本发明属于医药技术领域，具体来说,涉及一种含胡椒环的芳氧烷酸衍生物。同时，本发明还涉及该类化合物的制备方法。
背景技术：
高血脂是现代社会的富贵病。随着生活水平提高，多吃少动是一种状态，造成体内脂肪大量堆积，心脏、血管不堪重负；而现代人生活节奏加快，作息无规律，工作、生活压力加大，也使高血压、高血脂等心脑血管疾病的发病率居高不下。高血脂症对身体的损害特点是隐匿性强、持续进行性和全面损害。它的主要危害是加速全身的动脉粥样硬化，导致多种相关疾病。高血脂导致的心脑血管疾病呈现出“四高一多”的特点。“四高”是指发病率高、复发率高、致残率高、死亡率高；“一多”是指并发症多，比如心脑动脉粥样硬化、冠心病、高血压、糖尿病、失眠、脑梗塞、脑中风、脑萎缩、痴呆、半身不遂、中风偏瘫、瘫痪、痛风等等。
目前主要的调血脂药物有如下几种：
胆酸整合剂，这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。这类药有树脂类、新霉素类、β-谷固醇及活性炭等。主要的胆酸整合剂有考来烯胺(ChoIestyramine)又名消胆胺；考来替泊(CoIestipol)又名降胆宁；地维烯胺(Divistyramine)，都是树脂类。
HMG—CoA还原酶抑制剂，胆酸整合剂降血清总胆固醇作用是公认的，但因副作用较多，患者难以长期坚持服用。近年来发现的3—羟基—3—甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，能阻抑胆固醇的生物合成。单用HMG—CoA还原酶抑制剂，或与胆酸整合剂联用，对高胆固醇血症有更明显的疗效。HMG—CoA还原酶抑制剂是一类新颖的有希望的降血脂药。他汀类药物多为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，现有制剂有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、执伐他汀及阿伐他汀等。
烟酸及其衍生物，烟酸(Nicotinic Acid,又名Niacin)属B族维生素。当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的调节血脂的作用。烟酸调节血脂的疗效及剂量与服药前的血脂水平有关，血脂水平异常较明显，服药剂量宜大，疗效也更明显；阿西莫司(Acipimox)又名氧甲吡请嗪、乐脂平(Olbetam)。是一种新的人工合成的烟酸衍生物，它的适用范围与烟酸相似，但与烟酸相比具有抗脂肪分解作用的持续时间较长，效能较强等优点；烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)是由1分子肌醇与6分子烟酸结合而成的酯。该药从肠道吸收后在体内缓慢代谢，逐渐水解成烟酸和肌醇，然后发挥作用。它能缓和与持久地扩张外周血管，改善脂质代谢，并有溶解纤维蛋白、溶解血栓和抗凝血作用，其降血脂的适应证与烟酸相同。
贝特类，它主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。同时它可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及TG的分解代谢。这些，终使血中VLDL、TG、LDL-C及TC的含量减少。另外，它还可通过抑制肝细胞对胆固醇的合成及增加胆固醇从肠道的排泄，使血中TC含量减少。近几年来，发现氯贝特的一些衍生物，能保持其降血脂等优点，而发生胆结石等副作用显减少。这些衍生物调节血脂的能力和剂量差别较大。
普罗布考又名丙丁酚，本药有高度脂溶性，能在脂肪组织中蓄积，停药后逐渐从脂肪组织中释出。作用可维持数周。在动物与人体都证明普罗布考有降TC及LDL—C的作用，但同时可使血清HDL-C水平降低。对TG无影响。其调节血脂的机制，至今未能阐明。
芳氧烷酸类，通过激活过氧化物酶增殖体活化受体-α(PPAR-α)刺激脂蛋白脂酶基因的表达,增强LDL(低密度脂蛋白)活性，去除血浆中富含TG(甘油三酯)的脂蛋白，从而降低TG和升高HDL-C(高密度脂蛋白)水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变，广泛应用于高脂血症患者。PPAR-α主要分布在代谢活性较高的组织,如肝、肾、心脏、肌肉组织，在血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞及淋巴细胞内也有表达。PPAR-α受体经配体活化后，能够增加HDL合成，降低TG，调控脂肪酸过氧化物酶氧化和线粒体氧化，同时还能调节脂质的摄取和贮存。
胡椒碱及其衍生物在降血脂活性方面显示出了良好的活性。同时其对心血管的作用屡见报道，包括如下效用：对心肌营养作用，一定剂量的提取物可起到β-受体激动剂的效应，能增加冠脉流量，改善心肌代谢；提高心肌耐缺氧、抗激性心肌缺血、扩冠、抗心律失常；抗疲劳和保护心肌细胞作用。
天然药物及其植物来源的单体化合物有些对动脉粥样硬化具有防治作用，且安全性好，缺点是机制不明，起效慢。对贝特类药物以天然有效成分提取物(例如胡椒环类)进行修饰，以期合成药理活性更高，从而制备对心血管具有保护作用和抗动脉粥样硬化作用且副作用更低的药物，这具有很高的研究价值，但目前国内外很少有公开报道出现。
技术实现要素：
鉴于现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一类具有良好生物活性及调血脂作用的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物。
为了实现上述目的，本发明提供的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物，其具有如下通式(I)结构式：
其中，
R1为(—CH＝CH—)n，n为0，1,2或3；
R2为H或C1～C4的烷基。
其中，本发明所述的烷基包括直链烷基以及支链烷基，例如甲基、乙基或异丙基等。
在本发明优选的实施方案中，对于通式(I)所示的化合物，优选的是：
R1为0,1或2；
R2为H或乙基。
在本发明特别优选的实施方案中，对于通式(I)所示的化合物，优选的是以下结构式(II)、结构式(III)和结构式(IV)化合物：
本发明的另一个目的在于提供一种化合物(I)的制备方法，该方法的合成路线如下：
其中R1和R2定义如上所述，X为卤素，反应步骤为：
(1)将化合物(V)在冰水浴下滴加二氯亚砜，滴加完毕后，搅拌片刻；随后，滴加入溶剂，缓慢加热至回流，回流反应1-3小时；
(2)将过量的二氯亚砜蒸出，得白色固体；将该白色固体溶于四氢呋喃中，备用；
(3)将对羟基苯乙胺溶于NaOH水溶液中，在冰水浴下，向其中滴加步骤(2)的溶液，反应过夜；
(4)将四氢呋喃蒸出，抽滤得固体；固体加入浓度为20％的NaOH水溶液，于40～50℃搅拌30分钟，至溶液澄清；冷却后酸化，抽滤，得滤饼干燥，得化合物(VI)；
(5)将化合物(VI)溶于酮溶剂，加入NaOH，搅拌片刻后，加入化合物(VII)溶液，过夜反应；
(6)蒸出过量的溶剂，用蒸馏水溶解剩余固体，酸化，抽滤得化合物(I)粗品；
(7)化合物(I)的粗品在50-60℃的水浴锅中，滴加NaOH溶液，至溶解，加入活性炭，维持温度搅拌30-60分钟，过滤，取滤液，酸化，得化合物(I)的初步纯化品；反复重结晶得化合物(I)纯品。
作为优选，步骤(1)选用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
作为优选，步骤(5)中的溶剂为丙酮。
本发明的另一目的，是提供化合物(I)的合成方法，该方法的合成步骤如下：
(1)在冰水浴中，向化合物(V)中滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，搅拌片刻；缓慢升温至室温，搅拌反应2-5小时；
(2)将过量的草酰氯蒸出，得黄色固体；将该黄色固体溶于二氯甲烷中，备用；
(3)对羟基苯乙胺的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺，在冰水浴下，向其中滴加步骤(2)的溶液，反应过夜；
(4)步骤(3)的二氯甲烷溶液用5％的NaOH，萃取有机相3次，合并水液，水液酸化后，过滤得沉淀，得化合物(VI)；
(5)将化合物(VI)溶于酮溶剂，加入K2CO3和化合物(VII)溶液，回流过夜；
(6)蒸出过量的酮溶剂，用蒸馏水溶解剩余固体，用乙酸乙酯萃取水液3次，合并有机层；蒸除乙酸乙酯，固体经过重结晶得化合物(I)。
作为优选，步骤(5)的溶剂为丁酮。
本发明提供的一种药物组合物，包含上述含胡椒环的芳氧烷酸衍生物和药学可接受载剂。
本发明提供的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物可用于治疗高血脂相关疾病，优选的是，可用于治疗心血管和抗动脉粥样硬化。
本发明提供的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物可应用于治疗心血管和抗动脉粥样硬化的药物研发，具有显著降低总胆固醇以及甘油三酯的药学活性，且具有较小的副作用。另外本发明提供的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物的制备方法，操作简单，易于实施，完全可以用于目标化合物的批量制备，且成本较低，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1化合物(II)的制备
化合物(II)的制备：
⑴将2.0g，3.4-亚甲氧基苯甲酸在冰水浴下，约0℃左右，滴加二氯亚砜6ml，缓慢滴加，约30分钟滴加完毕，完毕后，搅拌片刻；随后，加入2至3滴N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，缓慢加热至回流，整个过程大约1个小时，回流反应2小时。
⑵将过量的二氯亚砜通过旋转蒸发仪蒸除，得白色固体。将固体溶于四氢呋喃约30ml中，备用。
⑶将1.5g对羟基苯乙胺溶于2.3g NaOH水溶液30ml中，在冰水浴下，向其中滴加⑵的溶液，整个过程持续约30分钟，有白色烟雾生成，搅拌反应过夜。
⑷通过旋转蒸发仪将四氢呋喃蒸出，余下的水液抽滤得固体。固体干燥后，将其加入到20％NaOH水溶液，于40-50℃搅拌30分钟，至溶液澄清。放到冰箱冷冻使其冷却，用稀硫酸酸化有固体析出。抽滤，得滤饼，干燥，得产物2.47g，收率约71％。
⑸0.2g步骤(4)产物溶于丙酮30ml，加入0.5g NaOH细粉(用研钵研好)，搅拌片刻后约10分钟后，缓慢滴入氯仿0.25ml，过夜反应。
⑹用旋转蒸发仪将过量的氯仿和丙酮蒸出，剩余固体用蒸馏水溶解剩余固体，稀硫酸酸化，抽滤得固体0.162g，收率约62％。
⑺固体在60℃的水浴锅中，滴加NaOH，至溶解，加入少许活性炭，维持温度搅拌30分钟，过滤，取滤液，酸化，得化合物(Ⅱ)的初步纯化品。反复重结晶得纯品0.14g，收率约55％。
实施例2化合物(II)的制备
化合物(II)的制备：
⑴将1.0g 3.4-亚甲氧基苯甲酸、0.7g对羟基苯乙胺和1.5g HAUT，溶于N,N-二甲基甲酰胺20ml中，溶液澄清透明，搅拌过夜反应。
⑵反应液加水60ml，水液用氯仿萃取3次，每次90ml，合并萃取液，用旋转蒸发仪将萃取液层旋蒸至约80ml，用5％的NaOH水溶液萃取有机相，每次60ml，至有机层无颜色，约4次，合并水液，水液经稀硫酸酸化后，过滤得沉淀，得产物干燥后约为1.44g，收率约为84％。
⑶0.2g步骤(2)产物溶于丙酮30ml，加入0.5g NaOH细粉(用研钵研好)，搅拌片刻后约10分钟后，缓慢滴入氯仿0.25ml，过夜反应。
⑷用旋转蒸发仪将过量的氯仿和丙酮蒸出，剩余固体用蒸馏水溶解剩余固体，稀硫酸酸化，抽滤得固体0.162g，收率约62％。
实施例3化合物(III)的制备
化合物(III)的制备：
⑴将1.0g 3-(3.4-亚甲氧基苯基)2-丙烯酸、0.7g对羟基苯乙胺和1.4g HAUT，溶于N,N-二甲基甲酰胺20ml中,反应液逐渐变浑浊，搅拌过夜反应。
⑵反应液加水60ml，反应液澄清，而后用氯仿萃取3次，每次80ml，合并萃取液，用旋转蒸发仪旋至氯仿剩余约90ml，用5％的NaOH萃取有机相至有机相无色，共3次每次80ml，合并水液，水液稀硫酸酸化后，过滤得沉淀，得产物干燥后1.32g，收率约82％。
⑶0.2g步骤(2)产物溶于丁酮30ml，加入0.5g K2CO3和α-溴异丁酸乙酯0.5ml，分两次加第一次0.3ml，8小时后加第二次0.2ml，回流过夜。
⑷用旋转蒸发仪蒸出过量的丁酮，用蒸馏水30ml溶解剩余固体，用乙酸乙酯萃取水液3次，每次40ml，合并有机层。蒸除乙酸乙酯，固体经过重结晶得化合物(III)，干燥称重0.153g，收率约56％。
实施例4化合物(III)的制备
化合物(III)的制备：
⑴将1.5g 3-(3.4-亚甲氧基苯基)2-丙烯酸在冰水浴下，约0℃左右，滴加二氯亚砜6ml，缓慢滴加，约30分钟滴加完毕，完毕后，搅拌片刻；随后，加入2至3滴N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，缓慢加热至回流，整个过程大约1个小时，回流反应2小时。
⑵用旋转蒸发仪将过量的二氯亚砜蒸出，得黄色固体。将固体溶于二氯甲烷20ml中，备用。
⑶1.0g对羟基苯乙胺的二氯甲烷溶液30ml中滴加三乙胺约1ml，在冰水浴下，向其中滴加⑵的溶液，反应过夜。滴加过程中有白色烟雾产生。
⑷二氯甲烷反应液用5％的NaOH萃取有机相3次，每次60ml，合并水液，水液稀硫酸酸化后，过滤得沉淀，得产物干燥后得固体0.757g，收率约69％
⑸0.2g步骤(4)产物溶于丁酮30ml，加入0.5g K2CO3和α-溴异丁酸乙酯0.5ml，分两次加第一次0.3ml，8小时后加第二次0.2ml，回流过夜。
⑹用旋转蒸发仪蒸出过量的丁酮，用蒸馏水30ml溶解剩余固体，用乙酸乙酯萃取水液3次，每次40ml，合并有机层。蒸除乙酸乙酯，固体经过重结晶得化合物(III)，干燥称重0.158g，收率约58％。
实施例5化合物(IV)的制备
化合物(IV)的制备：
⑴将1.0g 5-(3.4-亚甲氧基苯基)2，4-戊二烯酸、0.6g对羟基苯乙胺和1.4g HAUT，溶于N,N-二甲基甲酰胺30ml中，溶液澄清，搅拌过夜反应。
⑵反应液加水60ml，后反应液浑浊，随后用氯仿萃取3次，每次60ml，合并萃取液，用旋转蒸发仪蒸除氯仿至大约剩余80ml，用5％的NaOH萃取有机相3次，每次60ml，有机相几乎无色，合并水液，水液经稀硫酸酸化后，过滤得沉淀，得产物干燥称重1.36g，收率约为88％。
⑶0.2g步骤(2)产物溶于丁酮20ml，加入0.5g K2CO3和α-溴异丁酸乙酯0.5ml，分两次加第一次0.3ml，8小时后加第二次0.2ml，回流过夜。
⑷旋转蒸发仪蒸出过量的丁酮，用蒸馏水30ml溶解剩余固体，用乙酸乙酯萃取水液3次，每次30ml，合并有机层。蒸除乙酸乙酯，固体经过重结晶得化合物(Ⅳ)，干燥称重0.160g，收率约为60％。
实施例6化合物(IV)的制备
化合物(IV)的制备：
⑴在冰水浴中,约0℃，向1.0g 5-(3.4-亚甲氧基苯基)2，4-戊二烯酸缓慢滴加滴加草酰氯的二氯甲烷溶液20ml(含草酰氯0.8ml)，滴加完毕后，搅拌片刻；缓慢升温至室温，搅拌反应4小时。
⑵通过旋转蒸发仪将过量的草酰氯和二氯甲烷蒸出，得黄色固体。将固体溶于二氯甲烷20ml中，备用。
⑶0.7g对羟基苯乙胺的二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三乙胺，在冰水浴下，向其中滴加⑵的溶液，搅拌反应过夜。
⑷二氯甲烷反应液用5％的NaOH萃取有机相3次，每次50ml，之后有机层几乎无色，合并水液，水液用稀硫酸酸化后，过滤得沉淀，得产物干燥称重1.19g，收率约为77％
⑸0.2g步骤(4)产物溶于丁酮20ml，加入0.5g K2CO3和α-溴异丁酸乙酯0.5ml，分两次加第一次0.3ml，8小时后加第二次0.2ml，回流过夜。
⑹旋转蒸发仪蒸出过量的丁酮，用蒸馏水30ml溶解剩余固体，用乙酸乙酯萃取水液3次，每次30ml，合并有机层。蒸除乙酸乙酯，固体经过重结晶得化合物(Ⅳ)，干燥称重0.169g，收率约为62％。
实施例7小鼠体内降血脂的药效学评价
将昆明白小鼠用高脂饲料喂养，造成高脂血症。新药组每日分别给予100mg/kg的不同化合物(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)的蒸馏水溶液；阳性药物组给予非诺贝特胶囊，给药剂量为200mg/kg，用蒸馏水配制；正常对照组和高脂血症模型组给予等体积的蒸馏水。每日1次，连续灌胃14d。给药14d后，末次给药前禁食不禁水12h，给药1h后眼球取血，以4200r/min离心10min，分离出血清，按照总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－c)试剂盒法分别于96孔板加样，酶标仪测定小鼠血清TC、TG、HDL-c和LDL－c水平。结果见表1：
表1、新的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物对小鼠血脂水平的影响
注:“#”表示与正常对照组相比P＜0.05，差异显著；“*”表示与高脂模型组相比P＜0.05，差异显著。
以上实施例进一步说明了本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范畴。