本发明涉及医药化学领域，具体地说，涉及一种1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物、制备方法及其用途。
背景技术：
：神经退行性疾病(neurodegenerativedisease)是一大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾按表型分为两组：一类是影响运动，如小脑性共济失调；另一类是影响记忆以及相关的痴呆症。主要疾病包括阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease,ad)、帕金森病(parkinson’sdisease,pd)、亨廷顿病(huntingtondisease，hd)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，als)等。已经有些专利文献报道相关化合物对于神经退行性疾病的治疗，比如中国专利申请cn105646463a，名称为他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用，其公开了他克林-二甲胺基黄酮杂合物对乙酰胆碱酯酶(ache)和丁酰胆碱酯酶(bche)均有很强的抑制活性，对淀粉样蛋白(aβ)聚集具有较强的抑制作用，而且这些化合物还具有明显的抗氧化活性，没有显示出明显的细胞毒性。它们有效用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症。中国专利申请cn104892374a，名称为一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物，其公开该衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，具有对ad(阿尔茨海默病)的作用的潜在能力。对于阿尔茨海默病，目前主要的治疗靶点为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，但该方法只能暂缓病情，无法根治或改善疾病，因此，针对其他靶点如aβ蛋白、tau蛋白等的药物开发显得更为重要。而且针对其他单一靶点的药物的临床试验陷入困境，因此更需要开发新的候选药物。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物，其具有对aβ蛋白和tau蛋白的聚集具有很好的抑制效果，有希望用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症等。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本发明的再一目的是提供上述化合物的用途，所述用途为在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物，其具有式(i)所示的结构：其中，r1为氢、c1-6烷基或c2-6烯基；r2和r3分别为氢、卤素、c1-3的烷氧基、羟基、cn、no2、cf3、sh、nh2、c1-3烷基、s-c1-3烷基、nhc1-3烷基或n(c1-3烷基)2。优选的为：r1为c1-6烷基或c2-6烯基；r2和r3分别为氢、卤素、c1-3的烷氧基或羟基。具体地说，1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物为：1-(2′-羟基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(9-3)、1-(2′-羟基苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(9-4)、1-(4′-甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(11-3)、1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(12-3)、1-(2′-氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(13-3)、1-(2′-氟苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(13-4)、1-(2′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(14-3)、1-(2′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(14-4)、1-(3′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(15-3)、1-(3′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(15-4)、1-(3′,6′-二甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(16-3)、1-(3′,4′-二氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(17-3)、1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(18-3)或1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯乙氨基)-2-丙烯-1-酮(19-3)；优选的为：1-(4′-甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(11-3)、1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯乙氨基)-2-丙烯-1-酮(19-3)或1-(2′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(14-4)。本发明所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物采用如下反应合成路线制备而成：具体地说，本发明所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物的制备方法包括如下步骤：1)先将r2-苯乙酮在n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在下进行溶解，升温至90-100℃回流反应5-7h，冷却至室温，经后处理得1-(r2-苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮；2)然后将1-(r2-苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮在醇溶剂存在下与r3-苄胺进行混合，搅拌至其完全溶解，升温至70-80℃回流反应5-7h，冷却至室温，经后处理得目标化合物1-(r2-苯基)-3-(r3-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮。其中，步骤1)中，所述r2-苯乙酮与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔用量比为1:4-8。所述后处理为先采用无水丙酮进行稀释，然后减压蒸馏除去溶剂。步骤2)中，所述1-(r2-苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮与r3-苄胺的摩尔用量比为1:1-3。所述后处理为减压蒸馏除去溶剂。所述醇溶剂为无水乙醇或无水甲醇。进一步，还包括步骤3)，将1-(r2-苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮与卤代烃反应得到1-(r2-苯基)-3-(n-r1基-(r3-苯甲氨基))-2-丙烯-1-酮。所述步骤3)为：在无水丙酮、无水碳酸钾存在下先将1-(r2-苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮溶解，在冰浴中逐滴加入溶解于无水丙酮的卤代烃，升温至50-60℃回流反应3-5h，冷却至室温后，经后处理得最终化合物1-(r2-苯基)-3-(n-r1基-(r3-苯甲氨基))-2-丙烯-1-酮。所述1-(r2-苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮与卤代烃的摩尔用量比为1:2-5。所述卤代烃为溴代烃，氯代烃等。所述后处理为先进行过滤沉淀，再减压蒸馏除去溶剂。药物中可以直接含有所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物、或其溶剂化物、立体异构体、互变异构体及前药。可单独使用或制成其他临床可用的不同剂型的药物，剂型包括散剂、注射剂、胶囊剂、丸剂、微胶囊、片剂、膜剂、软胶囊剂、膏剂、栓剂、气雾剂、酊剂、口服液、颗粒剂。可按照药物制剂学添加医学上可接受的药用辅料，包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、ph调节剂或润滑剂等。本发明提供所述的1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用。其中，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默症或帕金森氏症等。本发明所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物为全新结构的化合物系列，其对aβ蛋白的聚集具有很好的抑制效果，同时还可以抑制tau蛋白聚集，而且该靶点方向在延缓病情发展的同时，有望改善病情甚至阻止病情发展。经检测，本发明所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物均可以很好的抑制aβ蛋白和tau蛋白的聚集，尤其是化合物11-3、14-4和19-3的效果更优，有希望进一步开发用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症、帕金森氏症等。具体实施方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例11)1-(2′-羟基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(1)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.36g(0.01mol)2-羟基苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至95℃回流反应6h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到目标产物1-(2′-羟基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(1)0.65g，收率47％。2)1-(2′-羟基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(9-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，0.96g(5mmol)1-(2′-羟基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(1)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至75℃回流反应5.5h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到0.76g1-(2′-羟基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(9-3)，收率79％。经测定，化合物(9-3)的1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ13.44(s,1h),10.25(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.46–7.29(m,6h),7.06(dd,j＝13.0,7.6hz,1h),6.96(d,j＝8.3hz,1h),6.84(t,j＝7.6hz,1h),5.80(d,j＝7.6hz,1h),4.50(d,j＝6.1hz,2h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ193.30,162.43,154.78,137.42,134.02,129.02,128.06,128.03,127.29,120.25,118.39,118.29,89.53,53.07.hrms质谱：c16h16no2+理论计算值：254.1176；测试值：254.1176[m+h]+。实施例21)1-(2′-羟基苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(9-4)的制备在50ml三口烧瓶中加入15ml无水丙酮，2.76g无水碳酸钾(20mmol)，0.506g(2mmol)1-(2′-羟基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(9-3)，搅拌至其完全溶解，冰浴搅拌15min后，在冰浴中逐滴加入溶解于3ml无水丙酮(acetone)中的烯丙基溴0.5ml(6mmol)，升温至55℃回流反应3.5h，冷却至室温后过滤沉淀，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(二氯甲烷：石油醚＝2:1)得到0.16g1-(2′-羟基苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(9-4)，收率32％。经测定，化合物(9-4)的1hnmr为：(400mhz,acetone)δ14.16(d,j＝10.3hz,1h),8.12(dd,j＝26.1,12.3hz,1h),7.80(dd,j＝36.7,7.8hz,1h),7.46–7.26(m,6h),6.86–6.71(m,2h),6.20(dd,j＝27.1,12.3hz,1h),6.05–5.75(m,1h),5.37–5.19(m,2h),4.69(d,j＝7.9hz,2h),4.14(d,j＝5.6hz,1h),4.01(d,j＝5.0hz,1h).hrms质谱：c19h20no2+理论计算值：294.1489；测试值：294.1491[m+h]+。实施例31)1-(4′-甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(3)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.56g(0.01mol)4-甲氧基苯乙酮，6.3ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至90℃回流反应5.5h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得到目标产物1-(4′-甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(3)0.80g，收率51％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.90–7.83(m,2h),7.73(d,j＝12.3hz,1h),6.90–6.84(m,2h),5.67(d,j＝12.3hz,1h),3.79(s,3h),3.02(s,3h),2.87(s,3h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ187.29,161.91,153.77,133.10,129.40,113.27,91.63,55.31.2)1-(4′-甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(11-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.02g(5mmol)1-(4′-甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(3)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至70℃回流反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到0.66g1-(4′-甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(11-3)，收率65％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.56–10.51(m,1h),7.93–7.87(m,2h),7.40–7.27(m,5h),7.01–6.89(m,3h),5.76(d,j＝7.6hz,1h),4.45(d,j＝6.1hz,2h),3.85(s,3h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ189.34,162.04,153.63,138.00,132.44,129.06,128.84,127.73,127.25,113.51,90.48,55.35,52.64.hrms质谱：c17h18no2+理论计算值：268.1332；测试值：268.1334[m+h]+。实施例41)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(4)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.80g(0.01mol)3,4-二甲氧基苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至90℃回流反应6h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)得到目标产物1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(4)1.12g，收率62％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝12.3hz,1h),7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.33(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),5.53(d,j＝12.3hz,1h),3.74(s,3h),3.70(s,3h),2.86(s,3h),2.69(s,3h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ186.86,153.66,151.37,148.52,133.28,120.90,110.33,109.91,91.33,55.78.2)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(12-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.18g(5mmol)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(4)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至75℃回流反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)得到0.71g1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(12-3)，收率61％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.56(dt,j＝12.3,6.0hz,1h),7.57(d,j＝1.9hz,1h),7.50(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),7.35–7.23(m,5h),6.94(dd,j＝12.7,7.6hz,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),5.76(d,j＝7.6hz,1h),4.35(d,j＝6.1hz,2h),3.90(s,3h),3.85(s,3h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ188.91,153.67,151.56,148.77,137.97,132.61,128.72,127.61,127.10,120.67,110.22,109.92,90.31,55.79,55.74,52.46.hrms质谱：c18h20no3+理论计算值：298.1438；测试值：298.1436[m+h]+。实施例51)1-(2′-氟苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(5)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.38g(0.01mol)2-氟苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至95℃回流反应5.5h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)得到目标产物1-(2′-氟苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(5)0.75g，收率54％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.35(m,2h),7.12-7.06(m,1h),6.90(td,j＝7.5,1.0hz,1h),6.79(ddd,j＝10.7,8.3,0.9hz,1h),5.31(d,j＝12.4hz,1h),2.79(s,3h),2.56(s,3h).2)1-(2′-氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(13-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，0.97g(5mmol)1-(2′-氟苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(5)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至75℃回流反应6.5h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)得到0.55g1-(2′-氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(13-3)，收率57％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.70–10.65(m,1h),7.87(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.29(m,6h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.05(dd,j＝11.1,8.3hz,1h),6.94(dd,j＝12.8,7.4hz,1h),5.78(d,j＝7.4hz,1h),4.35(d,j＝6.1hz,2h).13cnmr：(101mhz,cdcl3)δ186.59,161.86,159.36,154.42,137.70,132.17,130.21,130.12,128.88,124.21,116.39,116.15,95.25,52.68.hrms质谱：c16h15fno+理论计算值：256.1132；测试值：256.1137[m+h]+。实施例61)1-(2′-氟苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(13-4)制备在50ml三口烧瓶中加入15ml无水丙酮，2.76g无水碳酸钾(20mmol)，0.51g(2mmol)1-(2′-氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(13-3)，搅拌至其完全溶解，冰浴搅拌15min后，在冰浴中逐滴加入溶解于3ml无水丙酮(acetone)中的烯丙基溴0.5ml(6mmol)，升温至60℃回流反应5h，冷却至室温后过滤沉淀，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)得到0.21g1-(2′-氟苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(13-4)，收率41％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ8.04-7.92(m,1h),7.84-7.72(m,1h),7.42-7.32(m,4h),7.30–7.23(m,3h),7.23-7.17(m,1h),7.14–7.00(m,1h),5.96–5.66(m,2h),5.35–5.14(m,2h),4.47(d,j＝11.5hz,2h),3.90(s,1h),3.77(s,1h).hrms质谱：c19h19no+理论计算值：296.1445；测试值：296.1448[m+h]+。实施例71)1-(2′-溴苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(7)的制备在50ml三口烧瓶中加入2.00g(0.01mol)2-溴苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至95℃回流反应6h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得到目标产物1-(2′-溴苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(7)0.75g，收率54％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝8.0hz,1h),6.93-6.87(m,2h),6.82–6.74(m,1h),4.84(d,j＝12.7hz,1h),2.58(s,3h),2.39(s,3h).2)1-(2′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(14-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.27g(5mmol)1-(2′-溴苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(1)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至75℃回流反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)得到0.58g1-(2′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(14-3)，收率46％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.53–10.31(m,1h),7.52(dd,j＝13.6,8.0hz,1h),7.41(dd,j＝7.6,1.5hz,1h),7.37–7.11(m,8h),6.95(dd,j＝12.9,7.3hz,1h),5.36(d,j＝7.3hz,1h),4.37(d,j＝6.1hz,2h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ192.02,154.36,142.91,137.43,133.40,130.37,129.05,128.92,128.71,127.92,127.43,127.27,94.67,52.75.hrms质谱：c16h15brno+理论计算值：316.0332；测试值：316.0336[m+h]+。实施例81)1-(2′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(14-4)的制备在50ml三口烧瓶中加入15ml无水丙酮，2.76g无水碳酸钾(20mmol)，0.63g(2mmol)1-(2′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(14-3)，搅拌至其完全溶解，冰浴搅拌15min后，在冰浴中逐滴加入溶解于3ml无水丙酮(acetone)中的烯丙基溴0.5ml(6mmol)，升温至55℃回流反应4h，冷却至室温后过滤沉淀，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到0.23g1-(2′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(14-4)，收率37％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝7.7hz,1h),7.36-7.24(m,5h),7.21-7.14(m,3h),5.78-5.62(m,1h),5.56-5.45(m,1h),5.25–5.10(m,2h),4.37(s,2h),3.83–3.66(m,2h).hrms质谱：c19h19brno+理论计算值：356.0645；测试值：356.0646[m+h]+。实施例91)1-(3′-溴苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(9)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.97g(0.01mol)3-溴苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至95℃回流反应6h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得到目标产物1-(3′-溴苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(9)0.77g，收率39％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.66(s,1h),7.42(d,j＝7.8hz,1h),7.33(d,j＝12.2hz,1h),7.12(d,j＝8.0,1h),6.85(t,j＝7.8hz,1h),5.22(d,j＝12.2hz,1h),2.60(s,3h),2.39(s,3h).2)1-(3′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(15-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.27g(5mmol)1-(2′-羟基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(1)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至75℃回流反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得到0.56g1-(3′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(15-3)，收率44％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)10.75–10.62(m,1h),8.09(s,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.54(d,j＝7.9hz,1h),7.36–7.19(m,6h),6.97(dd,j＝12.8,7.4hz,1h),5.68(d,j＝7.4hz,1h),4.35(d,j＝6.1hz,2h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ187.91,154.77,141.77,137.66,133.77,130.33,129.99,128.92,127.88,127.25,125.78,122.72,90.63,52.73.hrms质谱：c16h15brno+理论计算值：316.0332；测试值：316.0333[m+h]+。实施例101)1-(3′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(15-4)的制备在50ml三口烧瓶中加入15ml无水丙酮，2.76g无水碳酸钾(20mmol)，0.63g(2mmol)1-(3′-溴苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(15-3)，搅拌至其完全溶解，冰浴搅拌15min后，在冰浴中逐滴加入溶解于3ml无水丙酮(acetone)中的烯丙基溴0.5ml(6mmol)，升温至60℃回流反应4h，冷却至室温后过滤沉淀，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)得到0.14g1-(3′-溴苯基)-3-(n-烯丙基-苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(15-4)，收率22％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ8.10-7.95(m,2h),7.83-7.75(m,1h),7.60-7.50(m,1h),7.40–7.22(m,6h),5.90–5.66(m,2h),5.31-5.15(m,2h),4.48(s,2h),3.91(s,1h),3.79(s,1h).hrms质谱：c19h19brno+理论计算值：356.0645；测试值：356.0645[m+h]+。实施例111)1-(3′,6′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(11)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.80g(0.01mol)3,6-二甲氧基苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至100℃回流反应6h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到目标产物1-(3′,6′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(11)0.75g，收率42％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.08(m,1h),6.83(s,1h),6.63(d,j＝1.7hz,1h),5.33(d,j＝11.9hz,1h),3.54(s,3h),3.51(s,3h),2.78(s,3h),2.59(s,3h).2)1-(3′,6′-二甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(16-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.10g(5mmol)1-(3′,6′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(11)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至75℃回流反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到1-(3′,6′-二甲氧基苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(16-3)，收率79％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.59–10.47(m,1h),7.21–7.31(m,6h),6.91-6.85(m,2h),6.81(d,j＝9.0hz,1h),5.84(d,j＝7.5hz,1h),4.32(d,j＝6.1hz,2h),3.74(s,3h),3.71(s,3h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ189.87,153.56,153.53,151.79,137.88,130.93,128.79,127.71,127.33,117.35,114.40,113.36,95.90,56.34,55.66,52.59.hrms质谱：c18h20no3+理论计算值：298.1438；测试值：298.1441[m+h]+。实施例121)1-(3′,4′-二氟苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(12)的制备在50ml三口烧瓶中加入1.56g(0.01mol)3,4-二氟苯乙酮，6.6ml(0.05mol)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌至其完全溶解，升温至100℃回流反应7h，冷却至室温，加入30ml无水丙酮稀释，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得到目标产物1-(3′,4′-二氟苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(12)0.70g，收率45％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ7.54–7.44(m,1h),7.42–7.35(m,1h),6.90(dd,j＝18.0,8.4hz,1h),5.36(d,j＝12.2hz,1h),2.83(s,3h),2.61(s,3h).2)1-(3′,4′-二氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(17-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.06g(5mmol)1-(3′,4′-二氟苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(12)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至70℃回流反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:5)得到0.52g1-(3′,4′-二氟苯基)-3-苯甲氨基-2-丙烯-1-酮(17-3)，收率49％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.72–10.57(m,1h),7.77–7.67(m,1h),7.61–7.56(m,1h),7.32–7.15(m,5h),7.07(dd,j＝17.5,8.8hz,1h),6.94(dd,j＝12.8,7.4hz,1h),5.62(d,j＝7.5hz,1h),4.30(d,j＝6.2hz,2h).实施例131)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(18-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.18g(5mmol)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(4)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至70℃回流反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到0.63g1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯甲氨基)-2-丙烯-1-酮(18-3)，收率53％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.54(dt,j＝12.6,6.3hz,1h),7.54(d,j＝1.5hz,1h),7.50-7.42(m,2h),7.29–7.16(m,2h),7.09-7.04(m,1h),6.92(dd,j＝12.5,7.6hz,1h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),5.74(d,j＝7.6hz,1h),4.38(d,j＝6.3hz,2h),3.87(s,3h),3.82(s,3h).13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ188.45,153.21,151.03,148.16,136.73,132.26,131.88,128.73,128.33,127.26,122.54,120.21,109.59,109.26,90.09,55.26,55.21,52.31.实施例141)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯乙氨基)-2-丙烯-1-酮(19-3)的制备在50ml三口烧瓶中加入10ml无水乙醇，1.18g(5mmol)1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(4)，1ml(10mmol)苄胺，搅拌至其完全溶解，升温至65℃回流反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得到0.50g1-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3-(2″-溴苯乙氨基)-2-丙烯-1-酮(19-3)，收率42％。经检测，1hnmr为：(400mhz,cdcl3)δ10.18(dt,j＝12.6,6.3hz,1h),7.42–7.29(m,3h),7.08–6.98(m,2h),6.91(td,j＝7.9,2.01hz,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),6.61(dd,j＝12.6,7.5hz,1h),5.50(d,j＝7.6hz,1h),3.76(s,3h),3.71(s,3h),3.30(dd,j＝13.9,6.9hz,2h),2.83(t,j＝7.2hz,2h).经检测，13cnmr为：(101mhz,cdcl3)δ188.64,153.55,151.45,148.71,137.25,132.82,132.64,131.10,128.41,127.60,124.31,120.56,110.18,109.89,89.89,55.78,55.74,48.56,38.04.hrms质谱：c19h21brno3+理论计算值：390.0699；found；测试值：390.0702[m+h]+。实验例采用tht法检测本发明实施例所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物对tau蛋白聚集程度和aβ蛋白聚集程度的影响。1、tht法检测衍生物对aβ蛋白(β淀粉样蛋白)聚集程度的具体操作方法：1)在96孔板加入蛋白浓度为10μmol/labeta42单体，在条件为37℃下摇床孵育；2)设置药物浓度(μm/l)为10μm，将相应浓度的衍生物和阳性药姜黄素分别加入对应的孔中，设置三组平行；3)将96孔板在摇床中孵育(条件为37℃)，设置5个时间点(小时)，分别为：0，7，14，21，28；4)在每个时间点取98μl样品加入2μl0.1％tht溶液，混合均匀；5)使用荧光分光光度计检测蛋白吸光度，激发波长为450nm，发射波长为485nm。2、tht法检测衍生物对tau蛋白聚集程度的具体操作方法：1)在96孔板加入蛋白浓度为0.5mg/ml的tau蛋白，在条件为37℃下摇床孵育；2)设置药物浓度(μm/l)为10μm，将相应浓度的衍生物和阳性药姜黄素分别加入对应的孔中，设置三组平行；3)在96孔板中各个孔中加入终浓度0.04mg/mlheparin和5mmdtt以及蛋白酶抑制剂cocktails；4)在37℃摇床孵育4d进行聚集反应，每天取孵育的蛋白样品100μl进行检测；5)取孵育的蛋白样品100μl，加入终浓度为0.002％的tht溶液，充分混合后，加入至石英比色皿中；6)使用荧光分光光度计检测蛋白吸光度，激发波长为450nm，发射波长为485nm。本实施例所述1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物的活性结果如下表1所示。表1化合物aβ42聚集抑制率(％)tau聚集抑制率(％)9-342.5±3.836.3±2.59-437.2±4.448.9±3.111-350.4±1.443.2±2.312-327.3±6.432.7±0.913-337.0±3.926.1±6.813-432.9±2.6<1014-343.7±3.541.5±1.614-450.9±2.354.1±7.215-325.9±0.831.7±1.715-447.7±1.242.3±1.616-322.6±1.433.8±3.317-350.6±2.348.1±3.118-337.3±5.450.9±4.119-346.2±2.252.9±2.3姜黄素40.1±1.145.6±0.5备注：1)表中数值表示为三次实验的平均值±标准差；2)抑制率为化合物浓度在10μm条件下。结论：本发明所述的1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯-1-酮类化合物可以很好的抑制aβ蛋白和tau蛋白的聚集。该靶点方向在延缓老年痴呆病情发展的同时，有望改善病情甚至阻止病情发展。其中化合物11-3、14-4和19-3效果优于阳性药姜黄素的效果，有希望进一步开发用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症、帕金森综合征等。虽然已经详细说明了本发明及其优点，但是应当理解在不超出由所附的权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变、替代和变换。而且，本申请的范围不仅限于说明书所描述的过程、设备、手段、方法和步骤的具体实施例。本领域内的普通技术人员从本发明的公开内容将容易理解，根据本发明可以使用执行与在此所述的相应实施例基本相同的功能或者获得与其基本相同的结果的、现有和将来要被开发的过程、设备、手段、方法或者步骤。因此，所附的权利要求旨在在它们的范围内包括这样的过程、设备、手段、方法或者步骤。当前第1页12