本发明涉及功能材料技术领域，具体涉及一种具有电刺激响应的药物控制释放材料——聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶的制备方法。
背景技术：
随着人们对健康的日益重视，对于具有良好药物控制释放性能的体系所开展的研究越来越深入。通过好的药物控制释放体系，可使药物在生物体中实现时间或空间上的控制释放，保持药物在体内维持疾病治疗所需的最佳浓度，从而避免常规给药过程中，药物浓度偏高时中毒、药物浓度低时治疗无效的问题，达到可控治疗的目的。目前研究较多的药物控制释放材料是水凝胶材料。水凝胶是一种亲水性但不溶解于水的高分子网络，其具有微观孔径与机械强度可调等优点，特别是敏感性水凝胶具有感知环境细微变化，并通过自身体积的溶胀和收缩来响应这些来自外界刺激的能力。
当前对于具有温度、pH、离子强度等刺激响应性的水凝胶研究较多，而对于具有电刺激响应的药物控制释放性能的水凝胶研究较少。这主要是因为常见的水凝胶材料不具有电化学活性，对于电刺激几乎没有响应；另一方面是由于目前所报道的导电水凝胶较难实现导电组分在水凝胶本体的均匀分布，而且所得的导电水凝胶机械强度较差，限制了其实际应用。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有药物控制释放水凝胶材料存在的上述不足，提供一种具有电刺激响应的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶材料的制备方法。本发明首先在石墨烯表面接枝聚苯乙烯磺酸，再将聚吡咯的静态合成与聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯的复合相结合，制备出了具有优良的力学性能和电学性能的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。本发明制备方法简单，无需复杂设备，制备得到的复合水凝胶在电场作用下，可以有效控制药物释放的时间与剂量。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：(1)将氧化石墨烯、2-溴异丁酰溴、三乙胺分散在有机溶剂中，反应完成后得到含有引发基团的氧化石墨烯；(2)用水分散含有引发基团的氧化石墨烯，在保护气氛下加入催化剂、阻活剂、联二吡啶以及苯乙烯磺酸钠进行反应，得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；(3)用水分散聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯，加入还原剂进行反应，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；(4)用水分散聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯，加入吡咯和氧化剂进行反应，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
按照上述方案，步骤(1)中氧化石墨烯、2-溴异丁酰溴、三乙胺的用量比为1g:20-100mL:10-40mL。
按照上述方案，步骤(1)所述有机溶剂为三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，反应条件为冰水浴，反应时间为24-48h，反应完成后经离心、洗涤、干燥得含有引发基团的氧化石墨烯。
按照上述方案，步骤(2)中含有引发基团的氧化石墨烯、催化剂、阻活剂、联二吡啶以及苯乙烯磺酸钠的质量比为8-200:2.5-12:1:19-95:206-825。
按照上述方案，所述催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜，所述阻活剂为氯化铜或溴化铜。
按照上述方案，步骤(2)中反应温度为10-30℃，反应时间为6-12h，保护气为氩气，产物经离心、洗涤、干燥得聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯。
按照上述方案，步骤(3)中聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯与还原剂的质量比为1:2.5-8，反应温度为90℃，反应时间为18-24h，产物经离心、洗涤、干燥得聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯。
按照上述方案，所述还原剂为抗坏血酸或茶多酚中的一种。
按照上述方案，步骤(4)中聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯、吡咯以及氧化剂的用量比为0.25-4g:1mL:0.8-48g反应前向聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散液中加入吡咯后搅拌30-60min，再加入氧化剂搅拌2-5min，在10-20℃静置反应24-36h，用去离子水进行洗涤即得。
按照上述方案，所述氧化剂为氯化铁、硝酸铁、硫酸铁或过硫酸铵中的一种。
制得的上述聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶作为药物控制释放材料的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)将聚苯乙烯磺酸接枝到石墨烯表面，改善了石墨烯的溶解性能，并且在石墨烯表面引入大量带有负电荷的官能团，有利于其与聚吡咯的掺杂；(2)聚苯乙烯磺酸通过共价键连接在石墨烯表面，接枝密度高；(3)聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯与聚吡咯之间存在阴阳离子相互作用、π-π共轭作用、氢键等多种作用，使得复合水凝胶具有良好的力学强度；(4)石墨烯与聚吡咯良好的电化学性能使得复合水凝胶具有电刺激响应性，在电刺激下可实现药物的控制释放。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。应当理解以下实施例仅为本发明较佳实施方式，并不构成对本发明的限定，在此基础上本发明还可以有许多其他实施方式，同样落入本发明的保护范围之内。
本发明所使用的试剂均为普通市售，分析纯，去离子水为自制。
实施例1
1)将0.5g氧化石墨烯、25mL 2-溴异丁酰溴、10mL三乙胺分散在50mL三氯甲烷中，转入冰水浴中反应24小时，离心、洗涤、烘干后得到含有引发基团的氧化石墨烯；
2)将0.02g含有引发基团的氧化石墨烯分散在4mL去离子水中，在氩气气氛条件下分别加入3mg氯化亚铜、0.5mg氯化铜、0.15mmol联二吡啶、1.2mmol苯乙烯磺酸钠，混合均匀后在20℃下反应6小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；
3)将0.1g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在30mL水中，加入0.5g抗坏血酸，在90℃下反应18小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；
4)将0.05g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在10mL水中，加入50μL吡咯，搅拌30分钟后，加入1mmol的硝酸铁。再次搅拌2分钟后，在10℃下静置反应24小时，用去离子水洗涤，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
实施例2
1)将0.6g氧化石墨烯、30mL 2-溴异丁酰溴、10mL三乙胺分散在60mLN,N-二甲基甲酰胺中，转入冰水浴中反应30小时，离心、洗涤、烘干后得到含有引发基团的氧化石墨烯；
2)将0.05g含有引发基团的氧化石墨烯分散在6mL的去离子水中，在氩气气氛条件下分别加入4mg溴化亚铜、0.6mg溴化铜、0.2mmol联二吡啶、1.5mmol苯乙烯磺酸钠，在20℃下反应8小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；
3)将0.12g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在35mL水中，加入0.6g茶多酚，在90℃下反应20小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；
4)将0.08g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在15mL水中，加入75μL的吡咯，搅拌45分钟后，加入1.5mmol的硫酸铁。再次搅拌3分钟后，在20℃下静置反应24小时，用去离子水洗涤，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
实施例3
1)将0.8g氧化石墨烯、40mL的2-溴异丁酰溴、18mL的三乙胺分散在70mL的N,N-二甲基甲酰胺中，转入冰水浴中反应24小时，离心、洗涤、烘干后得到含有引发基团的氧化石墨烯；
2)将0.06g含有引发基团的氧化石墨烯分散在8mL的去离子水中，在氩气气氛条件下分别加入5mg氯化亚铜、1mg氯化铜、0.25mmol联二吡啶、1.6mmol苯乙烯磺酸钠，在25℃下反应6-12小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；
3)将0.1g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在35mL水中，加入0.7g抗坏血酸，在90℃下反应18-24小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；
4)将0.1g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在15mL水中，加入100μL的吡咯，搅拌40分钟后，加入2mmol的过硫酸铵。再次搅拌4分钟后，在15℃下静置反应30小时，用去离子水洗涤，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
实施例4
1)将0.75g氧化石墨烯、45mL的2-溴异丁酰溴、20mL的三乙胺分散在80mL的三氯甲烷中，转入冰水浴中反应48小时，离心、洗涤、烘干后得到含有引发基团的氧化石墨烯；
2)将0.08g含有引发基团的氧化石墨烯分散在8mL的去离子水中，在氩气气氛条件下分别加入5mg溴化亚铜、0.9mg溴化铜、0.25mmol联二吡啶、1.6mmol苯乙烯磺酸钠，在30℃下反应10小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；
3)将0.1-0.2g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在30-50mL水中，加入0.5-0.8g茶多酚，在90℃下反应18-24小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；
4)将0.15g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在20mL水中，加入150μL的吡咯，搅拌50分钟后，加入6mmol的氯化铁。再次搅拌5分钟后，在20℃下静置反应30小时，用去离子水洗涤，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
实施例5
1)将1g氧化石墨烯、50mL的2-溴异丁酰溴、20mL的三乙胺分散在90mL的N,N-二甲基甲酰胺中，转入冰水浴中反应40小时，离心、洗涤、烘干后得到含有引发基团的氧化石墨烯；
2)将0.1g含有引发基团的氧化石墨烯分散在10mL的去离子水中，在氩气气氛条件下分别加入6mg溴化亚铜、1.2mg溴化铜、0.3mmol联二吡啶、2mmol苯乙烯磺酸钠，在25℃下反应12小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；
3)将0.2g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在50mL水中，加入0.8g抗坏血酸，在90℃下反应24小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；
4)将0.2g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在20mL水中，加入200μL的吡咯，搅拌60分钟后，加入5mmol的硝酸铁。再次搅拌5分钟后，在20℃下静置反应36小时，用去离子水洗涤，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
实施例6
1)将0.6g氧化石墨烯、35mL的2-溴异丁酰溴、16mL的三乙胺分散在80mL的三氯甲烷中，转入冰水浴中反应24小时，离心、洗涤、烘干后得到含有引发基团的氧化石墨烯；
2)将0.04g含有引发基团的氧化石墨烯分散在7mL的去离子水中，在氩气气氛条件下分别加入4mg溴化亚铜、0.8mg溴化铜、0.2mmol联二吡啶、1.4mmol苯乙烯磺酸钠，在15℃下反应12小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；
3)将0.16g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在40mL水中，加入0.7g抗坏血酸，在90℃下反应18小时，离心、洗涤、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；
4)将0.1g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在10-20mL水中，加入100μL的吡咯，搅拌40分钟后，加入4mmol的过硫酸铵。再次搅拌2分钟后，在10℃下静置反应24小时，用去离子水洗涤，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶。
为了解本发明制备的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶的电刺激响应及药物控制释放性能，我们进行了相关的实验。取50mg实施例5制备的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯复合水凝胶，将其放在含有水杨酸的磷酸盐缓冲溶液中浸泡一小时，再将其取出置于不含水杨酸的磷酸盐缓冲溶液中，进行电刺激释放。调节外加电压为0V或1.0V，每隔0.5小时从溶液中吸取2mL溶液，测定水杨酸的含量，同时补充相同体积的PBS。水杨酸的含量使用紫外分光光度法在298nm处测定，根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数。结果表明，在0V时经过6小时后，水杨酸的累积释放百分数为11％；在1.0V时，经过6小时后，水杨酸的累积释放百分数为57％，显示出了明显的电刺激响应性释放行为。这是因为在高电场下，聚吡咯分子链呈现出更为扩张的状态，有利于小分子药物的释放。将水杨酸换为地塞米松或盐酸四环素也得出了同样的结论。