技术领域
本发明涉及一种DPP-IV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-IV抑制剂的方法。
背景技术：
糖尿病(diabetes mellitus)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，是威胁人类健康的主要疾病之一。糖尿病通常分1型糖尿病和2型糖尿病两种，其中2型糖尿病占90％以上，研究有效治疗2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要课题。
研究发现，二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)是与糖尿病相关的一种重要的酶，抑制DPP-IV酶可以有效地治疗2型糖尿病，因此，DPP-IV酶抑制剂是一类用于治疗或者改进2型糖尿病患者控制血糖生成的新型药物，目前已有很多DPP-IV酶抑制剂应用于临床试验，并有一些已被批准上市，例如，sitagliptin(MK-0431，Merck)，saxagliptin(BMS-477118，BMS)，vildagliptin(LAF-237，Norvartis)，alogliptin(SYR-322，Tekada)等。
WO2009082881报道了一种新的DPP-IV抑制剂(如式I所示)，专利CN101468988，CN10141799，WO2010099698，WO2010135944，WO2010111905，WO2011009360分别报道了它或它的组合物的制备方法以及其对DPP-IV酶的抑制作用。上述专利所披露的这种DPP-IV抑制剂的制备方法中，均存在合成步骤长，操作繁琐，成本偏高等缺点。
WO2011/127794描述了一种制备如式II所示的环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物，此类环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物可以有效地用于如式I所示的DPP-IV抑制剂的制备。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种如式I所示的DPP-IV抑制剂的制备方法，
其中，Ar1是未取代的或者进一步被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代，优选Ar1是2,4,5-三氟苯基；R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代，优选R1是三氟甲基；R2为氢或取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C3-8的环状烷基、或取代或非取代的C6-10的芳基，优选R2是甲基；R3选自氢原子或取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基，优选R3是氢原子。
本发明提供的式I化合物的制备方法如下：
其中，Ar1、R1、R2、R3如式I中定义；Ar2是未取代的或者被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代。
在本发明一个优选的实施方案中，Ar1是2,4,5-三氟苯基；Ar2是苯基；R1是三氟甲基；R2是甲基；R3是氢原子。
具体来说，该方法包括下列步骤：
1)环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)和化合物III反应得到化合物IV；
2)脱除化合物IV的胺基保护基团后制得如式I所示的DPP-IV抑制剂。
在步骤1)中，化合物II和化合物III的反应可以在酸的作用下进行，所述的酸可以是无机酸、有机酸或路易斯酸。
在本发明一个实施方案中，所述的酸为路易斯酸，选自三氯化铝、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、氯化锌等，优选为二乙基氯化铝。
通过脱除式IV所示化合物中的胺基保护基团后，可直接得到式I所示的化合物，胺基保护基的脱除方法可以是氧化脱除，也可以是还原脱除；在本发明的一个优选的具体实施方式中，化合物IV的胺基保护基的脱除方法选用Pd/C催化氢解法脱除。
为了完成上述目的，本发明一方面提供了一种如式IV所示的化合物，该化合物可用于方便地制备如式I所示的DPP-IV抑制剂，
其中，Ar1、R1、R2、R3如式I中定义；Ar2是未取代的或者被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代，优选Ar2是苯基。
本发明另一方面提供了一种如式IV所示化合物的制备方法，该方法使用如式II所示的环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物和化合物III反应得到化合物IV，
Ar1、Ar2、R1、R2、R3如式IV中定义。
在该方法中，化合物II和化合物III的反应可以在酸的作用下进行，所述的酸可以是无机酸，有机酸或路易斯酸，优选为路易斯酸，例如，三氯化铝、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、氯化锌等；在本发明的一个优选的具体实施方案中，所述的路易斯酸优选为二乙基氯化铝。
本发明还提供了一种如式III所示的化合物，其可用于制备如式IV所示的化合物，
其中，R1、R2、R3如式IV中定义。
本发明还提供一种化合物III的制备方法，所述的化合物III通过化合物V的氢化还原后制得，
其中，R1、R2、R3如式IV中定义。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，化合物V在催化剂Pd/C的作用下氢化得到化合物III。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，其可用于方便地制备化合物III，
其中，R1、R2、R3如式IV中定义。
本发明还提供了一种化合物V的制备方法，通过现有技术公开的化合物VI在POX3(X为卤素)的作用下分子内成环，然后在脱水剂的作用下得到化合物V，
其中，R1、R2、R3如式IV中定义。
化合物VI的合成可参照文献J.Med.Chem.1994,37,4567。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，所述的POX3优选为POCl3，所述的脱水剂优选为P2O5。
本发明方法具有合成路线短，操作简单，产物的光学纯度高，成本低并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。“环烷基”可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至8个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括5至6个环原子，其中1、2、3或4个是杂原子。“杂环烷基”可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂芳基”是指包含6至10个环原子的杂芳族体系，其中包含1、2、3或4个杂原子，其中杂原子包括氧、硫和氮；例如吡啶基、嘧啶基等。“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及化合物的结构式：
实施例1:制备化合物VIa
将2-氨-2-吡嗪-乙酸甲酯盐酸盐(13.6g，按文献方法制备J.Med.Chem.1994,37,4567)的二氯甲烷(180mL)溶液降温至0-10℃，在上述溶液中滴加三乙胺(8.0g)，所得的混合液的温度控制在0-10℃，滴加三氟醋酸酐(14.6g),在5-15℃搅拌1-2小时,加碳酸氢钠饱和溶液(135mL)，搅拌分层,分出有机相，加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到化合物VIa(16.2g)，收率92.2％。
VIa：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.63(m,2H),5.98(s,1H),3.79(s,3H).
MS(M+H)＝263.79.
实施例2:制备化合物Va
在化合物VIa(16.2g)和POCl3(162g)的混合液中，快速加入五氧化二磷(18.0g)，加热升温至105-110℃，搅拌4-6小时，浓缩，加人乙酸乙酯，浓缩，降温至0℃，滴加水淬灭三氯氧磷，滴加25％氨水调节pH＝7-9，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得13.2g粗品，加入乙酸乙酯和石油醚的溶液，搅拌0.5小时，过滤，干燥得化合物Va(11.2g)，收率74.2％。
Va：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(d,1H),8.15(d,1H),8.07(d,1H),4.09(s,3H).
MS(M+H)＝246.31.
实施例3:制备化合物IIIa
在化合物Va(7.3g)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入0.8g 10％钯碳(含水60％),加氢(30psi)，在20-30℃下搅拌4-6小时，过滤，浓缩，加入石油醚，搅拌1.0小时，过滤，干燥得到化合物IIIa(6.1g)，收率82.2％。
IIIa：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(s,2H),4.13(m,2H),3.90(s,3H),3.32(m,2H).
MS(M+H)＝250.20.
实施例4:制备化合物IIIb
应用合成化合物IIIa的相同方法，合成了类似物IIIb。
IIIb：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.88(s,2H),4.62(s,2H),4.38-4.37(d,2H),3.88(s,2H),1.40-1.37(m,3H).
MS(M+H)＝264.33.
实施例5:制备化合物IIIc
应用合成化合物IIIa的相同方法，合成了类似物IIIc。
IIIc：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.79(s,2H),4.54(s,2H),4.16～4.13(t,1H),3.79(s,2H),1.24～1.22(d,6H).
MS(M+H)＝277.36.
实施例6:制备化合物IIId
应用合成化合物IIIa的相同方法，合成了类似物IIId。
IIId:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51～7.37(m,5H),5.43(s,2H),4.41(s,2H),4.18～4.15(t,2H),3.32～3.30(t,2H),2.15(s,1H).
实施例7:制备化合物IIIe
应用合成化合物IIIa的相同方法，合成了类似物IIIe。
IIIe：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.24(m,5H),4.61(s,2H),3.86(s,2H),3.35-3.31(d,2H),2.15-2.14(d,1H).
MS(M+H)＝312.21.
实施例8:制备化合物IIIf
应用合成化合物IIIa的相同方法，合成了类似物IIIf。
IIIf：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.77(s,2H),4.54(s,2H),3.79(s,2H),3.31-3.27(d,1H).
MS(M+H)＝258.33.
实施例9:制备化合物IVa
将化合物IIIa(4.8g)的二氯甲烷(25mL)溶液降温至-15℃，加入25mL二乙基氯化铝的甲苯溶液(0.9M)，所得的混合液在-10℃下搅拌10分钟，然后滴加化合物IIa(5.0g，按WO2011/127794方法制备)的二氯甲烷(25mL)溶液，所得的混合液升温至10℃并搅拌40小时，滴加1N HCl(50mL)淬灭反应，分出有机相并分别用0.5N NaOH水溶液和水洗涤，干燥，浓缩后得到化合物IVa(7.3g)，收率83.8％。
Iva：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.07-2.85(m,4H),3.45-3.56(m,2H),3.67-3.71(m,1H),3.85-3.88(m,1H),3.94-3.97(m,4H),4.06-4.09(t,2H),4.18-4.21(t,2H),6.84-6.90(m,2H),7.15-7.17(d,2H),7.23-7.28(m,3H).
MS(M+H)＝585.38.
实施例10:制备化合物IVa
在15-25℃下，将三乙胺(550mg)滴加至三氯化铝(480mg)和二氯甲烷(30mL)的悬浊液中，搅拌直至形成澄清溶液，滴加化合物IIa(980mg)和化合物IIIa(980mg)的二氯甲烷(30mL)溶液，在15-25℃下搅拌2小时，降温至0-5℃，滴加1N HCl淬灭反应，分出有机相并分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，浓缩后得到化合物IVa(1.2g)，收率70.2％。
实施例11:制备化合物Ia
将10％的湿Pd/C(1.5g)和浓硫酸(3.0g)加入到化合物IVa(9.0g)的甲醇(100mL)，加氢(15psi)，在40-50℃下搅拌16小时，过滤出去催化剂，滤液用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7，浓缩后用二氯甲烷萃取，分出有机相，干燥，浓缩纯化后得到化合物Ia(5.9g)，收率82.5％。
化合物Ia：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(s,2H),2.46-2.72(m,3H),2.79-2.84(dd,1H),3.55-3.61(m,1H),3.88-4.25(m,7H),5.03-5.17(m,2H),6.90-6.96(m,1H),7.06-7.12(m,1H).
MS(M+H)＝465.22.
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。