提供。举例而言，可使其悬浮于水；惰性油诸如植物油(例如芝麻油、花生油、橄榄油及其类似物)；或其他药学上可接受的载剂中。在一个实施方案中，使所述化合物悬浮于水性载剂中，例如处于约3.0至8.0或约3.0至5.0的ph下的等张缓冲溶液中。所述组合物可通过常规灭菌技术进行灭菌，或可进行无菌过滤。所述组合物可按需要含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，诸如ph缓冲剂。

适用的缓冲液包括例如乙酸缓冲液。可使用储存库或“贮库”缓慢释放制剂的形式，以使得在皮下注射、透皮注射或其他递送方法后的许多小时或许多天将治疗有效量的制剂递送至血流中。可使用氯化钠或其他药学上可接受的试剂(诸如葡萄糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇、多元醇(诸如甘露醇和山梨醇)或者其他无机或有机溶质)来实现所需等渗性。在针对静脉内输注的一个实施方案中，制剂可包含(i)glp-1受体激动剂化合物，(2)无菌水，以及任选地(3)氯化钠、葡萄糖或其组合。

载剂或赋形剂也可用于促进glp-1受体激动剂化合物的施用。载剂和赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖(诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)或多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理学上相容的溶剂。

glp-1受体激动剂化合物还可配制为其药学上可接受的盐(例如酸加成盐)和/或复合物。药学上可接受的盐为在施用所述化合物的浓度下无毒的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐，诸如含有硫酸根、盐酸根、磷酸根、氨基磺酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、环己基氨基磺酸根以及奎尼酸根的那些盐。药学上可接受的盐可获自酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸以及奎尼酸。可通过例如以下方式来制备此类盐：使产物的游离酸或碱形式与一或多当量的适当碱或酸在盐不可溶的溶剂或介质中反应；或在溶剂诸如水中反应，接着在真空中或通过冷冻干燥或通过交换所存在的盐的离子与适合离子交换树脂上的另一离子来将其移出。

glp-1受体激动剂化合物的示例性药物制剂描述于美国专利第7,521,423号、美国专利第7,456,254号、美国公开第2004/0106547号、wo2006/068910、wo2006/125763以及其类似文献中，所述文献的公开内容以引用的方式并入本文中。

本文中所描述的glp-1受体激动剂化合物在用于本文中所描述的方法中的治疗有效量通常将为约0.01μg至约5mg；约0.1μg至约2.5mg；约1μg至约1mg；约1μg至约50μg；或约1μg至约25μg。或者，glp-1受体激动剂化合物的治疗有效量可基于70kg患者体重为约0.001μg至约100μg；或基于70kg患者体重为约0.01μg至约50μg。这些治疗有效剂量可施用一次/天、两次/天、三次/天、一次/周、一次/两周或一次/月，这取决于制剂。待施用的准确剂量由例如制剂(诸如立即释放制剂或延长释放制剂)来决定。对于透皮、经鼻或经口剂型，所述剂量可增加约5倍至约10倍。

在某些实施方案中，glp-1受体激动剂将与gipr抗原结合蛋白同时施用。在一个实施方案中，glp-1受体激动剂将在gipr抗原结合蛋白之后施用。在一个实施方案中，glp-1受体激动剂将在gipr抗原结合蛋白之前施用。在某些实施方案中，受试者或患者将在用gipr抗原结合蛋白进行进一步治疗之前便已正在用glp-1受体激动剂进行治疗。

本文中所提供的gipr抗原结合蛋白适用于检测生物样品中的gipr。举例而言，gipr抗原结合蛋白可用于诊断分析，例如结合分析，以检测和/或定量血清中所表达的gipr。

所描述的抗原结合蛋白可用于诊断目的以检测、诊断或监测与gipr相关的疾病和/或病状。所公开的抗原结合蛋白提供使用本领域技术人员已知的经典免疫组织学方法检测gipr在样品中的存在的手段(例如tijssen，1993，practiceandtheoryofenzymeimmunoassays，第15卷(r.h.burdon和p.h.vanknippenberg编，elsevier，amsterdam)；zola，1987，monoclonalantibodies：amanualoftechniques，第147-158页(crcpress，inc.)；jalkanen等人，1985，j.cell.biol.101：976-985；jalkanen等人，1987，j.cellbiol..105：3087-3096)。可在体内或体外进行gipr的检测。

本文中所提供的诊断应用包括使用所述抗原结合蛋白来检测gipr的表达。适用于检测gipr的存在的方法的实例包括免疫测定法，诸如酶联免疫吸附测定法(elisa)和放射免疫测定法(ria)。

对于诊断应用，通常将用可检测标记基团来标记抗原结合蛋白。适合标记基团的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如³h、¹⁴c、¹⁵n、³⁵s、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁵i、¹³¹i)、荧光基团(例如fitc、若丹明、镧系元素磷光体)、酶基团(例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团或由二级报导子识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链成对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方案中，使标记基团通过不同长度的间隔臂与抗原结合蛋白偶合以减少潜在空间位阻。用于标记蛋白质的多种方法为本领域中已知的并且可使用。

在一些实施方案中，使用本领域中已知的技术来分离和测量gipr抗原结合蛋白。参见例如harlow和lane，1988，antibodies：alaboratorymanual，newyork：coldspringharbor(1991版和周期性增刊)；johne.coligan编，1993，currentprotocolsinimmunologynewyork：johnwiley&sons。

本发明的另一方面能够检测与所提供的抗原结合蛋白竞争结合gipr的测试分子的存在。一种此类测定法的实例将包括在测试分子存在或不存在下在含有一定量的gipr的溶液中检测游离抗原结合蛋白的量。游离抗原结合蛋白(即，未结合gipr的抗原结合蛋白)的量增加将指示测试分子能够与抗原结合蛋白竞争gipr结合。在一个实施方案中，用标记基团标记抗原结合蛋白。或者，标记测试分子并且在抗原结合蛋白存在和不存在下监测游离测试分子的量。

gipr结合蛋白可用于治疗、诊断或改善代谢病状或病症。在一个实施方案中，待治疗的代谢病症为糖尿病，例如2型糖尿病。在另一个实施方案中，代谢病状或病症为肥胖。在其他实施方案中，代谢病状或病症为异常血脂症、葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高或糖尿病性肾病。举例而言，可使用gipr结合肽治疗或改善的代谢病状或病症包括其中人类受试者具有125mg/dl或更大，例如130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200或大于200mg/dl的禁食血糖水平的状态。可在进食或禁食状态下或随机地测定血糖水平。代谢病状或病症还可包括其中受试者发展代谢病状的风险有所增高的状态。对于人类受试者，此类病状包括100mg/dl的禁食血糖水平。可使用包含gipr结合蛋白的药物组合物治疗的病状还可见于americandiabetesassociationstandardsofmedicalcareindiabetescare-2011，americandiabetesassociation，diabetescare第34卷，增刊第1期，s11-s61，2010中，所述文献以引用的方式并入本文中。

在本申请中，可通过向有需要的患者施用治疗有效剂量的gipr结合蛋白来治疗代谢病症或病状，诸如2型糖尿病、葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高、异常血脂症、肥胖或糖尿病性肾病。可如本文中所描述，诸如通过iv注射、腹膜内(ip)注射、皮下注射、肌内注射或经口，以片剂或液体制剂形式进行施用。在一些情形下，可由临床医师来决定gipr结合蛋白的治疗有效或优选剂量。gipr结合蛋白的治疗有效剂量将尤其取决于施用时间表、所施用的药剂的单位剂量、gipr结合蛋白是否与其他治疗剂组合施用、接受者的免疫状态和健康状况。如本文中所使用，术语“治疗有效剂量”意指gipr结合蛋白在组织系统、动物或人类中引发研究人员、医师或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应(包括减轻或改善所治疗的疾病或病症的症状)的量，即，gipr结合蛋白支持可观察水平的一种或多种所需生物学或医学反应的量，例如降低血糖、胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平；减轻体重；或改善葡萄糖耐受性、能量消耗或胰岛素敏感性。

应注意，gipr结合蛋白的治疗有效剂量也可随所需结果而变化。因而，举例而言，在指示较低水平的血糖的情形下，gipr结合蛋白的剂量将相应地高于需要相对较低水平的血糖时的剂量。相反，在指示较高水平的血糖的情形下，gipr结合蛋白的剂量将相应地低于需要相对较高水平的血糖时的剂量。

在不同的实施方案中，可用gipr结合蛋白治疗具有100mg/dl或更高血糖水平的人类受试者。

在一个实施方案中，本公开的方法包括首先测量受试者中的一种或多种代谢相关化合物(诸如葡萄糖、胰岛素、胆固醇、脂质)的基线水平。接着向所述受试者施用包含gipr结合蛋白的药物组合物。在所需时间段之后，再次测量受试者中的一种或多种代谢相关化合物(例如血糖、胰岛素、胆固醇、脂质)的水平。接着可比较所述两个水平，以便确定所述受试者中的代谢相关化合物的相对变化。根据该比较的结果，可施用另一剂量的包含gipr结合蛋白的药物组合物，以达成一种或多种代谢相关化合物的所需水平。

应注意，包含gipr结合蛋白的药物组合物可与另一化合物共同施用。与gipr结合蛋白共同施用的化合物的特性和性质将取决于待治疗或改善的病状的性质。可与包含gipr结合蛋白的药物组合物组合施用的化合物的实例的非限制性列表包括罗格列酮(rosiglitizone)、皮格列酮(pioglitizone)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglitinide)、二甲双胍(metformin)、艾塞那肽、西格列汀(stiagliptin)、普兰林肽(pramlintide)、格列吡嗪(glipizide)、马尔胰+阿卡波糖(glimeprirideacarbose)以及米格列醇(miglitol)。

还提供用于实施所公开的方法的试剂盒。此类试剂盒可包括包含编码本文中所提供的肽或蛋白质的核酸、载体和包含此类核酸的细胞的药物组合物，诸如本文中所描述的那些药物组合物，以及包含含有此类核酸的化合物的药物组合物，其可提供于无菌容器中。任选地，还可包括关于如何使用所提供的药物组合物治疗代谢病症的说明书或者使患者或医疗服务提供者可获得所述说明书。

在一个方面中，试剂盒包括(a)包含治疗有效量的gipr结合蛋白的药物组合物；以及(b)所述药物组合物的一个或多个容器。此试剂盒还可包括其使用说明书；可针对所治疗的确切代谢病症来定制说明书。说明书可描述试剂盒中所提供的物质的用途和性质。在某些实施方案中，试剂盒包括对患者进行施用以治疗代谢病症诸如葡萄糖水平升高、胰岛素水平升高、肥胖、2型糖尿病、异常血脂症或糖尿病性肾病的说明书。

说明书可印刷于基质诸如纸张或塑胶上，并且可作为包装插页存在于试剂盒中、存在于试剂盒或其组件的容器的标签中(例如与包装相关联)等。在其他实施方案中，说明书作为电子储存数据文件存在于适合的计算机可读储存媒体(例如cd-rom、磁盘等)上。在其他实施方案中，实际说明书不存在于试剂盒中，而是提供用于从远端源(诸如在英特网上)获得说明书的手段。此实施方案的实例为包括可查看说明书和/或可下载说明书的网址的试剂盒。

通常，需要将试剂盒的一些或所有组件包装在适合的包装中以维持无菌性。可将试剂盒的组件包装在试剂盒包容元件中以制造单一易处理单元，其中所述试剂盒包容元件(例如盒或类似结构)可能是或不是气密性容器，例如，以进一步保持所述试剂盒的一些或所有组件的无菌性。

实施例1

抗鼠类gipr抗体的产生。通过基因枪用dna库(ptt5：e3k-mugipr-e3k和ptt5：mut1-mgipr-mut1)和ca-64在来自charlesriver的129xbl/6小鼠中进行免疫。从具有最高滴度的小鼠中收集b细胞，并且将其与sp2/0-ag14细胞融合，从而产生杂交瘤。由在37℃高产量高效能培养瓶(hyperflask)中培养的杂交瘤来产生抗体。通过亲和色谱法(蛋白质aff，高盐/ph方法)接着进行缓冲液交换(uf/df)来从培养基中纯化出抗体。使用杂交瘤进行可变结构域的n末端测序。从杂交瘤溶解物中分离出rna，并且通过对racepcr产物进行topo-ta克隆来转化成cdna。通过lc/ms来证实轻链和重链序列。杂交瘤抗体的初始同种型为鼠类igg2a。将亚型变成非糖基化muigg1(n297向g突变)以便不具有效应功能。通过geneart无缝克隆将重组序列克隆至ptt5和pslx240中，以分别进行293-6e哺乳动物瞬时表达和cho哺乳动物稳定表达。在36℃摇瓶中进行表达产生，持续6天。收集培养基以便纯化。通过亲和色谱法(mabselectsure)接着进行阳离子交换(sp琼脂糖hp)和使用缓冲液交换(uf/df)至a5.2su缓冲液中进行处理来纯化所有蛋白质批次。蛋白质分析(尺寸排阻色谱法)显示所有批次均含有＞98％主峰与＜1％高分子量物质。

实施例2

图1提供用于测试抗鼠类gipr抗体的药效动力学测定的概述。从jacksonlabs购得七周龄雄性高脂饮食(hfd)诱导型肥胖c57bl/6小鼠。在抵达之后，小鼠继续高脂饮食与研究饮食d12492(60千卡％脂肪)(研究饮食)，持续一至两周。根据体重将小鼠随机分组，并且在腹膜内葡萄糖耐受性测试(ipgtt)前一天腹膜内施用测试gipr抗体或媒介物(10mm乙酸盐、150mmnacl，ph5.0)。将小鼠禁食7小时，并且在腹膜内给予外源gip[d-ala2]-gip(50nmol/kg，phoenixpharmaceuticals)之后立即进行ipgtt。在所指示的时间从尾部缺口获取血液样品。使用alphatrak血糖计(abbott)来测量葡萄糖。通过使用胰岛素(小鼠)超敏感eia试剂盒(alpcodiagnostics)来测定血液胰岛素水平。结果示出于图2中，兵且显示抗鼠类gipr抗体2.63.1拮抗gip诱导的胰岛素分泌。2.63.1包含具有以下序列的轻链：

并且2.63.1包含具有以下序列的重链：

在一个实施方案中，本发明涉及一种抗鼠类gipr抗体，其包含含有seqidno：3161的轻链和含有seqidno：3162的重链。在一个实施方案中，本发明涉及一种抗鼠类gipr抗体，其包含有来自seqidno：3161的轻链可变区和来自seqidno：3162的重链可变区。在一个实施方案中，本发明涉及一种抗鼠类gipr抗体，其包含有来自seqidno：3161的cdrl1、cdrl2和cdrl3以及来自seqidno：3162的cdrh1、cdrh2和cdrh3。

实施例3

图3提供用于测定用2.63.1抗体长期治疗饮食诱导型肥胖(dio)小鼠的效果的研究的概述。将喂食研究饮食d12492(60千卡％脂肪)的18周龄雄性c57bl/6dio小鼠随机分成数组。每周两次腹膜内给予治疗，持续6周。在使小鼠禁食4小时之后，使用葡萄糖计(abbott)从尾部缺口测量血糖水平。使用小鼠高范围胰岛素elisa(alpcodiagnostics)来测定胰岛素水平。使用infinity甘油三酯测定试剂盒(thermoscientific)来测量甘油三酯水平。使用infinity总胆固醇试剂盒(thermoscientific)来测量总胆固醇。使用微型光谱(minispec)全身组成分析仪(bruker)来测定身体组成。

对于腹膜内葡萄糖耐受性测试(ipgtt)，使小鼠禁食4小时。在开始ipgtt之前，测量葡萄糖水平并且从尾静脉获取血液样品。通过腹膜内注射葡萄糖(1g/kg体重)来进行ipgtt。在葡萄糖施用之后20、40和60分钟时通过使用葡萄糖计(abbott)来测量葡萄糖水平。所有数据均呈现于图4至图13中。图4.gipr抗体2.63.1导致体重增加减少

图5显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致脂肪质量降低。图6显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致附睪白色脂肪组织重量降低。图7显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致禁食葡萄糖水平降低。图8显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致胰岛素水平降低。图9显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致葡萄糖耐受性得到改善。图10显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致血清总胆固醇降低。图11显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致肝细胞微血管变化和相应脂质积聚减少。图12显示用抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗导致肝脏重量和甘油三酯含量减少。图13证实抗鼠类gipr抗体2.63.1治疗减轻炎症并且减少附睪白色脂肪组织中的脂肪细胞周围的浸润性巨噬细胞。

在结束时，分离肝脏和附睪脂肪并且使用天平称重。将一片各组织固定于10％缓冲甲醛中24小时。如图11和图13中所指示将组织切片并染色。

实施例4

抗gipr抗体产生

小鼠品系

通过使转基因小鼠免疫来产生针对人类gipr的完全人类抗体(美国专利第6,114,598号；第6,162,963号；第6,833,268号；第7,049,426号；第7,064,244号，所述专利以全文引用的方式并入本文中；green等人，1994，naturegenetics7：13-21；mendez等人，1997，naturegenetics15：146-156；green和jakobovitis，1998，j.ex.med，188：483-495；kellerman和green，currentopinioninbiotechnology13，593-597，2002)。将来自xmg2-k、xmg2-kl、xmg4-k和xmg4-kl品系的动物用于所有免疫。

免疫

使用多种免疫原和免疫途径来产生抗人类gipr免疫反应。对于基因免疫，使用helios基因枪系统根据制造商的说明书(biorad，hercules，california)在6至8周内使小鼠免疫12至14次。简言之，将编码野生型人类或恒河猴gipr的表达载体涂布至金珠粒(biorad，hercules，california)上并且递送至已剃光的小鼠或大鼠腹部的表皮。对于可溶性蛋白质免疫，用呈现完整n末端细胞外结构域(1-139)的人类gipr重组蛋白质免疫小鼠。使用皮下注射，在4至6周内用与alum和cpg-odn混合的重组蛋白质免疫动物10次。初次加强免疫由10μg构成，而后续加强免疫含有5-10μg。通过在accuri流式细胞仪(bdbiosciences)上使用瞬时转染的293t细胞或稳定转染的cho细胞进行活细胞facs分析来监测gipr特异性血清滴度。将对人类和恒河猴gipr具有最高抗原特异性血清滴度的动物处死并且用于杂交瘤产生(kohler和milstein，1975)。

杂交瘤产生

鉴别出展现适合血清滴度的动物并且从脾脏和/或引流淋巴结获得淋巴细胞。通过在适合培养基(例如杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(dmem)；invitrogen，carlsbad，ca)中研磨使所汇集的淋巴细胞(来自各个免疫组)从淋巴组织解离。使用标准方法来选择和/或扩增b细胞，并且使用本领域中已知的技术与适合的融合配偶体融合。

实施例5

使用mass-1进行对gipr工程化小组的结合分析和协方差(“cv”)固定

mass-1、传感器芯片spr亲和力传感器-高容量胺和胺偶合试剂盒来自sierrasensors(greenville，ri)。表面活性剂p-20、10mm乙酸钠ph4.0和10mm甘氨酸ph1.5来自biacore，inc.(piscataway，nj)。磷酸盐缓冲盐水(pbs，1×，无氯化钙、无氯化镁)来自gibco。牛血清白蛋白(bsa，第v部分，无igg)来自sigma。山羊抗hufc抗体来自jacksonimmunoresearchinc.(westgrove，pa)。

根据制造商的说明书将山羊抗hufc抗体固定至传感器芯片表面。简言之，通过以12.5μl/min注射100μl含有75mg/mln-乙基-n′-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(edc)和1.9mg/mln-羟基琥珀酰亚胺(nhs)的混合物来活化传感器芯片表面上的羧基。将山羊抗hufc抗体以20μg/ml稀释于10mm乙酸钠ph4.0中并且以12.5μl/min注射至已活化的芯片表面上(流通池通道1-8/a和b)，持续8分钟。通过注射100μl1m乙醇胺使表面上的过量反应基团钝化。最终固定水平为约4000-5000个共振单位(ru)。

通过mass-1在固定的山羊抗hufc抗体表面上进行结合分析。在25℃下进行实验。仪器运行缓冲液为0.005％p20/pbs。使山羊抗hufc捕获抗体通过与流通池通道1-8/a和b的标准胺偶合来共价连接至传感器芯片表面。将抗hugipr抗体稀释于样品缓冲液(0.1mg/mlbsa、0.005％p20、pbs)中达至10nm，接着捕获至流通池通道b。通道a作为未注射抗hugipr抗体的空白参考表面。通道b所捕获的反应范围为约100-400ru。接着以流速25μl/min在山羊抗hufc抗体捕获的抗hugipr抗体表面上注射200nmhugiprecd，持续3分钟。在6分钟解离之后，通过注射10mm甘氨酸ph1.5持续30秒来使各表面再生。使用mass-1软件(analyserr2，第0.1.6.5版)来分析传感器图。

将每种抗hugipr抗体样品捕获于山羊抗hufc抗体涂覆的mass-1传感器芯片表面上。将200nmhugiprecd注射至所捕获的样品表面上。在6分钟解离之后，通过注射10mm甘氨酸ph1.5来使各表面再生。所得传感器图显示hugiprecd与抗hugipr抗体6h1家族结合。参见表8和图15。

表8：

所述表汇总6h1家族样品的解离速率常数(kd)。

使用mass-1软件(arnalyserr2，第0.1.6.5版)来分析传感器图。所述图汇总测试样品与hugiprecd结合的计算的解离速率常数(1/s)。结果示出于图14a至图14q和图15中。

实施例6

对用于表征前导小组的效力的生物测定法的描述

使用环化amp测定法(第62am4pec号，cisbio)来测定抗gipr抗体的效力。使293t细胞在悬浮液中生长并且使用脂转染胺2000(第11668027号，lifetechnologies)用人类gipr进行瞬时转染。转染之后24小时，在黑色384孔板(第3712号，cominglifesciences)中从高浓度至低浓度滴定抗体，以10μl/孔的最终体积处于测定缓冲液(dmem第d5671号，sigma，补充有15mmhepes和0.1％牛血清白蛋白)。接着在1∶40camp-d2(cisbio试剂盒组分)存在下将gipr转染的细胞以10,000个细胞/孔(10μl/孔)添加至测定板中。允许在37℃、5％co2下将测定板孵育30分钟。在测定缓冲液中制备处于175pm和2.8mmibmx下的人类gip工作储备液(第027-02号，phoenixpharmaceuticals)，并且将10μl/孔的此溶液添加至测定板。接着在37℃、5％co2下将板孵育30分钟。在缀合和裂解缓冲液(cisbio试剂盒组分、)中以1∶40制备抗camp-eu3+-穴状化合物(cisbio试剂盒组分)，并且将15μl/孔的此溶液添加至测定板并允许在室温下孵育1小时。接着在tecangeniospro多模式微板读取器上使用320nm的激发波长、150μs的延迟时间和50us的积分时间来收集均质时间解析荧光。接着在620nm和665nm下检测光发射。接着根据cisbio试剂盒插页说明书将所收集的数据报导为a665/a620的fret比乘以因数10000。通过从细胞加抗体加hgip的fret比(f2)减去细胞加hgip的fret比(f1)除以从单独细胞的fret比(f3)减去细胞加hgip的fret比(f1)乘以100来计算对hgip与瞬时表达的gipr的结合的抑制百分比：％抑制＝[(f2-f1)/(f3-f1)]×100。ic60值示出于图14q-14q中并且camp结果示出于表9中。

表9

实施例7

图16提供用于测试抗gipr抗体的小鼠药效动力学分析的概述。从jackson实验室购得16周龄雄性c57bl/6dio小鼠。抵达之后，将小鼠单独圈养并且继续高脂饮食(60千卡％脂肪，研究饮食)持续2周，随后进行药理学研究。在开始治疗之前四天，测量4小时禁食葡萄糖和胰岛素。在治疗开始前一周期间每周两次和开始当天记录体重。将小鼠随机分组并且接受以下治疗之一：(1)媒介物(10mm乙酸盐、150mmnacl，ph5.0)；(2)0.008mg/kg5g12.006；(3)0.04mg/kg5g12.006；(4)0.2mg/kg5g12.006；(5)1mg/kg5g12.006；(6)5mg/kg5g12.006。所有治疗均每周一次地腹膜内施用，持续四周。每周两次测量体重。结果示出于图17中。抗gipr抗体5g12.006结合鼠类和人类gipr。

实施例8

研究设计概述于图18中。基于体重将开始时18周龄(维持高脂饮食12周)的雄性c57bl/6饮食诱导型肥胖小鼠(jacksonlab)随机分组。每周对小鼠给药，持续4周。每周两次记录体重；第18天测量未禁食葡萄糖并且第29天测量禁食胰岛素。收集末梢血液以用于测量总胆固醇和甘油三酯。第25天在4小时禁食的情况下用1g/kg葡萄糖进行腹膜内葡萄糖耐受性测试(ipgtt)。4周之后，4小时禁食后终止研究。收集血清样品并且对肝脏进行称重。结束时从尾静脉或心脏穿刺收集血液。通过在10000rpm下对血液收集管进行离心来获得血清样品。通过使用小鼠高范围胰岛素elisa(alpcodiagnostics)来测定血清胰岛素水平。使用infinity甘油三酯测定试剂盒(thermoscientific)来测量甘油三酯水平。使用infinity总胆固醇试剂盒(thermoscientific)来测量总胆固醇。结束时，分离肝脏和附睪脂肪并且使用天平称重。

图19显示gipr抗体5g12.006治疗导致体重增加减少。图20显示gipr抗体5g12.006治疗导致葡萄糖耐受性得到改善。图21显示gipr抗体5g12.006治疗导致葡萄糖和胰岛素水平降低。图22显示gipr抗体5g12.006治疗导致肝脏重量减轻。图23显示gipr抗体5g12.006总胆固醇水平。

实施例9

图24提供用于测定用小鼠抗小鼠giprab(2.63.1)与glp-1r激动剂利拉鲁肽的组合长期治疗饮食诱导型肥胖(dio)小鼠的效果的研究的概述。从jackson实验室购得雄性c57bl/6dio小鼠。将小鼠单独圈养并且继续高脂饮食(60千卡％脂肪，研究饮食)。将35周龄小鼠随机分组并且接受以下治疗之一：a：媒介物(10mm乙酸盐、9％蔗糖ph5.2和盐水)；b：2.63.1(30mg/kg，每周两次)；c：利拉鲁肽(0.3mg/kg，每天一次)；以及d：2.63.1(30mg/kg，每周两次)和利拉鲁肽(0.3mg/kg，每天一次)。所有治疗均腹膜内施用。

结束时从尾静脉或心脏穿刺收集血液样品。通过使用小鼠高范围胰岛素elisa(alpcodiagnostics)来测定血清胰岛素水平。使用来自biovendor的小鼠和大鼠瘦素elisa试剂盒来测量血清瘦素水平。使用infinity甘油三酯测定试剂盒(thermoscientific)来测量甘油三酯水平。使用infinity总胆固醇试剂盒(thermoscientific)来测量总胆固醇。结束时，分离肝脏、附睪脂肪和鼠蹊脂肪并且使用天平称重。

使用微型光谱全身组成分析仪(bruker)来测定身体组成。

对于口服葡萄糖耐受性测试(ogtt)，使小鼠禁食4小时。在开始ogtt之前，测量葡萄糖水平并且从尾静脉获取血液样品。通过管饲针经口给予葡萄糖药团(2g/kg)。在葡萄糖施用之后15、30和60分钟通过使用葡萄糖计(abbott)测量葡萄糖水平。

图25至图34显示用单独抗小鼠gipr(抗体2.63.1)治疗预防体重增加、降低葡萄糖和胰岛素。另外，相对于2.63.1与利拉鲁肽的组合治疗存在显著体重减轻。所述效果超过加和，因为用所述组合治疗后的体重减轻大于由各种药剂单独提供的体重减轻之和，从而表明协同效应。减少的体重主要为脂肪质量损失。相对于单独和组合的利拉鲁肽，小鼠具有改善的葡萄糖和胰岛素水平以及改善的葡萄糖耐受性。小鼠还具有显著降低的血清总胆固醇水平。

实施例10

图35提供用于测定用小鼠抗小鼠giprab(2.63.1)与glp-1r激动剂利拉鲁肽、杜拉鲁肽或毒蜥外泌肽iv的组合长期治疗饮食诱导型肥胖(dio)小鼠的效果的研究的概述。从jackson实验室购得雄性c57bl/6dio小鼠。小鼠在抵达之后单独圈养并且继续高脂饮食(60千卡％脂肪，研究饮食)。将37周龄小鼠随机分组并且接受以下治疗之一：a：媒介物(10mm乙酸盐、9％蔗糖ph5.2，每周一次，以及盐水每天一次)；b：2.63.1(25mg/kg，每周一次)；c：杜拉鲁肽(1mg/kg，每周两次)；d：2.63.1(25mg/kg，每周一次)和杜拉鲁肽(1mg/kg，每周两次)；e：利拉鲁肽(0.3mg/kg，每天一次)；f：2.63.1(25mg/kg，每周一次)和利拉鲁肽(0.3mg/kg，每天一次)；g：毒蜥外泌肽iv(0.01mg/kg，每天一次)；h：2.63.1(25mg/kg，每周一次)和毒蜥外泌肽iv(0.01mg/kg，每天一次)。所有治疗均腹膜内施用。

结束时从尾静脉或心脏穿刺收集血液样品。通过使用小鼠高范围胰岛素elisa(alpcodiagnostics)来测定血清胰岛素水平。使用infinity甘油三酯测定试剂盒(thermoscientific)来测量甘油三酯水平。使用infinity总胆固醇试剂盒(thermoscientific)来测量总胆固醇。

使用微型光谱全身组成分析仪(bruker)来测定身体组成。

对于口服葡萄糖耐受性测试，使小鼠禁食4h。在开始ogtt之前，测量葡萄糖水平并且从尾静脉获取血液样品。通过管饲针经口给予葡萄糖药团(2g/kg)。在葡萄糖施用之后15、30和60分钟时通过使用葡萄糖计(abbott)来测量葡萄糖水平。

此研究显示，giprab2.63.1与所测试的glp-1r激动剂利拉鲁肽、杜拉鲁肽和毒蜥外泌肽iv对体重减轻和脂肪质量损失具有协同效应(图35至图40)。

实施例11

图41提供用于测定用小鼠抗小鼠giprab(2.63.1)长期治疗以利拉鲁肽预治疗的饮食诱导型肥胖(dio)小鼠的效果的研究的概述。将喂食研究饮食d12492(60％千卡脂肪)持续13周的c57bl/6dio雄性小鼠(17周龄)随机分成数组。在第1阶段(预治疗阶段)期间，每日腹膜内给予动物以下中的任一种持续2周：1)盐水(0.9％氯化钠)；2)利拉鲁肽(bachem，编号h-6724-0005)，0.05mg/kg；3)利拉鲁肽0.3mg/kg；或4)利拉鲁肽0.3mg/kg与处于媒介物(10mm乙酸盐、9％蔗糖，ph5.2)中的每周剂量小鼠抗小鼠giprab(2.63.1)25mg/kg的组合；所有其他组(1至3)均接受每周剂量的媒介物。在第2阶段(实验阶段)期间，在用利拉鲁肽预治疗的动物中开始小鼠抗小鼠giprab(2.63.1)治疗。在第1阶段之前、第1阶段结束和实验结束时使小鼠禁食4小时之后，使用葡萄糖计(abbott)从眼眶后窦测量血糖水平。使用小鼠高范围胰岛素elisa(alpcodiagnostics)来测定胰岛素水平。在第1阶段开始、第2阶段开始和第2阶段结束时对3天内的食物摄入量取平均值。尸检时，收集白色脂肪组织(附睪和鼠蹊)以及末梢血液。在olympus化学分析仪上分析血浆的肝酶、胆固醇、甘油三酯和nefa。在小鼠代谢多路测定法(mmhmag-44k-emdmillipore)中分析血浆中的小鼠激素。这些数据表明在已接受glp1r激动剂疗法的动物中可观察到抗gipr的体重减轻效应(图42至图47)。

实施例12.

为了验证单独或与glp1r激动剂组合的gipr拮抗性ab的效应，利用非人类灵长类动物(nhp)模型。

使天然雄性自发性肥胖食蟹猴(食蟹猴)适应实验程序并进行训练，并且分选至四个最终治疗组中，每组n＝10只猴子：

物种：食蟹猴

体重：＞7.0kg

bmi范围：＞41kg/m²

年龄范围：10-15岁

评分：kbi菌落

数目和性别：40/雄性

遵循如图48中所示的特定给药方案，向动物给予媒介物、gipr拮抗性ab2g10_lc1.006(“2g10”)、glp1r激动剂杜拉鲁肽或2g10_lc1.006与杜拉鲁肽的组合(共同施用)。

在2g10_lc1.006治疗之前18天以剂量负载方式将杜拉鲁肽引入相关组中。在此期间用杜拉鲁肽缓冲液治疗未接受杜拉鲁肽的组。

研究的主要终点为体重、食物摄入量和治疗后ogtt。还分析临床化学参数(图48至图57)。在天然自发性肥胖食蟹猴中，每周用2g10治疗持续5周显示体重减轻和禁食甘油三酯降低，同时还防止禁食胰岛素以及葡萄糖和胰岛素auc在ogtt期间增加。与仅杜拉鲁肽治疗的动物组相比，在用2g10与杜拉鲁肽治疗的动物组中，体重、胰岛素和甘油三酯水平进一步降低。

实施例13.

在293-6e细胞中表达2g10_lc1.006mab(在下文和图中称为“2g10”)。通过mabselectsure柱来纯化蛋白质，并且在尺寸排阻柱上进行进一步纯化。在37℃下将纯化的mab用固定的木瓜蛋白酶裂解4小时。通过mabselectsure柱来分离所裂解的fab和fc。在尺寸交换柱上对fab片段进行抛光。

针对以下抗体在铰链区中对半胱天冬酶3裂解位点进行工程化以允许fc有效裂解：2c2.005.014(在下文和附图中称为“2c2”)、6h1.004(在下文和附图中称为“6h1”)和17h11.004.001(在下文和附图中称为“17h11”)。在293-6e细胞中表达所述抗体并且通过mabselectsure柱进行纯化。在4℃下将纯化的mab用半胱天冬酶3裂解过夜。通过串联his-trap和mabselectsure柱来移除fc、未裂解mab和半胱天冬酶3。在尺寸交换柱上对fab片段进行抛光。

在大肠杆菌中将人类giprecd(氨基酸24-138)和人类giprecd截短形式(氨基酸24-123)表达为包涵体。使所述包涵体溶解并且再折叠。在尺寸排阻和monoq柱上纯化再折叠的人类giprecd，并且在尺寸排阻柱上进行抛光。

1.复合物纯化和结晶

通过混合fab片段与过量摩尔比的hugipr来形成以下hugipr-fab复合物：

1).人类giprecd(24-138)与fab2g10；

2).人类giprecd(24-138)与fab2c2；

3).人类giprecd(24-138)与fab6h1；

4).人类giprecd(24-123)与fab17h11。

在冰上将所述复合物孵育30分钟并且在supderdex7516/600柱上进行纯化。将纯化的复合物浓缩至10-15mg/ml，并且针对商用高通量结晶筛选进行筛选。在以下条件下观察各种复合物的晶体：

hugiprecd(24-138)与fab2g10：10％peg4000和20％异丙醇。

hugiprecd(24-138)与fab2c2：20-35％peg4000、0.2mmgcl2、0.1mhepes或trisph7.0-8.5，

hugiprecd(24-138)与fab6h1：20％peg4000、0.1m柠檬酸钠ph5.5、18％异丙醇

hugiprecd(24-123)与fab17h11：20％peg4000、18-20％异丙醇、0.1m柠檬酸钠ph5.5或0.1mmesph6.0

2.数据收集和结构解出

在补充25％甘油以达成充分溶解或补充油作为低温保护剂的情况下，在液氮中急骤冷冻所述晶体。在advancedlightsource(lawrenceberkeley国家实验室，berkeley，ca)和advancedphotonsource(argonne国家实验室，chicago，il)收集高分辨率数据集。用xds处理数据并且使用ccp4程序组中的灿mless进行定标。使用已公开的hugiprecd结构域结构(pdb代码：4hj0)以及fab结构的恒定结构域和可变结构域(amgen内部数据)作为检索模型，利用程序phaser，通过分子置换方法来解出结构。用ccp4或phenix.refine中的refmac5进行迭代结构精化并且在coot中进行模型建立。

利用ccp4包中的程序pisa、areamol和ncontact进行界面分析。用pymol制得附图。

3.结果

a.hugipr-fab复合物的总体结构

使hugipr-fab2g10复合物结晶并且在分辨率下解出结构。不对称单元中存在两对hugipr-fab2g10复合物(图57)。每个复合物由一个hugiprecd分子和一个fab2g10片段组成。hugipr分子采取与其他b类gpcrecd结构域，诸如gcgr和glp1r类似的典型αββα折叠。fab2g10利用重链和轻链的所有六个cdr环来与hugiprecd结构域相互作用(图58a)。hugiprecd上的界面包括α1、β1-β2环、β3-β4环、β4-αc环和αc。注意，在先前解出的gipr-gip复合物结构中，αc区段为异常的。hugipr上的埋藏溶剂可达表面积为其中由2g10重链贡献并且由轻链贡献。

在分辨率下解出hugipr-fab2c2复合物的共晶结构。不对称单元中存在两对hugipr-fab2c2复合物(图59)。每个复合物由一个hugiprecd分子和一个fab2c2片段组成。fab2c2利用重链的cdrh1和h3以及轻链的cdrl2来与hugiprecd结构域相互作用(图60a)。hugiprecd结构域上的界面包括α1、β1-β2环、β3-β4环和β4之后的长环。在hugipr-fab2c2复合物中，αc螺旋为异常的(图60b)。在hugipr与fab2c2之间的总埋藏溶剂可达表面积为其中由2c2重链贡献并且由轻链贡献。

在分辨率下解出hugipr-fab6h1的复合物结构。不对称单元中存在一对hugipr-fab6h1复合物(图61)。fab6h1利用重链和轻链的所有六个cdr环来与hugiprecd结构域相互作用(图62a)。hugiprecd结构域上的界面包括α1、β1-β2环、β3-β4环和β4之后的一小部分环(图62b)。在hugipr-fab6h1复合物中，αc螺旋为异常的。在hugipr与fab6h1之间的总埋藏溶剂可达表面积为其中由fab6h1重链贡献并且由轻链贡献。

在分辨率下解出hugipr-fab17h11的复合物结构。不对称单元中存在一对hugipr-fab17h11复合物(图63)。fab17h11利用重链和轻链的所有六个cdr环来与hugiprecd结构域相互作用(图64a)。hugiprecd结构域上的界面包括α1、β1-β2环、β3-β4环和β4之后的一部分环。在hugipr与fab17h11之间的总埋藏溶剂可达表面积为其中由fab17h11重链贡献并且由轻链贡献。

b.界面分析

使用两种不同的方法来定义界面残基。在第一种方法中，使用溶剂暴露差异来定义界面残基。针对复合物中的hugiprecd结构域中的每个残基计算溶剂可达表面积(asa)，并且与从复合物剥离的相应残基的溶剂可达表面积相比较。具有不同的asa的所有氨基酸均被视为界面残基。

在第二种方法中，选择在与其配偶体蛋白质的预定义距离内具有至少一个原子的界面残基。基于所述距离定义两个壳层。

1)核心相互作用壳层包括距离小于的所有残基。

2)边界壳层包括与配偶体蛋白质的距离长于但短于的所有残基。

人类giprecd中与四种fab相互作用的氨基酸残基的完整列表列于下表中。

表10.通过溶剂暴露差异和距离截止值法定义的gipr-fab2g10复合物中的giprecd表位残基。

表11.通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab2c2复合物中的giprecd表位残基。

表12.通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab6h1复合物中的giprecd表位残基。

表13：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab17h11复合物中的giprecd表位残基。

人类giprecd上与fab形成氢键或盐桥相互作用的重要残基汇总于表14中。

使用类似方法，我们定义每种抗体的互补位残基并且将结果汇总于下表中。

表15：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的fab2g10互补位残基。

表16：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的fab2c2互补位残基。

表17：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的fab6h1互补位残基。

表18：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的fab17h11互补位残基。

使用相同的方法，根据已公开的结构4hj0来分析gipg013抗体的表位(structuralandpharmacologicalcharacterizationofnovelpotentandselectivemonoclonalantibodyantagonistsofglucose-dependentinsulinotropicpolypeptidereceptor.ravn等人，jbiolchem.2013年7月，5；288(27)：19760-72)。结果汇总于表19中。

图65突出显示四种抗体(2g10、2c2、6h1和17h11)和先前公开的抗体gipg013(pdb4hj0)在人类giprecd结构域表面上的表位。

高分辨率晶体结构已允许鉴别在hugiprecd与四种抗体之间的界面。使用两种不同的方法，映射参与识别的特定氨基酸残基。阐明每个界面残基的空间要求和相互作用性质。

表10：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab2g10复合物中的giprecd表位残基。

表11：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab2c2复合物中的giprecd表位残基。

表12：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab6h1复合物中的giprecd表位残基。

表13：通过溶剂暴露差异和距离截止值方法定义的gipr-fab17h11复合物中的giprecd表位残基。

表14：界面残基相互作用的列表

在fab2g10重链与hugipr之间的相互作用

氢键相互作用

盐桥

在fab2g10轻链与hugipr之间的相互作用

氢键

在fab2c2重链与hugipr之间的相互作用

氢键

在fab2c2轻链与hugipr之间的相互作用

氢键

在fab6h1重链与hugipr之间的相互作用

氢键

在fab17h11重链与hugipr之间的相互作用

氢键

在fab17h11轻链与hugipr之间的相互作用

氢键