本发明涉及恩他卡朋的制备方法。
背景技术：
恩他卡朋由瑞典的orionpharma公司研发成功，为高选择性强效儿茶酚氧位甲基转移酶(comt)抑制剂，很少穿透血-脑脊液屏障，主要在肠道起作用。恩他卡朋作为帕金森病的治疗药物多巴类的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)，其可以单独用药，也可与其他药物联用。
恩他卡朋的化学名称为(e)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯基)-n,n二乙基丙烯酰胺，结构式如下所示：
文献关于恩他卡朋的合成路线已有多种，这些合成路线的关键步骤大多涉及n,n-二乙基氰基乙酰胺与芳香醛的knoevenagel缩合反应。g.srikanth等人在文献synthcommun2012,42(9):1359中报道了一个恩他卡朋的合成路线，其中使用氰乙酸与3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛进行knoevenagel缩合，制得关键中间体(e)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(vi)，该化合物(vi)在氯化亚砜中回流反应生成丙烯酰氯(vii)，然后与二乙胺反应生成目标物恩他卡朋(i)：
据此文献报道，该路线的第一步骤收率为58.6％，第二、三步反应合计收率为65.5％，总收率38.38％。此外，该文献没有明确地给出各中间体以及产品恩他卡朋的纯度数据。本发明人的验证性实验结果表明，中间体氰基丙烯酸(vi)的收率低，纯度差，分离纯化难度极大；该路线的酰氯化步骤中副反应严重，终产物恩他卡朋的纯度和收率都难以达到满意效果，无法制得适合药用的恩他卡朋产品，限制了以工业规模制备恩他卡朋。
技术实现要素：
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，提供一种制备恩他卡朋(i)的方法，该方法具有以下优点：操作简便，中间体纯度和收率较高，最终以高收率及高纯度得到恩他卡朋(i)，适合工业化生产。
根据本发明的一个方面，其提供一种制备恩他卡朋(i)的方法，其包括如下步骤：
(1)使3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(ii)与氰乙酸发生knoevenagel缩合生成化合物(iii)，
(2)化合物(iii)与卤化剂进行酰卤化反应生成酰卤化合物(iv)，
(3)化合物(iv)与二乙胺反应生成化合物(v)；以及
(4)化合物(v)脱除烷基生成恩他卡朋(i)；
其中r为c1～c6直链、支链或环状；优选为c1～c4烷基；更优选为甲基或乙基；以及
x为卤素，优选为cl或br。
根据本发明的另一个方面，其提供式(v)的化合物：
其中r为c1～c6直链、支链或环状烷基；优选为c1～c4烷基；更优选为甲基或乙基。
具体实施方式
在本发明的方法的步骤(1)中，3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(ii)与氰乙酸发生knoevenagel缩合反应生成化合物(iii)。在该步骤中，化合物(ii)与氰乙酸的缩合反应是在催化剂有机碱(b1)的作用下在有机溶剂中于升高的温度下进行的。
在步骤(1)中，所用的有机碱(b1)可以是任何合适的有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三正丙胺、丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、二正丁胺、二仲丁胺、二异丁胺、三正丁胺、哌啶、吡啶、哌嗪、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡咯烷、吗啉或其组合，以及这些有机碱(b1)的盐，有机碱(b1)的盐可以由(b1)与合适的酸原位合成。此处合适的酸例如可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、酒石酸和柠檬酸。
根据本发明，步骤(1)的反应是在有机溶剂中进行的，所用的有机溶剂例如可以是c1～c6醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙腈、正庚烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯或其组合。所述c1～c6醇例如可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇和正己醇。
在本发明的方法的步骤(2)中，化合物(iii)与卤化试剂于合适的温度下反应制备(iv)。
在该步骤(2)中所用的卤化试剂可以是卤化磷、卤化亚砜、光气(碳酰氯)和光气类似物、三聚氯氰、草酰氯、三苯基膦卤化物。所述卤化磷例如可以是三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷。所述卤化亚砜例如可以是二氯亚砜、二溴亚砜。所述光气类似物例如可以是双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气[双(三氯甲基)碳酸酯]。所述三苯基膦卤化物例如可以是ph3px2、ph3p+cx3x-和(pho)3pox2，其中x代表卤素，例如氯或溴，或者该三苯基膦卤化物也可以由三苯基膦或亚磷酸三苯酯与卤素或卤代烷原位合成。
根据本发明，步骤(2)的反应可以在溶剂中进行，也可以不使用溶剂。如果使用溶剂，则所用的溶剂例如可以是c1～c10直链、支链或环状烷烃或卤代烷、c1～c6羧酸酯类、酮类、醚类、芳烃、极性非质子性溶剂中的一种或其组合。具体而言，该溶剂例如可以是正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、环庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈或其组合。
在本发明的方法的步骤(3)中，由化合物(iv)制备化合物(v)的反应是在合适的溶剂中进行的。所用的溶剂例如可以是c1～c10直链、支链或环状烷烃或卤代烷、c1～c6羧酸酯类、酮类、醚类、芳烃、极性非质子性溶剂中的一种或其组合。具体而言，该溶剂例如可以是正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、环庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈或其组合。
在本发明的方法的步骤(3)中，化合物(iv)与过量的二乙胺反应制备化合物(v)，例如二乙胺的用量可以为化合物(iv)的2.0～10.0摩尔当量，优选为4.0～8.0摩尔当量。
在本发明的方法的步骤(4)中，化合物(v)在有机碱(b2)的作用下于合适的溶剂中，使用路易斯酸作为脱甲基试剂，并用酸(a)进行酸化，由此制得恩他卡朋(i)。
在步骤(4)中所用的脱甲基试剂例如可以是三氯化铝、三氟化硼乙醚络合物、三溴化硼、三氯化铁、氯化锌。
在步骤(4)中所用的有机碱(b2)例如可以是哌啶、吡啶、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、吡咯烷、哌嗪。
根据本发明，步骤(4)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂例如可以是c1～c10直链、支链或环状烷烃或卤代烷、c1～c6的羧酸酯类、c1～c6的酮类、醚类、芳烃、极性非质子性溶剂中的一种或其组合，具体的可选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、环庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈或其组合。
在根据本发明方法的步骤(4)中，在脱除甲基后使用酸(a)进行酸化，并最终制得恩他卡朋(i)。在此所用的酸(a)例如可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、酒石酸、柠檬酸。
在根据本发明的方法中，基团r为c1～c6直链、支链或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、2-乙基丁基、环己基等。基团r优选为c1～c4烷基，更优选为甲基和乙基。
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：2-氰基-3-(3-甲氧基4-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(iii，r＝甲基)
向1l三口瓶中加入7.0g哌啶，350ml乙醇，22.9g乙酸，40.0g氰乙酸，60.0g5-硝基香草醛，搅拌均匀后升温回流反应3小时，稍冷，加水稀释，加入10％氢氧化钠溶液搅拌至全溶。然后滴加浓盐酸调节ph＝2，析出黄色固体，继续搅拌1h后抽滤，滤饼用水洗涤2次，烘干，得到77.4g黄色粉末，收率96.20％，hplc检测，纯度91.26％。
1h-nmr(300mhz，dmso-d6+d2o)：δ值；3.93(s，3h)，7.92(m，1h)，8.25(m，2h)。
实施例2：2-氰基-3-(3-乙氧基4-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(iii，r＝乙基)
向100ml三口瓶中加入0.5g哌啶，25ml乙醇，1.5g乙酸，2.5g氰乙酸，4.2g5-硝基乙基香草醛，搅拌均匀后升温回流反应3小时，按照实施例1的方法进行后处理，得到5.1g黄色粉末，收率91.9％。
1h-nmr(300mhz，dmso-d6+d2o)：δ值；1.41(t，3h)，4.18(q，2h)，7.96(d，1h)，8.25(d，1h)，8.31(s，1h)。
实施例3：2-氰基-3-(3-甲氧基4-羟基-5-硝基苯基)丙烯酰氯(iv，r＝甲基)
在500ml三口瓶中将56.0g2-氰基-3-(3-甲氧基4-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(iii，r＝甲基)与280ml氯化亚砜混合，搅拌升温至回流反应。tlc检测反应完全后，减压蒸除氯化亚砜，得到酰氯中间体(iv，r＝甲基)，直接进入下一步反应。gc纯度为95.5％。
实施例4：2-氰基-3-(3-甲基-4-羟基-5-硝基苯基)-n,n二乙基丙烯酰胺二乙胺盐(v，r＝甲基)
将实施例3制得的产品置于2l三口瓶中，加入300ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷却下滴加62.0g二乙胺的300ml乙酸乙酯溶液，滴毕，保温搅拌反应，tlc检测反应完全后，抽滤，晾干得80.6g，收率97.60％，hplc纯度97.01％。
1h-nmr(300mhz，dmso-d6)：δ值；1.15(m，12h)，2.93(q，4h)，3.40(q，4h)，3.67(s，3h)，7.44(m，2h)，7.96(d，1h)，8.51(br，2h)。
实施例5：2-氰基-3-(3-乙基-4-羟基-5-硝基苯基)-n,n二乙基丙烯酰胺二乙胺盐(v，r＝乙基)
4.7g2-氰基-3-(3-乙氧基4-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(iii，r＝乙基)悬于30ml二氯甲烷中，搅拌，控温于10～15℃滴加2.2g三氯化磷的10ml二氯甲烷溶液，滴毕，缓慢加热升温，回流反应2小时后，冰水浴冷却下滴加8.4g二乙胺，加毕搅拌反应1小时，tlc检测反应完全，旋蒸浓缩，抽滤，烘干，得6.8g黄色粉末，收率94.44％。
实施例6：2-氰基-3-(3-甲基-4-羟基-5-硝基苯基)-n,n二乙基丙烯酰胺二乙胺盐(v，r＝甲基)
4.0g2-氰基-3-(3-甲氧基4-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(iii，r＝甲基)溶于40ml氯仿中，加入4mldmf，水浴冷却下滴加1.6g三光气的10ml氯仿溶液，滴毕，缓慢加热升温，回流反应2小时，tlc检测反应完全，冰水浴降温，滴加8.4g二乙胺，滴加完毕，再搅拌反应2小时，抽滤，烘干得5.4g黄色结晶性粉末，收率91.85％。
实施例7：恩他卡朋(i)的制备
将实施例4制得的产品2-氰基-3-(3-甲基-4-羟基-5-硝基苯基)-n,n二乙基丙烯酰胺二乙胺盐(v，r＝甲基)60.0g和250ml氯仿混合，搅拌降温至0℃，加入60.0g氯化铝，再滴加88.9g吡啶与150ml氯仿的混合液，搅拌30min后，加热回流反应,tlc检测反应完全，反应液减压蒸干，加入400ml水和200ml浓盐酸的混合液，搅拌2h后抽滤，水洗涤，烘干，得到46.9g黄色粉末，收率81.10％，hplc纯度98.40％(包括异构体)。
1h-nmr(300mhz，dmso-d6+d2o)：δ值；1.11(m，6h)，3.37(q，4h)，7.54(s，1h)，7.86(d，1h)，8.11(d，1h)。
与现有制备方法相比，本发明的优点在于：1、中间体氰基丙烯酸(iii)容易分离纯化，粗品的纯度在90％以上，收率90％以上；2、步骤(2)中制得的酰卤中间体(iv)纯度好，直接与二乙胺反应后，两步总收率在80％以上，所得中间体(v)的粗品纯度达到95％以上，可以直接用于下一步反应；以及3、操作简便，非常适合大规模的工业生产。