本发明涉及一种5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸的合成方法。
背景技术：
5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸是一种重要的药物合成中间体（cas:1824026-93-8）。文献中对该化合物的工业化合成方法没有报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸的合成方法，主要解决没有工业化合成路线的技术问题。
本发明的技术方案：一种5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸的合成方法，包括以下步骤：
采用5步法合成，第一步，以工业化试剂丁烯酮为原料和邻苯二甲酰亚胺进行迈克尔加成反应得到胺基被保护化合物2-（3-氧代丁基）异吲哚啉-1,3-二酮；第二步，2-（3-氧代丁基）异吲哚啉-1,3-二酮与乙二醇反应将酮变为缩酮2-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙基）异吲哚啉-1,3-二酮；第三步，2-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙基）异吲哚啉-1,3-二酮与水合肼反应将胺基保护基邻苯二甲酰亚胺基脱除得到2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙胺；第四步，2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙胺与叔丁氧羰基保护的氮杂环丁酮反应得到乙缩酮保护的叔丁基-8-（1,3-二氧戊烷）-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2-羧酸；第五步，在酸性条件下将酮保护基乙缩酮脱去再保护胺基得到目标分子5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸；反应式如下：
上述工艺中，第一步，在乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中回流反应；第二步，在甲苯中回流反应；第三步，在甲醇中回流反应；第四步，在对甲苯磺酸和硫酸镁存在下反应；第五步，脱乙缩酮在丙酮中反应，所述酸性条件为盐酸水溶液；保护胺基与苄氧羰基氯反应，并用碳酸钾调节ph值为8-9。
本发明的有益效果：本发明反应路线合理，其采用了工业化原料——丁烯酮，原料易得，通过五步合成了化合物——5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸，合成成本较低。
具体实施方式
（3-氧代丁基）异吲哚啉-1,3-二酮
将1.15克钠在室温下溶解在100毫升乙醇中。在氮气保护下将该溶液缓慢加入到147.0克邻苯二甲酰亚胺和70克丁烯酮的1000毫升乙酸乙酯溶液里。反应体系在室温下搅拌2个小时之后，回流反应12小时。反应结束后，将溶剂减压蒸走得到灰白色固体，该固体用乙醇重结晶得到165克白色固体：2-（3-氧代丁基）异吲哚啉-1,3-二酮，产率：76%。
（2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙基）异吲哚啉-1,3-二酮
将50克2-（3-氧代丁基）异吲哚啉-1,3-二酮，14.3克乙二醇和7.4克四水合对甲苯磺酸溶解在500毫升无水甲苯中并用分水器回流24小时。反应完成后将反应体系用饱和nahco3水溶液500毫升洗两次。水相用500毫升乙酸乙酯萃取两次。有机相合并，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸走大部分溶剂得到蒸馏残渣，用乙醇重结晶得到45克黄色固体：2-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙基）异吲哚啉-1,3-二酮，产率：74.8%。
（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙胺
将20克2-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙基）异吲哚啉-1,3-二酮溶解在200毫升甲醇中，并往里甲4.60克纯度为98%的水合肼。反应体系在回流状态下搅拌12小时。反应结束后，将反应体系将至室温并且抽滤。滤液减压旋干得到黄色油状粗品2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙胺11.0克，直接用于下一步的合成，产率：99%。
1h-nmr(dmso):3.91(m,4h),2.80-2.77(m,2h),1.81-1.77(m,2h),1.31-1.29(m,5h)。
叔丁基-8-（1,3-二氧戊烷）-2，5-二氮杂螺[3，5]壬烷基-2-羧酸
在氮气保护下，向溶解有1.3克的叔丁氧羰基-氮杂环丁酮的150毫升无水二氯甲烷溶液中加入催化量的对甲苯磺酸，3克的无水硫酸镁和1克的2-（2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基）乙胺。反应体系在回流状态下搅拌2小时。之后反应体系将至室温加入1.5当量的三氟化硼乙醚溶液。反应体系在回流状态下搅拌18小时。反应体系用饱和碳酸氢钠水溶液水解，之后用100毫升二氯甲烷萃取三次。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，并用水泵减压旋干得到黄色油状粗品2.5g：叔丁基-8-（1,3-二氧戊烷）-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2-羧酸，直接用于下一步反应，产率：99%。
苄基-2-叔丁基-8-氧-2，5-二氮杂螺[3，5]壬烷基-2，5-二羧酸
将2.5克粗品叔丁基-8-（1,3-二氧戊烷）-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2-羧酸溶解在50毫升丙酮溶液里，向里面缓慢加入质量百分浓度15%盐酸水溶液15毫升。该反应体系在室温下搅拌12小时。反应结束后，将大部分溶剂在水泵上减压蒸干得到蒸馏残渣，用等体积的甲醇和水各30毫升溶解。将该混合液用冰水冷凝并用碳酸钾调节ph值为8-9，之后向里面缓慢滴加1.5当量苄氧羰基氯。滴加完毕，该混合液慢慢加热至室温并搅拌12小时。反应完成后，用50毫升水稀释并用100毫升二氯甲烷萃取两次,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，在减压状态下蒸干溶得到蒸馏残渣，用柱色谱（石油醚：乙酸乙酯体积比=20:1）进行分离纯化得到1.7克目标分子5-苄基-2-叔丁基-8-氧-2,5-二氮杂螺[3,5]壬烷基-2,5-二羧酸，为白色蜡状固体，产率：51.5%。
1h-nmr(cdcl3):7.36(m,5h),5.18(s,2h),4.16-4.14(m,2h),3.70-3.67(m,2h),3.60(s,2h),2.77(s,2h),2.33-2.30(m,2h),1.42(s,9h)。