本发明涉及琥珀酸索利那新的一种新制备方法，属于原料药的制备技术领域。
背景技术：
琥珀酸索利那新化学名为（3r）-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基（1s）-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-（1h）-羧酸酯琥珀酸盐，英文名为solifenacinsccinate，商品名为vesicare，是日本astellas公司研发的选择性毒蕈碱m3受体拮抗剂，临床用于治疗膀胱过度活动症引发的尿频、尿急和尿失禁等症状。
对于琥珀酸索利那新的制备方法：
1）gntrinadhachari，agkamat，bvbalaji等人2014年在《organicprocessresearch&development》上发表的题为“animprovedprocessforthepreparationofhighlypuresolifenacinsuccinateviaresolutionthroughdiastereomericcrystallisation”的文献，其制备琥珀酸索利那新的方法为：首先式ⅵ化合物与氯甲酸乙酯反应生成式ⅶ化合物；然后式ⅶ化合物与式ⅷ化合物反应生成式ⅱ化合物以及式ⅱ化合物的对映异构体式ⅸ化合物；最后式ⅱ化合物以及式ⅸ化合物的混合物与琥珀酸反应并经过非对映异构体结晶得到式ⅰ化合物琥珀酸索利那新。该方法的缺点是氯甲酸乙酯剧毒，因此不适用于工业生产。
2）ncniphade，kmjagtap，acmali等人2011年在《monatsheftefürchemie-chemicalmonthly》上发表的题为“efficientandsinglepotprocessforthepreparationofenantiomericallypuresolifenacinsuccinate,anantimuscarinicagent”的文献，其制备琥珀酸索利那新的方法为：首先式ⅹ化合物与式ⅲ化合物反应生成式ⅺ化合物；然后式ⅺ化合物与式ⅵ化合物反应生成式ⅱ化合物；最后式ⅱ化合物与琥珀酸反应生成琥珀酸索利那新。缺点是原料式ⅹ化合物不稳定，且每一步都不经处理就进行下一步反应，因此也不适用于工业生产。
技术实现要素：
本发明针对现有技术存在的不足，开发了一种适合于工业化生产的琥珀酸索利那新的制备方法，该方法的特点是产品收率高且纯度高、所使用的原料毒性低。
本发明所采用的制备方法，包括如下步骤：
具体步骤如下：
1）将式ⅲ化合物悬浮于二氯甲烷中，并加入式ⅳ化合物，其中式ⅳ化合物和式ⅲ化合物的摩尔比为1.1~1.5；然后，在惰性气体下搅拌反应一段时间；反应结束后，经后处理及结晶，得到式ⅴ化合物，为白色固体；
其中，式ⅲ化合物为：
式ⅳ化合物为：
式ⅴ化合物为：
2）在惰性气体下，向冷却的式ⅵ化合物的四氢呋喃溶液中加入式ⅴ化合物，其中式ⅴ化合物和式ⅵ化合物的摩尔比为1.0~1.4，搅拌反应一段时间；反应结束后，温度升至室温，经后处理得到式ⅱ化合物；
其中，式ⅵ化合物为：
式ⅱ化合物为：
3）将式ⅱ化合物溶于乙酸乙酯中，并加入琥珀酸，其中琥珀酸和式ⅱ化合物的摩尔比为1.0~4.0，加入琥珀酸索利那新种子，进行反应，反应结束后，经后处理得到式ⅰ化合物琥珀酸索利那新的粗品；
4）将式ⅰ化合物琥珀酸索利那新的粗品溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶液中，并用碳处理，用硅胶滤除碳；将滤液搅拌反应一段时间；反应结束后，经后处理得到纯的式ⅰ化合物琥珀酸索利那新，为白色结晶粉末。
作为优化，所述步骤1）中式ⅳ化合物和式ⅲ化合物的摩尔比为1.2。
作为优化，所述步骤2）中式ⅴ化合物和式ⅵ化合物的摩尔比为1.2。
作为优化，所述步骤3）中琥珀酸和式ⅱ化合物的摩尔比为2.0。
作为优化，所述步骤4）中乙醇-乙酸乙酯混合溶液的体积比为30%。
本发明的优点是：采用cdi与（r）-(-)-喹宁环-3-醇反应，避免了使用剧毒的氯甲酸乙酯以及不稳定的原料式ⅹ化合物，整个制备工艺相对较简单，设备要求简单，温和、易操作，终产物琥珀酸索利那新的收率较高且纯度很高，适合工业化放大生产。
具体实施实例
琥珀酸索利那新的新制备方法，包括如下步骤：
实施例1：
1）在0℃下，将127.2g式ⅲ化合物r）-(-)-喹宁环-3-醇悬浮于2l二氯甲烷中，并加入194.6g式ⅳ化合物dci；然后，在惰性气体下搅拌反应3h；反应结束后，加入水并萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏除去二氯甲烷，并用乙酸异丙酯（ipac）-庚烷结晶，得到164.8g式ⅴ化合物，为白色固体，产率为85.4%。
2）在惰性气体下，将四氢呋喃溶液冷却至-10℃，加入的148.9g式ⅵ化合物（s）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后再缓慢加入164.8g式ⅴ化合物，搅拌反应2h；温度升高至室温，加入水并用叔丁基甲醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去四氢呋喃，得到237.8g式ⅱ化合物，产率为92.2%。
3）将237.8g式ⅱ化合物索利那新溶于乙酸乙酯中，并加入154.8g琥珀酸，再加入1g琥珀酸索利那新，于室温下搅拌反应8h；然后升温至75~80℃，搅拌反应2h；再将温度降至室温，搅拌反应1h；将反应液过滤，并过滤所得固体悬浮于乙酸乙酯中，然后将悬浮液加热至75-80℃，搅拌反应2h，再将温度降至室温，搅拌反应1h；反应结束后，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到296.9g式ⅰ化合物琥珀酸索利那新的粗品，为乳白色结晶粉末，产率为94.2%。
4）在60~65℃下将296.9g式ⅰ化合物琥珀酸索利那新的粗品溶于体积比为30%的乙醇和乙酸乙酯的混合溶液中，并于60~65℃下用碳处理30min，用硅胶滤除碳；然后用预热的乙醇-乙酸乙酯混合溶液洗涤，将滤液缓慢降至0~5℃，并搅拌反应1h；反应结束后，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏除去乙醇和乙酸乙酯，得到258.3g纯的式ⅰ化合物琥珀酸索利那新，为白色结晶粉末，产率为87%，色谱纯度为99.94%，手性纯度为99.94%，1hnmr(dmso-d6):δ1.50-1.81(m,4h),2.07(m,1h),2.36(s,4h),2.56-3.30(m,8h),3.41&3.85(2m,2h),4.79(m,1h),6.27(brs,1h),7.20-7.32(m,9h),11.79(brs,2h).13cnmr(dmso-d6):δ18.3(ch2),22.3(ch2),24.6(ch),27.7(ch2),30.2(2xch2),38.9(ch2),45.1(ch2),46.0(ch2),54.1(ch2),57.3,70.2,126.2(ch),127.1(ch),127.2(2xch),128.1(ch),128.4(2xch),128.7(ch),134.7,135.4,154.3,174.5.。